Genética - Erros Inatos do Metabolismo

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Metabolismo Celular
⇢ Conjunto de reações químicas
⇢ Síntese e degradação de proteínas
⇢ Funcionamento do organismo
Erros Inatos do Metabolismo
⇢ Série de reações gradativas
⇢ Cada etapa é catalisada por uma enzima específica
Genética Bioquímica
Transtornos Metabólicos
⇢ Sir Archibald Garrod: início do séc XX, descreveu 4
EIM (erros inatos do metabolismo)
. Alcaptonúria
. Pentosúria
. Cistinúria
. Albinismo
⇢ Enzimas são proteínas catalisadoras e cada enzima é
específica a um substrato
⇢ Substrato = composto sobre o qual a enzima age
⇢ Doenças causadas por defeitos genéticos que afetam o
metabolismo normal de proteínas envolvidas em reações
químicas que ocorre como parte de um processo contínuo
de degradação e síntese de moléculas necessárias para o
funcionamento dos organismos
⇢ 99% são de herança recessiva (autossômica ou ligada
ao X)
⇢ Mais de 500 EIM conhecidos, geralmente associadas a
danos neurológicos
⇢ Doenças genéticas tratáveis
⇢ Casamentos consanguíneos
⇢ Problemas decorrentes de :
. Ausência ou excesso de produto final
. Acúmulo de substrato
. Interferência nos mecanismos reguladores
. Doenças de armazenamento
Erro Inatos por Ausência ou Excesso do Produto Final
⇢ Pode acarretar dois tipos de efeitos:
. Ausência de reação subsequente para a produção do
produto final
. Ausência de mecanismos de inibição de produto,
gerando excesso de produto
Ausência do produto final - Albinismo Oculocutâneo tipo
I:
⇢ Frequência - 1/20.000
⇢ Herança autossômica recessiva
Aline Martins T.XXIII
⇢ Melanina: substância que protege a pele das radiações
solares, e da pigmentação a pele cabelo e íris
⇢ Falta de tirosinase do melanócito - bloqueia a produção
de melanina
⇢ Pele branco-leitosa, eritemas por exposição solar
⇢ Cabelo branco-amarelado
⇢ Olhos com ausência de pigmento na retina - íris
azul-acinzentada
⇢ Fotofobia
⇢ Astigmatismo (diminuição da acuidade visual)
⇢ Suscetibilidade ao câncer de pele
Excesso do produto final - Síndrome de Lesch-Nyhan
⇢ Herança recessiva ligada ao X
⇢ Não ocorre o controle retroinibitório na via de síntese do
ácido úrico
⇢ Início das manifestações a partir do 3° mês de vida
⇢ Atraso no desenvolvimento, vômitos e hipotonia
⇢ A partir dos 2 anos: alterações comportamentais
⇢ Comportamento agressivo e auto-destrutivo compulsivo
(extração dos dentes e imobilização dos braços)
⇢ Afeta neurônios - desenvolvimento comportamental
⇢ Perda de controle motor
⇢ Dores articulares
⇢ Incidência de 1/300.000
⇢ Tratamento: alopurinol - reduz os níveis de ácido úrico
e os sintomas decorrentes de seu excesso
⇢ Nenhuma droga é capaz de reduzir os efeitos do SNC
Erros Inatos do Metabolismo por Acúmulo de
Substrato
⇢ Podem ser:
. O próprio substrato acumulado é prejudicial
. Como o acúmulo do precursor, ocorrem vias
metabólicas alternativas, com superprodução de
metabolismos tóxicos
Erros inatos do Metabolismo por acúmulo de substrato -
galactosemia
Aline Martins T.XXIII
⇢ Síntese de lactose
⇢ Mutação da enzima galactoquinase
⇢ Acúmulo de galactose no sanfue, rins, fígado e cérebro
⇢ Herança autossômica recessiva
⇢ FrequÊncia de 1/40.000
⇢ Normalidade aparente ao nascimento
⇢ 2° semana: icterícia, vômitos, diarréia, desnutrição e
atraso no desenvolvimento
⇢ Se não houver tratamento:
. Cirrose
. Hepatoesplenomegalia (aumento do fígado e do baço)
. Galactosuria (presença de galactose na urina)
. Deficiência mental
. Catarata
⇢ Tratamento: substituição permanente do leite da dieta
por produtos que não contenham galactose e lactose
Erros inatos do Metabolismo por acúmulo de substrato -
alcaptonúria
⇢ Síntese de fenilalanina
⇢ Deficiência da enzima oxidase do ácido homogentísico
⇢ Acúmulo de ácido homogentísico nos fluidos e tecidos
⇢ Urina escura e alcalina
⇢ Herança autossômica recessiva
⇢ Sintomas resultantes do acúmulo de ácido
homogentísico no tecido conjuntivo (pele e articulações)
⇢ Endurecimento e coloração marrom-alaranjado do
tecido cartilaginoso
⇢ Depósito escuro nas escleras oculares
⇢ Escurecimento da urina em contato com o ar
⇢ Artrite aguda e invalidez entre os 50-70 anos
⇢ O tratamento é feito com uma dieta restritiva aos
alimentos ricos em fenilalanina e tirosina (carnes,grãos,
leite, ovos, nozes, gelatina, farinha de trigo e de soja,
alimentos industrializados com grande quantidade de
proteínas, produtos dietéticos
⇢ Os alimentos que podem ser controlados (quantidade
moderada de fenilalanina) são as massas, legumes e
vegetais
Aline Martins T.XXIII
⇢ Já os alimentos permitidos são o açúcar, frutas, chás,
farinha de mandioca, algas, mel, groselha, mostarda,
refrigerante
Erros inatos do Metabolismo por acúmulo de substrato -
fenilcetonúria
⇢ Distúrbio autossômico recessivo
⇢ Incidência 1:2900 nascidos vivos
⇢ Mutações no gene codificador da PAH (fenilalanina
hidroxilase)
⇢ Localização cromossômica: 12q23.2
⇢ Incapacidade de metabolizar fenilalanina
⇢ Aumento de fenilalanina nos líquidos corporais
⇢ Prejuízo no desenvolvimento do cérebro
⇢ Crianças normais ao nascimento
⇢ Progressivamente tornam-se deficientes
⇢ Hiperatividade, irritabilidade e convulsão
⇢ Algumas são violentas e apresentam distúrbio de
comportamento em nível psicótico, incapacidade motora e
microcefalia
⇢ Odor de mofo devido a excreção urinária de
fenilcetonúria
⇢ Acarreta deficiência na produção de tirosina com
redução na formação de melanina (pele, cabelo e olhos
claros)
⇢ Tratamento é reduzir ingestão de alimentos ricos em
fenilalanina (carnes, grãos, leites e derivados)
Erro Inato do Metabolismo por Interferência nos
Mecanismos Reguladores
⇢ Falta de um produto final ou excesso de um substrato
podem interferir nos mecanismos reguladores
⇢ Causa de vários tipos de doenças
⇢ Hipercolesterolemia familiar - aumento de colesterol
nos níveis plasmáticos
⇢ É uma herança autossômica dominante (geralmente
heterozigota - Aa)
Hipercolesterolemia familiar
⇢ O colesterol é uma molécula insolúvel transportado
como um complexo lipoprotéico (LDL) e é obtido de forma
endógena (síntese protéica) ou exógena (alimentação)
⇢ Indivíduos doentes têm mutação no gene estrutural que
codifica os receptores de LDL
⇢ O LDL não se liga ao receptor, acarretando em um
excesso de colesterol no plasma
Aline Martins T.XXIII
Indivíduos homozigotos (AA) - frequência 1:250000
⇢ Raros casos
⇢ Níveis sanguíneos podem atingir até 1200 mg/dL
(normal é 130 mg/dL)
⇢ Morte por doença coronariana na 1° infância
⇢ Poucos sobrevivem por mais de 30 anos
Indivíduos heterozigotos (Aa)
⇢ Risco aumentado de doença coronariana
⇢ Xantomas (mão e tendões) e xantelasmas (pálpebras) -
depósito de colesterol na pele, nos tendões e nas pálpebras
⇢ Tratamento é sinvastatina (medicamento para
diminuir a quantidade de colesterol do sangue) e dieta
Erros Inatos do Metabolismo por Excesso de
Armazenamento
Armazenamento lisossômico
⇢ Ocorre pelo acúmulo de substratos em quantidades
anormais dentro dos lisossomos
⇢ Organela citoplasmática que contém uma série de
enzimas hidrolíticas envolvidas na degradação de
macromoléculas biológicas
⇢ Defeitos nessas hidrolases levam ao acúmulo de seus
substratos dentro dos lisossomos
Síndrome de Hunter
⇢ Distúrbio recessivo ligado ao X
⇢ Mutações em genes codificadores de enzimas
lisossomais que degradam mucopolissacarídeos ou
glicosaminoglicanos
⇢ Sintomas: evolução crônica e progressiva
⇢ Fácies grosseiras: macrocefalia, cabelos e sobrancelhas
grossos e espessos, hipertrofia de lábios, macroglossia
(língua grande)
Aline Martins T.XXIII
⇢ Hepatoesplenomegalia
⇢ Hérnia umbilical
⇢ Baixa estatura com deformidade óssea
⇢ Infecções sucessivas do trato respiratório
⇢ Problemas cardíacos
⇢ Opacidade de córnea
⇢ Apnéia
⇢ Tratamento: reposição enzimática (impedindo o
acúmulo do mucopolissacarídeo no organismo) e terapia
multidisciplinar
Quando suspeitar de Erros Inatos do Metabolismo:
⇢ Antecedentes familiares de morte neonatal
inexplicáveis, aborto de repetição
⇢ Intervalo neonatal livre de sintomas
⇢Deterioração progressiva sem causa aparente e que não
responde à terapia sintomática
⇢ Casamento consanguíneo
Diagnóstico pré natal
⇢ Amniocentese: análises bioquímicas de aminoácidos
cultivados
⇢ Análise das vilosidades coriônicas: biópsia onde circula
o sangue do embrião
⇢ Análise de DNA: líquido amniótico, vilosidade
coriônica ou sangue fetal (cordocentese)
Diagnóstico pós natal
⇢ Teste do pezinho: diagnóstico precoce. No SUS são
diagnosticados seis doenças: fenilcetonúria,
hipotiroidismo congênito, doença falciforme e outras
hemoglobinopatias, fibrose cística, deficiência de
biotinidase e hiperplasia adrenal congênita
Aline Martins T.XXIII