4 - Biotransformação e excreção

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Farmacocinética
Universidade do Estado de Santa 
Catarina
Centro de Ciências Agroveterinárias
Departamento de Medicina Veterinária
Disciplina de Farmacologia Geral
Profª Drª Amanda Leite Bastos-Pereira
Lages, março de 2017
FARMACOCINÉTICA 
“Movimento” das drogas no organismo.
1) Absorção
2) Distribuição
3) Biotransformação
4) Excreção
BIOTRANSFORMAÇÃO
É a transformação química que as drogas sofrem no organismo, visando
favorecer sua eliminação, pois há formação de metabólitos mais polares e
menos lipossolúveis do que a molécula original.
Tornar as drogas:
+ polares 
- lipossoluveis
Metabólito: é o produto da reação de biotransformação de
um fármaco. Os metabólitos possuem propriedades
diferentes das drogas originais. Geralmente, apresentam
atividade farmacológica reduzida e são compostos mais
hidrofílicos, portanto, mais facilmente eliminados. Em alguns
casos, podem apresentar alta atividade biológica ou
propriedades tóxicas.
BIOTRANSFORMAÇÃO DE DROGAS
• Biotransformação de xenobióticos lipossolúvies
• Ocorre em vários órgãos : Fígado, rins, intestino, pulmões, plasma 
(hidrolases)
• Transformação química metabólitos + polares e hidrossolúveis
eliminação facilitada
• Sistemas enzimáticos hepáticos, plasmáticos, intestinais, 
pulmonares, renais
• Reações de Fase I  citocromo P450
• Reações de Fase II  enzimas de conjugação
Eliminação Pré-Sistêmica (EPS) ou Efeito de primeira
passagem: é o efeito que ocorre quando há
biotransformação do fármaco antes que este atinja o
local de ação. Pode ocorrer na parede do intestino, no
sangue mesentérico e, principalmente, no fígado.
Importância clinica:
Diminuição da biodisponibilidade;
Correção da dose
Drogas que sofrem significativo efeito de 1ª passagem:
-AAS
-Propranolol
-Levodopa
BIOTRANSFORMAÇÃO
BIOTRANSFORMAÇÃO
Locais:
-Fígado *
-Rins
-Intestino
- pulmões
- plasma (hidrolases)
Ocorre através de sistemas enzimáticos hepáticos, plasmáticos, da
luz intestinal e pulmonares, por enzimas geralmente do retículo
endoplasmático liso (REL). Pode ser dividida em duas fases:
Reações de fase I
Reações de fase II
REAÇÕES DE FASE I
• Metabolismo Microssomal Hepatico
Hepatócito – extensa rede de retículo endoplasmático liso -
rico em enzimas;
Principal grupo de enzimas envolvido nas reações de Fase 1:
Citocromo P450 (CYP450)
contém um grupo de isoenzimas contendo ferro que ativa o 
oxigênio molecular em uma forma capaz de interagir com 
substratos orgânicos
O nome P-450 corresponde ao pico do espectro em 450 nm quando este grupo de 
enzimas interage com o monóxido de carbono
REAÇÕES DE FASE II
• As reações de fase II envolvem a conjugação que,
normalmente, resulta em compostos inativos, e facilmente
excretáveis.
REAÇÕES DE FASE II
• A glicuronidação (também chamada de glicuronização) é a
reação de conjugação mais comum e a mais importante,
embora possa ocorrer outra conjugação nesta fase que pode
ser acetilação, sulfatação ou amidação.
• Como os recém-nascidos são deficientes deste sistema de
conjugação, além de suas funções renais que não estão
completamente desenvolvidas, deve ser evitado o uso de
alguns fármacos, como por exemplo, o cloranfenicol
(antibacteriano) que pode se acumular no organismo
provocando depressão da respiração, colapso cardiovascular,
cianose e morte.
Ciclo entero-hepático
FATORES QUE AFETAM A 
BIOTRANSFORMAÇÃO
BIOTRANSFORMAÇÃO
Ácido acetilsalicílico por hidrólise é metabolizado a ácido salicílico (que 
ainda possui atividade farmacológica) e depois é conjugado ao ácido 
glicurônico ou a glicina, gerando, portanto, dois metabólitos diferentes, 
que já não apresentam atividade e são mais hidrossolúveis, sendo 
facilmente excretados pelos rins.
Absorção Metabolismo Excreção
Fase I Fase II
Droga Conjugado
Metabólito com atividade Conjugado
modificada 
Droga 
Metabólito inativo Conjugado
da droga
Droga
Lipofílica Hidrofílica
BIOTRANSFORMAÇÃO
Droga ativa Metabolização Metabolito ativo
menor atividade
Droga ativa
p.ex: propranolol
Metabolização Metabolito inativo
Droga ativa
p.ex. diazepam
Metabolização Metabolito ativo
igual atividade
nordiazepam
Droga ativa
p.ex: morfina
Metabolização Metabolito ativo
maior atividade
morfina-6-glicuronídio)
Droga inativa
Pró-droga
p.ex: enalapril
Metabolização Metabólito ativo
Enalaprilato
FATORES QUE AFETAM A 
BIOTRANSFORMAÇÃO
•Espécie 
•Diferentes vias metabólicas.
•Polimorfismo enzimático
•Diminuição do fluxo sangüíneo hepático
•Ligação com proteínas plasmáticas
• Gênero
↓ da atividade enzimática em fêmeas;
ratos e camundongos: 10 a 30% menos CYP (x machos)  diferença 
na taxa de metabolização de até 20 vezes.
• Prenhez:
↑ da atividade enzimática:
P.ex. CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9
↓ da atividade enzimática:
P.ex. CYP1A2 e CYP2C19
Também modifica a DISTRIBUIÇÃO:
> vol. plasma, < [70-80%]prot. plasmáticas
FATORES QUE AFETAM A 
BIOTRANSFORMAÇÃO
• Estado nutricional
• Patologias (principalmente hepáticas):
 Insuficiência cardíaca: 
Idade (extremos etários);
menor DC = menor circulação = entrada no fígado
FATORES QUE AFETAM A 
BIOTRANSFORMAÇÃO
INIBIÇÃO enzimática:
• Principais enzimas envolvidas:
Sistema microssomal hepático (CYP450)
Ex. cimetidina, cetoconazol
Monoaminooxidase (MAO)
Ex. antidepressivos iMAO, anfetamina, efedrina
Colinesterase
Ex. organofosforados, carbamatos, piridostigmina
Aldeído desidrogenase
Ex. Dissulfiram
FATORES QUE AFETAM A 
BIOTRANSFORMAÇÃO
Inibidor Droga cujo Metabolismo é Inibido
Alopurinol, cloranfenicol, 
isoniazida
Antipirina, dicumarol, probenecida, 
tolbutamina
Cimetidina Diazepam, varfarina, clordiazepóxido
Dicumarol Fenitoína
Etanol Metanol, diazepam
Cetoconazol Ciclosporina, terfenadina
Fenilbutazona Fenitoína, tolbutamina
Nortriptilina Antipirina
Anticoncepcionais orais Antipirina
Lista de Drogas que Inibem o Metabolismo
Indução enzimática
Principais consequências:
↑velocidade de biotransformação;
↑velocidade de produção de metabólitos;
↓intensidade e/ou duração da ação de fármacos;
↓TOLERÂNCIA.
• Agentes:
fenobarbital, fenilbutazona, rifampicina, carbamazepina, etanol 
(uso crônico), organoclorados, hidrocarbonetos aromáticos 
policíclicos, etc.
FATORES QUE AFETAM A 
BIOTRANSFORMAÇÃO
CYP SUBSTRATOS INDUTORES
1A2 Acetaminofeno, tamoxifeno, teofilina, 
varfarina
Fumo, alimentos, grelhados com 
carvão
2A6 Cumarínicos
2B6 Artemisinina, ciclofosfamida, propofol, 
selegilina
Fenobarbital, ciclofosfamida
2C9 Fenitoína, ibuprofeno, hexabarbital, 
tolbutamida
Barbitúricos, rifampicina
2C19 Diazepam, naproxeno, omeprazol, 
propranolol
Barbitúricos, rifampicina
2D6 Codeína, timolol, anfetamina, 
dextrometorfano, antidepressivos 
tricíclicos
2E1 Acetaminofeno, enflurano, halotano, 
etanol
Etanol, isoniazida
3A4 Acetaminofeno, alfentanil, cocaína, 
dapsona, diazepam, progesterona
Barbitúricos, fenitoína, rifampicina, 
glicocorticóides
Drogas Metabolizadas pelo P450
EXTERNOS
dieta: a disponibilidade de aminoácidos provenientes da dieta viabiliza a
formação de enzimas envolvidas na biotransformação.
meio ambiente: contaminação e poluentes podem interferir nas reações de
biotransformação.
FATORES QUE AFETAM A 
BIOTRANSFORMAÇÃOEXCREÇÃO DE DROGAS
• auxiliada pela biotransformação
• rins
• bile
• glândulas salivares/ mamárias/ sudoríparas
• pulmões
• Saliva, leite, lágrimas
EXCREÇÃO RENAL
Os fármacos penetram nos rins através das artérias renais, 
sendo que estas se dividem para formar o plexo capilar 
glomerular
1. Filtração Renal:
Passagem do líquido que chega através da artéria 
eferente para a cápsula de Bowman
2. Secreção Renal:
Passagem do líquido de um capilar para o túbulo 
proximal
3. Reabsorção Renal
Passagem do túbulo proximal para capilar.
EXCREÇÃO RENAL
Fatores que influenciam:
• Fluxo sanguíneo renal 
• Ligação à proteínas 
• Tamanho da molécula 
• Lipossolubilidade
• Grau de ionização 
• pH urinário 
EXCREÇÃO RENAL
Filtração glomerular
• Drogas não-ligadas às proteínas são filtradas;
• Fármacos PM < 40.000 (humanos)
• Moléculas > ficam retidas ↔ As proteínas não são
filtradas;
• Drogas muito ligadas às proteínas sofrem pequena
filtração Ex: Diazepam.
• Drogas solúveis ou insolúveis em lipídios
EXCREÇÃO RENAL
Secreção tubular
• Transporte ativo – carreadores:
• Mesmos carreadores de substâncias 
endógenas.
• Anionicos: penicilina, sulfa, salicilatos
• Cationicos: morfina, histamina
• Competição:
• penicilina X probenecida.
REABSORÇÃO - TUBULO DISTAL
Lipossolubilidade ↔ ionização da droga no pH 
urinário:
pH tubular pode variar:
Carnívoros: 5,5 – 7 (ácido);
Herbívoros: 7,2 – 8,4 (alcalino).
EXCREÇÃO RENAL
Lembre-se! As drogas são melhores 
absorvidas em meio com pH 
semelhante ao seu, portanto, são mais 
excretadas em meio com pH diferente 
do seu.
EXCREÇÃO RENAL
Interações medicamentosas
• Fármacos que aumentam o volume urinário
(diuréticos).
•
• Fármacos que competem pelo mesmo 
transportador.
• Fármacos que alteram o pH urinário:
• alcalinizantes: bicarbonato de sódio
• acidificantes: cloreto de amônio
Glândulas mamárias
- difusão passiva
substâncias lipossolúveis;
substâncias alcalinas: pH leite (6,6).
cafeína, anfetamina
Metais similares ao Ca2+ Pb
Riscos:
para o lactente (drogas ácidas)
leite comercial / consumo animal
EXCREÇÃO GLANDULAR
Glândulas salivares
- Difusão passiva
- Reabsorção pelo TGI
- * ruminantes
EXCREÇÃO GLANDULAR
Ovos
Quanto > lipossolubilidade > penetração na gema
EXCREÇÃO - OVOS
Excreção de gases
Drogas volateis
Maior capacidade de expelir drogas apolares/lipossoluveis
inalação  alvéolo  expirado
Difusão simples
Ex: halotano
EXCREÇÃO PULMONAR
Excreção biliar
• As células hepáticas transferem diversas 
substâncias incluindo fármacos, do plasma para a 
bile
• Substâncias hidrofílicas – intestino – glicuronídeo 
liberado – droga livre – reabsorvida – reservatório 
recirculante (circulação enterohepática).
Ex: morfina
• Rifampicina – excretada pela bile
REABSORCAO INTESTINAL
MORFINA
ETINILESTRADIOL
CLORANFENICOL
↑ ½ vida do farmaco
Drogas administradas v.o. podem se 
difundir diretamente para o trato 
gastrointestinal e ser então 
eliminadas nas fezes
EXCREÇÃO BILIAR
Farmaco + bile  intestino
= 
eliminação FEZES
Reabsorção no intestino
=
Retardo na eliminação
REABSORCAO INTESTINAL
MORFINA
ETINILESTRADIOL
CLORANFENICOL
↑ ½ vida do farmaco
Revisão - farmacocinética
Muito obrigada!
amanda.pereira@udesc.br