Antfungicos TM

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ANTIFÚNGICOS
Os Residentes do Reino Fungi: Leveduras, Mofos, Cogumelos
Patógenos: Aspergillus fumigatus, Candida albicans..
400 fungos causam doenças em animais e um número menor em seres humanos.
Comuns em indivíduos imunocomprometidos.
Fungos
Células eucarióticas sem mobilidade, não realizam fotossíntese, armazenam glicogênio como reserva
50 espécies são patogênicos ao ser humano, heterotróficos (saprófitas ou parasitas)
Decompositores importantes, Parede celular de quitina
Pluricelulares, com exceção da Levedura, Pluricelulares: Se organizam em HIFAS (septadas ou não) -> Micélio
Classificação dos fungos
Leveduras (unicelular). Ex: Cryptococcus neoformans
Fungos filamentosos (pluricelulares) ou bolores. Ex: Aspergillus fumigatus
Fungos dimórficos. Podem crescer como leveduras ou fungos filamentosos. Ex: Histoplasma capsulatum
Infecções Fúngicas
Superficiais: Camada superficial da pele
Cutâneas: Pele, pelos e unhas
Subcutâneas: Camadas profundas da derme, tecido subcutâneo e osso
Sistêmicas: Disseminação pela corrente sanguínea
Oportunistas: Imunodepressão
Susceptíveis a Infecções Fúngicas
Pacientes em UTI, Pacientes imunodeprimidos, Uso disseminado de ATB de amplo espectro, Uso de cateteres e implantes de longa permanência, Irradiação, AIDS, Quimioterapia, Uso de corticosteroides.
Anfotericina B
Macrolídeo poliênico (antibiótico) com atividade antifúngica de AMPLO ESPECTRO
Amplo espectro para fungos patogênicos
Espectro limitado para protozoários como Leishmania e Naegleria
Ligação com a porção esterol
Formam poros ou canais que aumentam a permeabilidade da membrana
Extravasamento de macromoléculas e íons.
Preparações Disponíveis
C-AMB: É insolúvel em água, formulada pra infusão IV por meio da formação de um complexo com o sal biliar desoxicolato
Comercializado como: pó liofilizado para injeção
Forma um coloide na água
ABCD (anfotericina B + sulfato de colesteril): Forma solução coloidal quando dispersa em solução aquosa
L-AMB: Anfotericina B lipossomal -> pequenas vesículas unilamelares -> póliofilizado -> reconstituído com água estéril para injeção
ABLC: O complexo lipídico de Anfotericina B
4 preparações disponíveis
Possuem o mesmo espectro de atividade, porém com diferentes regimes de doses e diferentes perfis de toxicidade
Formulações lipídicas reduzem o risco da creatinina sérica sofrer duplicação durante a terapia
Porém, ALTO CUSTO
Propriedades Farmacológicas
Absorção TGI insignificante – VO somente para infecções do TGI
Infusão IV para uso sistêmico
90% ligado proteínas plasmáticas
T ½ 15 dias
Penetra LCR, humor vítreo, líquido amniótico (pequena)
Penetra nos líquidos pleurais, peritoneais e do humor aquoso inflamado (2/3) (C-AMB)
Efeitos Adversos
• Febre e calafrios – reações às formulações IV - ABCD
• Taquipnéia • Estridor respiratório • Hipotensão • Uso de paracetamol / glicocorticoide no pré-tratamento
• Azotemia em 80% pacientes com uso de C-AMB para micoses profundas
• Nefrotoxicidade • Anemia normocítica hipocrômica (C AMB) – redução da produção da eritropoietina.
Inibidor da Síntese de Ácidos Nucleicos
Atividade Antifúngica
Age contra Cryptococcus neoformans, Candida spp. e os agentes da cromoblastomicose
A resistência que surge durante a monoterapia é uma importante causa de fracasso terapêutico no tratamento da criptococose e da candidíase
Perda da permease necessária para o transporte da citosina
Redução da atividade da citosina desaminase
Flucitosina
Rapidamente absorvida no TGI – ampla distruibuição
Adm por VO em 4 doses fracionadas em um intervalo de 6h
T ½: 3-6h
Efeitos Adversos
Muito utilizada em combinação com a Anfotericina B
Depressão da medula óssea -> leucopenia, 
Efeitos do TGI, Enterocolite grave, Aumento dos níveis das enzimas hepáticas
Azóis
2 subgrupos, de acordo com a quantidade de N no anel azólico
IMIDAZÓIS – 2 N: Menos seletivo, Mais efeitos adversos e interações medicamentosas
TRIAZÓIS – 3 N: Metabolismo lento (maior tempo de meia vida) – dose única, Menos efeito na síntese dos esteroides humanos
	
Inibição da 14-alfa-esterol desmetilase, responsável pela conversão do lanosterol -> ergosterol
Comprometem a síntese de ergosterol na membrana plasmática
Acúmulo de 14-alfa-metilesteróis que desagregam o arranjo das cadeias acil dos fosfolipídeos -> comprometem funções de determinados sistemas enzimáticos ligados à membrana
Fungistáticos
Espectro
Candida spp, Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Dermatófitos, Paracoccidioides brasiliensis, Aspergillus spp, Cândida krusei e agentes da mucormicose SÃO RESISTENTES.
Interações Medicamentosas
Os azóis interagem com as CYPs hepáticas como substratos e inibidores, o que possibilita interação dos azóis com outros fármacos
Podem elevar níveis plasmáticos de outros fármacos adm simultaneamente
Outros fármacos podem reduzir a concentração plasmáticas dos azóis
Cetoconazol
Via oral
Substituído pelo itraconazol para tratar micose - Exceto quando o baixo custo supera as vantagens do itraconazol
Inibe produção excessiva de glicocorticoides em pacientes com Síndrome de Cushing
Possui apresentação tópica.
Itraconazol
Maior espectro antifúngico, não interfere na síntese dos corticosteroides
Apresentação: Cápsula (absorção pós-prandial) e solução oral (jejum)
Não tem ação na urina e no LCS, Níveis plasmáticos atingidos em 4 dias, Metabólito ativo hidroxi-itraconazol (7 dias)
Dose de ataque em micoses profundas, Não usar na gravidez, Substrato / inibidor CYP 3 A4
Hepatopatia -> aumenta [ ], Excreção renal
Efeitos Adversos
Efeitos resultantes interação com outros fármacos
Hepatotoxicidade -> IH -> Morte, Efeito inotrópico dependente da dose = ICC, Desconforto GI – suspensão oral
Exantemas -> redução da dose, Insuficiência adrenal – doses muito altas, Edema membros inferiores.
Usos Terapêuticos
Infecções não meníngeas indolentes, Aspergilose invasiva indolente fora do SNC, Esporotricose
Tinha do corpo, Tinha versicolor extensa, Candidíase orofaríngea e esofágica.
Fluconazol
Absorção quase completa V.O., As [ ] plasmáticas são iguais por VO ou IV
Excreção renal, T ½: 25-30 horas, Difunde-se líquidos corporais (leite materno, saliva)
Atravessam LCR, Inibidor da CYP3A4 e CYP2C9.
Usos Terapêuticos
Candidíase orofaríngea, vaginal não complicada, candidemia em pacientes não imunossuprimidos
C. glabrata: torna-se mais resistente após exposição prolongada ao fluconazol
C. krusei: resistente, Criptococose, Meningite por coccidioide.
Não apresenta atividade: Histoplasmose, Blastomicose, Esporotricose, Aspergilose, Mucormicose
Efeitos Adversos: TGI, Alopecia reversível com terapia prolongada, Insuficiência Hepática, Síndrome de Stevens-Johnson