Erros metabólicos hereditários e farmacogenética - resumo genética

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Erros metabólicos hereditários e farmacogenética 
Bárbara Letícia Rosa Pereira 
 
Erros metabólicos hereditários são variações genéticas em enzimas do metabolismo dos 
carboidratos, aminoácidos, lipídios, ácidos nucleicos, etc. 
Variação enzimática → Alteração de uma via metabólica → Variação fenotípica ou distúrbio 
Enzimopatia: acúmulo e/ou ausência de uma substância. 
LEMBRAR: A maioria das alterações são recessivas e alterações totalmente dominantes 
provavelmente nem existam. 
Macromoléculas: Permanecem retidos na célula, causando o distúrbio ali. Ex: mucopolissacarídeos 
Micromoléculas: Podem viajar pelo corpo, produzindo distúrbios imprevisíveis em diferentes locais. 
Ex: Fenilalanina 
Metabolismo dos glicídios/carboidratos: 
• Produção e armazenamento de energia; 
• Possui papel intermediário de outras rotas metabólicas. 
Distúrbios relacionados ao metabolismo dos glicídios/carboidratos: 
Galactosemia: Possui caráter autossômico recessivo e de forma geral é um distúrbio causado pela 
deficiência de enzimas responsáveis pela metabolização de galactose em glicose (Galactose-1-
fosfato uridiltransferase). Quando ocorrem anormalidades enzimáticas e a galactose fica acumulada no 
corpo, ocorre uma reação que não aconteceria normalmente. Essa reação se dá pela conversão forçada de 
galactose em galactitol, um poliálcool de toxicidade elevada, ou em galactonato, que também é um produto 
tóxico. 
Os sintomas já começam a aparecer já na segunda semana de vida e são: 
• Vômito, diarreia, desidratação, retardo no desenvolvimento, dificuldade alimentar e perda 
de peso. 
Tratamento: 
• Substituição do leite da dieta por alimentos que não contenham lactose e galactose; 
• Reposição enzimática. 
 
O não tratamento pode causar: 
• Catarata, edema cerebral, insuficiência hepática, retardo mental. 
 
Frutosemia: É uma doença autossômica recessiva causada por uma deficiência na enzima que 
metaboliza a Frutose (frutose 1,6 difosfato aldolase). Como se trata de uma intolerância à frutose, 
sua ingestão causará acúmulo de frutose no fígado, rins e intestino delgado. 
Os sintomas começam a aparecer, em média, no sexto mês de vida ou quando a frutose for inserida 
na alimentação do bebe e são eles: 
• Dor abdominal, vômito, hipoglicemia, palidez, convulsões, letargia após ingestão de frutas, 
mel, alguns tipos de vegetais e/ou qualquer tipo de alimento que contenha frutose, retardo 
mental. 
Tratamento: 
• Evitar frutas e derivados, restrição de frutose e sacarose, reposição enzimática. 
O não tratamento pode causar: 
• Retardo e até morte. 
 
Mucopolissacaridoses (MPS): Possui caráter autossômico recessivo e são doenças metabólicas 
causadas por erro inato do metabolismo. Estes erros levam à formação inadequada de enzimas que 
são fundamentais para diversos processos químicos em nosso organismo. No paciente com MPS, os 
lisossomos não conseguem cumprir corretamente sua função, que é digerir grandes moléculas para 
serem utilizadas ou reutilizadas. No caso desta doença, tais moléculas mal digeridas são os 
Glicosaminoglicanos (GAGs), responsáveis pela lubrificação e união entre os tecidos. Tais partículas 
(GAGs) se acumulam no lisossomo, fazendo as células crescerem. Outra parte é eliminada pela 
urina. Com isso ocorre o acumulo em órgãos como a pele, o fígado e o baço. Portanto, as MPS são 
também consideradas doenças de depósito lisossômico. 
- MPS tipo I (síndrome de Hurler): Autossômico recessivo. 
Deficiência na enzima alfa-iduronidase → Acúmulo de GAGs → Retardo mental, com alterações 
esqueléticas, estatura baixa, espessamento das válvulas cardíacas, aspectos faciais grosseiros 
(graças ao acúmulo de GAGs na pele). 
- MPS tipo II (síndrome de Hunter): Recessiva ligado ao cromossomo X. 
Deficiência na enzima iduronato sulfatase → Acúmulo de GAGs → Retardo mental, com alterações 
esqueléticas, estatura baixa, espessamento das válvulas cardíacas, aspectos faciais grosseiros. 
 
Metabolismo dos aminoácidos: 
Distúrbios relacionados ao metabolismo dos aminoácidos: Deficiência de enzimas envolvidas na 
conversão de um aminoácido em outro. 
Hiperfenilalaninemias: A Fenilcetonúria e as Hiperfenilalaninemias são doenças hereditárias do 
metabolismo do aminoácido fenilalanina. 
Devido à deficiência na enzima fenilalanina hidroxilase (FAH e/ou PAH), enzima responsável pela 
metabolização da fenilalanina, este aminoácido acumula-se em quantidades tóxicas para o 
organismo. 
Do acúmulo de fenilalanina: 
• Pode ser degradada em via secundária em ác fenilpirúvico, fenilático e fenilacético (podem 
ser tóxicos ao organismo) 
• Causar desequilíbrio entre aminoácidos e inibição da síntese proteica para a formação de 
sinapses. 
LEMBRAR: Não há cura ou medicamentos e o tratamento consiste em acompanhamento nutricional 
• Retirada de alimentos que contenham fenilalanina da dieta; 
• Fazer suplementação com Tirosina. 
Consequências da doença: 
• O cérebro é o órgão mais prejudicado (primeiros meses de vida): retardo mental; 
• Epilepsia, microcefalia, dermatites; 
• Distúrbios de comportamento: agressivos; 
• Cheiro de mofo devido a excreção de fenilcetonas na urina; 
• Pele, olhos e cabelos mais claros. 
 
 
 
 
Albinismo: 
 
 
 
Alcaptonúria: Defeito metabólico hereditário que se caracteriza pela oxidação incompleta da 
fenilalanina e da tirosina, do que resulta a excreção de alcaptona (ácido homogentísico) pela urina 
que pode se tornar escura e também a presença de manchas escuras na pele e orelhas, além de 
rigidez nas articulações e cartilagens, o que causará, também, dificuldades respiratórias (cartilagens 
costais) e rouquidão (cartilagem hialina na traqueia). 
 
Metabolismo dos ácidos nucleicos: 
Distúrbios relacionados ao metabolismo dos ácidos nucleicos: 
Síndrome de Lesch-Nyhan: É uma herança recessiva ligada ao X e é a forma mais grave da deficiência 
de hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HPRT) uma patologia hereditária do metabolismo das 
purinas, e está associada à hiperprodução de ácido úrico e depósito no organismo. 
Apresentam também: 
• Cálculos renais de ácido úrico; 
• Com 3 meses: atraso desenvolvimento, hipotonia / 6 meses: danos neurológicos / 2-4 anos: 
comportamento autodestrutivo (morde mucosa bucal, lábios e dedos – sem perda 
sensibilidade); 
• Hábito de bater com a cabeça contra objetos, agressividade; 
• Retardo mental grave, movimentos incontrolados. 
 
Metabolismo dos lipídeos: 
Distúrbios relacionados ao metabolismo dos lipídeos: 
Doença de Tay-Sachs: Herança autossômica recessiva, causada pela disfunção dos lisossomos, 
organelas responsáveis pela digestão celular. Resulta de um defeito na hexosaminidase A, enzima que 
catalisa uma das etapas da digestão intracelular de um lipídio abundante nas membranas das células 
nervosas, o gangliosídio. 
Defeitos genéticos nas hidrolases lisossômicas → Acúmulo de seus substratos nos lisossomos → Morte celular 
• Deposição crescente de lipídeos no cérebro (principalmente neurônios), fígado e baço; 
• Deterioração neurológica 3-6 meses de vida; 
• Perda visual (ponto vermelho-cereja no exame fundoscópico), psicose, convulsões, leva à 
morte. 
NÃO há cura ou tratamento, deve ser feito uma terapia enzimática substutiva e/ou terapia de edição 
genética. 
 
Hemoglobinopatias 
Distúrbios na molécula de hemoglobina: 
Variação estrutural: Alteração na composição de aminoácidos; 
Variação na síntese/presença: Talassemias; 
Persistência da hemoglobina fetal: Não ocorre transição entre hemoglobina fetal e adulta. 
 
Talassemias: 
Alfa-talassemia: 
• Associação entre beta-globinas vai gerar incapacidade de liberar oxigênio; 
• Em casosgraves, pode ocorrer hipóxia intrauterina e acúmulo de líquidos – Hidopsia fetal; 
• Em casos brandos – Anemia 
Beta-talassemia: 
• Similar as α-Talassemias, mas é relevante no período pós-natal; 
• O excesso de cadeias α-globina torna insolúvel e vai causar a destruição das hemácias – 
Anemia 
Tratamento: 
• Em casos brandos não é necessário tratamento 
• Nos casos graves pode ser necessário: 
o Transfusões sanguíneas; 
o Transplante de medula óssea; 
o Reposição de ácido fólico; 
o Controle de ferro no sangue. 
 
 
 
Farmacogenética 
• É a ciência que estuda a variabilidade genética dos indivíduos com relação a medicamentos 
específicos. 
• Analisa a resposta do organismo a determinadas drogas 
o Análise do estado de saúde; 
o Influências ambientais; 
o Características genéticas. 
Lembrar que as doses padronizadas podem ter tipos de respostas diferentes e são elas 
• Respostas alteradas, como quando ocorre reações adversas ao uso do fármaco 
(metabolizadores lentos); 
• Resposta esperada (metabolizadores intermediários); 
• Resposta ausente (metabolizadores rápidos). 
De forma geral, a farmacogenética estuda os receptores, transportadores, enzimas... para: 
• Identificar genes que afetam ou modulam a resposta a medicamentos; 
• Desenvolver testes genéticos para a escolha de medicamentos; 
• Reavaliar medicamentos com reações adversas.