Hematopoese: Produção de Células Sanguíneas

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Hematopoese (Prof. Antônio Roberto)
Se comparado dois indivíduos, um mais jovem e um mais velho, o mais jovem vai ter
muito mais medula óssea do que o velho, onde o velho terá o tecido medular
substituído por gordura.
No início da vida, a hematopoese vai acontecer no saco vitelino, fígado e baço, e com
o amadurecimento, essas células-tronco hematopoiéticas vão migrando para a
medula óssea (Após o nascimento, as CTH já estão totalmente localizadas na
medula óssea). Com o avançar da idade, vai ocorrendo a restrição da medula óssea,
se localizando apenas na extremidade de ossos longos, esterno, calota craniana,
costelas e pelve.
O tecido hematopoiético é um tecido bastante heterogêneo, apresentando diversos
tipos celulares. Um indivíduo normal tem cerca de 60 a 70% do espaço intraósseo
ocupado por tecido hematopoiético. 
Existem casos em que pode ser observado um pequeno número de células-tronco
hematopoiéticas (Num indivíduo que apresentar esse fenótipo, a quantidade de
sangue circulante no mesmo é reduzida, visto que não ia ter o número suficiente de
células pra manter uma proliferação de novas células sanguíneas, Ex: anemia
aplástica) e também condições onde o espaço ósseo é lotado de células, sendo a
medula hipercelular (Leucemia, processo oncogênico no tecido hematopoiético, e o
indivíduo mesmo apresentando um grande número de células ia ter pouco sangue,
visto que as células responsáveis pela proliferação foram substituídas por células
oncogênicas.)
Existem diversos tipos celulares no tecido hematopoiético, diferente do normal se
tomar como observação outros órgãos. No tecido hematopoiético se observar várias
células em estágios diferentes de maturação, e isso é completamente normal. 
A falência da medula ósseo pode resultar em problemas na reposição de diversos
tipos celulares, podendo ser observado um sangue mais ralo e insuficiente. Um
experimento com ratos observou que ratos após serem irradiados na medula
sobreviviam apenas por sete dias após procedimento, e também observaram que se o
rato irradiado recebesse transplante da medula de um rato saudável, que não foi
irradiado, ele conseguia sobreviver, não morrendo após alguns dias.
Conceito de CTH (Funcional) – É toda célula capaz de reconstituir a hematopoiese
de um animal previamente irradiado, que fica na maior parte da sua vida na fase G0,
economizando energia para não proliferar a toa e diminuir o seu tempo de vida.
A CTH tem uma baixa frequência na medula óssea (de 0,01 a 0,1%), também tem
positividade para o marcador de membrana CD34+ (Marcador de imaturidade
celular).
Tem uma capacidade de auto-renovação (dar origem a ela mesma e dar origem a
outra célula, comprometida com uma outra linhagem, podendo dar origem a 8 tipos
diferentes de células). 
Passa a maior parte da vida quiescente, na fase G0, e quando dá origem a clones,
esses clones que serão os responsáveis pela produção celular.
No início de tudo, as células estão todas iguais com o mesmo número de receptores
para eritropoetina (ERO), trombopoetina (TPO) e Gn.CSF, e todos esses fatores em
concentrações equimolares vão poder se ligar ao receptor e dar progressão na
transformação da CTH em algum tipo celular.
Após receber um estímulo, como por exemplo o fator de estimulação de colônias
granulomonocíticas (Gn.CSF), a célula-tronco hematopoiética vai fazer divisão e
originar um clone igual para manter a sua linhagem, e dará origem a uma célula-filha
diferente, tendo uma maior quantidade de receptores para o fator de estimulação
de colônicas granulomonocíticas, fazendo a partir daí a nova célula-filha tem uma
chance bem maior de se transformar em um leucócito em vez de eritropoetina (em
quantidade equimolares), por exemplo.
No quadro de infecção aguda, a produção de Gn.CSF vai ser maior no microambiente
medular, promovendo assim a sinalização necessária para a produção de novos
leucócitos e assim conseguir combater o agente patogênico. (Quando o Gn.CSF se
ligar a uma CTH, vai fazer ela se comprometer a virar leucócito, mas de acordo com
o estágio, a célula ainda vai poder se transformar em hemácia se for estimulada pela
eritropoetina, por exemplo).
Divisão celular assimétrica – Consegue dar origem a ela mesma, mas também da
origem a células diferentes, que podem se comprometer com outra linhagem, tendo
uma capacitação de proliferação muito maior do que a célula-mãe, com uma
quantidade de receptores de membrana diferente. 
Uma pessoa mora no Brasil, e vai fazer uma viagem para o Himalaia. No Himalaia
existe uma quantidade bem menor de oxigênio, e para o indivíduo se adaptar e essa
condição, ele precisa aumentar a quantidade de hemácias do seu corpo para aumentar
consequentemente a quantidade de oxigênio captado. A eritopoetina – a partir do HIF
– é quem sinalizar a necessidade de produção, por um sistema a partir dos rins, onde,
a baixa pressão de O2 vai ser entendida como pouco oxigênio no ambiente externo,
resultando na produção de eritropoetina (90% da eritropoetina é produção renal) que
ao agir no microambiente medular vai estimular a CTH a se transformarem em
hemácias (de acordo com o estímulo que a CTH receber, ela vai se comprometer com
uma linhagem celular).
De acordo com o estágio em que a célula estiver, ela vai apresentar certos tipos e
receptores e deixar de apresentar outros tipos de receptores que existiam no seu
estágio anterior, menos maduro. Como é impossível diferenciar morfologicamente as
células no olho, devem ser observador os marcadores de que são específicos de cada
linhagem (CPF celular).
Microambiente – É um lugar favorável para proliferação e manutenção. Para a
manutenção das células-tronco hematopoiética, é necessários que existam outras
células presentes no mesmo ambiente, oferecendo citocinas específicas, nutrientes e
energia (mitocôndrias).
Num transplante de medula óssea, existem processos que devem ser feitos, como, por
exemplo, promover a destruição das CTH doentes, que ocuparão um espaço
extremamente necessário para as novas células transplantadas. Logo que colocadas
via endovenosa, as células vão ser atraídas para o órgão mais propício para o seu
desenvolvimento, como fígado, baço, medula óssea (é onde vão conseguir se
desenvolver na vida adulta).
Quando um fator de crescimento específico entra em contato com uma célula
(receptor), existe uma transdução de sinal da membrana para o núcleo, passando a
mensagem que pode significar várias coisas, como proliferar, e isso vai produzir
fatores de transcrição que vão ativar genes, produzir proteínas e depois exportar essas
proteínas para o citoplasma, concluindo aí a resposta da célula.
Braço Mielóide (seis tipos celulares) e Linfóide (seis tipos celulares) – Logo que
recebe um estímulo, a célula começa a produzir clones, esses clones são sensíveis a
fatores de crescimento, e em algum momento se dividem nos dois braços. O braço
linfóide é responsivo a alguns fatores de crescimento e dão origem apenas a
linfócitos. No braço mielóide, vai haver formação de megacariócito, pró-eritroblastos,
mieloblastos e granulócitos específicos.
Uma CTH tem que se comprometer com uma determinada linhagem celular, podendo
ser linfóide ou mielóide. Fatores de transcrição vão se ligar em lugares específicos do
núcleo, como por exemplo o CBT alfa (Linhagem mielóide), que quando presente,
consegue promover a transformação desde uma célula-tronco hematopoiética até uma
célula madura. Se um gene assim se encontrar silenciado, não é possível fazer a
transformação de uma CTH em uma célula madura e útil a vários processos do corpo,
como por exemplo, o combate de infecções.
A hematopoiese na vida intrauterina começa no saco vitelino, passa pro fígado e
depois parao baço. Já na vida adulta, ela se limita a medula óssea, pois é o único
lugar onde o microambiente tem condições de sustentar as CTH. A hematopoiese
pode ser primária (individuo normal e saudável, que se alimenta bem e faz apenas
uma simples reposição, acontecendo um equilibro, a homeostase) ou compensatória
(dependendo de uma agente externo, pode se haver a produção de hemácia, linfócitos
ou plaquetas, principalmente nas situações patológicas).
Eritropoese – Processo de formação dos eritrócitos, os responsáveis por carregar
gases do ambiente externo para os pulmões, e vice-versa.
Eritropoetina – Principal fator de estimulação (hormônio) no comprometimento da
linhagem eritróide. Têm síntese principalmente renal (90%), e sua produção é
regulada pelo teor de oxigênio do sangue, ou seja, uma hora o sangue circulante vai
passar pelos rins e nesse momento vai ser observado, se a pressão de oxigênio do
sangue estiver abaixo do normal, as supra-renais são ativadas para iniciarem a
produção de eritropoetina (vai ser ligar no seu receptor, passar a mensagem para o
núcleo, e assim ativar genes que vão fazer a CTH se comprometeram com a linhagem
eritróide) que vão sinalizar diretamente a medula óssea que é necessária a produção
de novas hemácias. A eritropoetina é produzida pelas supra-renais e atua sobre
progenitores específicos da linhagem da CTH.
A parte molecular acontece de forma que quando a eritropoetina se liga ao ser
receptor, mandando sinal para o núcleo, acontece a heterodimerização do HIF-1α
com a sua subunidade HIF-1β. Esse complexo se liga no promotor, o promotor vai se
enrola no módulo de DNA, acompanhado de outras proteínas adicionais, e vão ativar
a transcrição de genes específicos para a produção de hemoglobina (No caso,
poderiam ser diversas hemoglobinas, como a A, a fetal… Isso dependeria do estágio
em que o indivíduo se encontra).
As células-tronco hematopoiéticas são encontradas na medula óssea, mas uma
pequena (uma pequeníssima fração) parte delas também está no sangue circulante. Já
se foi observado em um trabalho que um doador de medula óssea faz uma diálise. O
material obtido foi colocado em meio junto com um monte de outras citocinas e foi
deixado em crescimento por cerca de 14 dias. Logo que se observou a formação de
algo, com uma coloração específica e visualização no microscópio, conseguiu-se
identificar pró-eritroblastos (A primeira célula da linhagem eritroíde que se
consegue reconhecer a partir do microscópio).
Nucléolo – É uma região do núcleo metabolicamente mais ativa, sendo menos
condensado do que o DNA do núcleo, sendo especializada na produção de
ribossomos (são necessários demais no processo de amadurecimento celular, pois
fazem a síntese de todas as proteínas necessárias para manter a célula bem).
UM pró-eritroblasto da origem a DOIS eritroblastos basófilos (capacidade de
proliferação maior do que a célula-mãe), que dão origem a QUATRO eritroblastos
policromáticos (o núcleo começa a se condensar, e já vai ter toda a glicose no seu
interior que vai servir para o resto da sua vida), originando OITO eritroblastos
ortocromáticos (promove a expulsão do núcleo da célula, com o objetivo de aumentar
o espaço útil para o transporte de oxigênio, mas podem haver resquícios de DNA
nuclear no citoplasma, o que vai sinalizar uma hemácia imatura, jovem). A partir do
estágio ortocromático, não existe mais proliferação celular, apenas tendo o processo
de amadurecimento. As fases finais são o reticulócito (coloração supravital) ou
hemácia policromática (têm uma coloração diferente de uma hemácia madura), pois
ainda tem material genético no seu citoplasma, seja pedaços do núcleo que não foram
expulsos com sucesso, seja RNA que vai servir para a síntese de hemoglobina.
Com o avançar dos estágios (célula vai amadurecendo), vai acontecendo a
condensação do núcleo (Com esse fechamento, fatores de transcrição já não
conseguem mais transitar normalmente, perdendo acesso ao DNA). Essa ação vai
promover uma menor síntese de proteínas, consequentemente, diminuindo assim a
capacidade metabólica da célula. 
Coloração panótica – Álcool (Metanol, fixar as células), Eosina (têm características
ácidas, promovendo a coloração do citoplasma celular) e Azul de Metileno (têm
características básicas, tendo afinidade por elementos ácidos, corando o núcleo). 
O citoplasma da célula pode ter uma coloração azul por conta do RNA, que está no
citoplasma aguardando ser traduzido em hemoglobina (a proteína mais presente nas
hemácias).
No momento em que a quantidade de hemoglobina for maior do que a de RNA, o
citoplasma vai começar a apresentar uma cor mais alaranjada, um salmão.
CD71+ - Receptor de transferrina, que receber o ferro e joga para dentro da célula,
originando a formação de hemoglobinas
Glicoforina A – Marcação de progenitores eritroídes.
Ciclo de vida das hemácias – Demora de 7 a 10 dias para ser produzida na medula
óssea, e vai para o sangue na forma de hemácia policromática, demora de 1 a 3 dias
para todo o RNA mensageiro ser transcrito em hemoglobina. No sangue periférico
uma hemácia vive cerca de 90 a 120 dias. Esse tempo de vida é determinado tanto
pela ausência de núcleo que impossibilita a criação de novas proteínas, como a
reserva de glicose que vai diminuindo, pois o citoesqueleto da hemácia usa energia
para se deformar e conseguir passar com sucesso em microcapilares. Se não for
possível acontecer essa alteração da forma, a hemácia seria destruída.
Em alguns casos patológicos, a vida útil da hemácia pode diminuir, fazendo a medula
óssea tentar repor a massa de hemácias perdidas, no menor tempo possível. Existe um
momento em que a medula óssea chegou ao seu limite e não consegue liberar
hemácias maduras, pois precisa de 7 a 10 dias para isso, fazendo a medula óssea
mandar o que têm para o sangue, ou seja, ortocromáticas, policromática e em casos
extremos basófilos.
Depois de 120 dias, hemácia começa a perder a sua reserva energética e o halo central
começa a aumentar, visto que a hemoglobina está acabando. Nessas condições, a
hemácia vai começar a apresentar na sua membrana molécula de fosfatidilserina
(existem em todas as células do organismo, mas fica na parte interna da membrana, e
sendo colocada para fora e para dentro a partir de um mecanismo denominado “flip”.
Com o passar do tempo, a hemácia perde a capacidade de realizar esse mecanismo e
deixa a fosfatidilserina externalizada, não conseguindo mais colocar para dentro), que
se expressa na parte exterior da hemácia, sinalizando para o sistema retículo
endotelial fagocitar a hemácia. Os elementos da hemácia podem ser reaproveitados: A
hemoglobina (parte pode ser degradada em bilirrubina indireta, que vai ser secretada
pela urina e pelas fezes) pode ser desmembrana em ferro e globina. A globina vai
virar aminoácidos para ser reaproveitado novamente e o ferro vai ser ligado a
transferrina e voltar novamente ao pró-eritroblasto.