Antimicóticos

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Antimicóticos
Revisão fungos:
Fármacos usados para tratar as infecções fúngicas:
Os agentes terapêuticos atuais podem ser amplamente
classificados em dois grupos: o primeiro, composto pelos
antibióticos antifúngicos que ocorrem naturalmente, como
os polienos e as equinocandinas, e o segundo, pelos
fármacos sintéticos, os azóis e as pirimidinas fluoradas.
Locais de ação dos fármacos antifúngicos comuns.
Antibióticos antifúngicos:
Anfotericina B (Macrolídeo polienco anfótero):
É uma mistura de substâncias antifúngicas derivadas da
bactéria filamentosa Streptomyces nodosus.
Estruturalmente, esta é uma molécula grande, macrolídeo.
É um fungicida = mata o fungo.
Atua contra fungos filamentosos e leveduras.
Candidemia localizada e sistêmica (Cryptococcus,
Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Aspergillus).
Mecanismo de ação:
Seu local de ação é a membrana celular fúngica, uma
bicamada lipídica composta por ergosterol, lá o fármaco
interfere na permeabilidade e as suas funções de
transporte, formando grandes poros na membrana. A
anfotericina tem ação seletiva, ligando-se na membrana,
com isso, ela possui grande afinidade com o ergosterol, o
qual é um esterol presente na membrana do fungo, este
não é encontrado nas células animais. No momento em que
ocorre a ligação e a formação dos poros, o célula fúngica
que tem o seu centro hidrofílico passa por alterações
iônicas.
É uma droga de amplo espectro.
Este fármaco é padrão ouro no tratamento de infecções
disseminadas causadas por microorganismos, como
Aspergillus e Candida.
Farmacocinética:
Absorção:
É um fármaco pouco absorvido pela via oral, sendo esta via
utilizada apenas em tratamento das infecções fúngicas do
TGI superior;
Pode ser usada topicamente;
No caso das infecções sistêmicas, é administrada através
da formulação de lipossomos, ou outras preparações que
contenham lipídios, por infusão intravenosa lenta.
* Reações durante a infusão.
Distribuição:
A anfotericina possui alta afinidade a proteínas plasmáticas,
penetrando pouco nos tecidos e nas membranas do corpo
humano, como por exemplo, a barreira hematoencefálica.
Metabolismo:
É eliminada muito lentamente através do rim.
Eliminação:
Eliminada lentamente pela urina e seus traços são
encontrados na urina por dois meses ou mais após o fim da
administração.
* Nefrotóxica.
Apresentações:
Devido a toxicidade da droga, ela apresenta 4
apresentações:
Anfotericina B desoxicolato (molécula original);
Anfotericina B lipossomal (Ambisome);
Anfotericina B Complexo lipídico (Abelcet);
Anfotericina B Dispersão coloidal (Amphotec).
Efeitos adversos:
O efeito adverso mais comum é a reação com calafrios,
febre, tremores e cefaléia que ocorre durante a infusão do
fármaco;
Hipotensão e anafilaxia ocorrem em pacientes mais
severamente afetados;
Os fármacos encapsulados em lipossomos e complexadas
em lípidos provocam reações com menos frequência e com
menos severidade;
O efeito mais grave é a toxicidade renal, em mais de 80%
dos pacientes ocorre uma redução da função renal. Este
efeito melhora após a interrupção do tratamento, mas pode
permanecer algum comprometimento da filtração
glomerular;
Pode ocorrer alteração da função hepática e
trombocitopenia, além de anemia e hipocalemia.
Nistatina:
É um antibiótico, também macrolídeo poliênico, o qual
possui o mesmo mecanismo de ação da anfotericina. É
administrada via oral, mas não é absorvida através das
membranas mucosas ou da pele, seu uso é limitado
principalmente a infecções por Cândida na pele, nas
membranas mucosas e TGI. Os efeitos adversos podem
incluir náusea, vômito e diarreia.
Fungistática e fungicida.
Antifúngico + Antiséptico, cicatrizante.
Equinocandinas:
Compõem-se de um anel de seis aminoácidos ligados a
uma cadeia lateral lipofílica.
Todos os fármacos desse grupo são modificações sintéticas
da equinocandina B, que é encontrada no Aspergillus
nidulans.
São fungicidas para a Cândida e fungistáticas para
Aspergillus.
Mecanismos de ação:
Este fármaco se liga ao receptor presente na membrana e
inibe a síntese do 1,3-B-glicano sintetase, este é necessário
para a manutenção da estrutura da parede fúngica, pois
produz glicano, o qual é um dos componentes necessários
para manter a conformidade estrutural da parede. Na
ausência deste polímero a células fúngicas perdem a sua
integridade, ocorre a entrada de água, levando a lise
celular.
Farmacocinética:
A absorção oral é pequena e ocorre de maneira
intravenosa, uma vez ao dia.
Efeitos adversos:
Incluem náusea, êmese e diarréia, além de exantema
cutâneo.
Drogas antifúngicas da classe caspofunginas:
Caspofungina, Anidulafungina e Micafungina - todas
compartilham falta de disponibilidade oral, a extensa
ligação à proteína (>97%), a incapacidade de penetrar no
LCR, a ausência de depuração renal e o fato de ocasionar
apenas um leve e modesto efeito na função hepática
acompanhando a concentração plasmática do fármaco.
Agentes antifúngicos sintéticos:
Azóis:
São um grupo de fungistáticos sintéticos, com um amplo
espectro de atividade fúngica.
Aspectos químicos:
Clotrimazol, econazol, fenticonazol, cetoconazol, miconazol,
tioconazol e sulconazol - se baseiam no núcleo imidazol, ou
seja, possuem duas moléculas de N no seu anel azólico;
Itraconazol, posaconazol, voriconazol e fluconazol -
Possuem três N no seu anel azólico.
Mecanismo de ação:
Os azóis atuam dentro do fungo inibindo a enzima fúngica,
lanosina 14 alfa-desmetilase, a qual é responsável pela
conversão do lanosterol em ergosterol, este é o principal
esterol da membrana celular fúngica. Com isso, ocorrerá
uma alteração na fluidez da membrana no momento da
citocinese, interferindo na ação das enzimas associadas a
membrana. Como efeito final, haverá a inibição da
replicação.
Esses fármacos também inibem a transformação das
células de levedura de cândida em hifas, a forma invasiva e
patogênica do parasita.
Alilaminas: Terbinafina, Naftilina e Amorolfilina
Usados para micoses superficiais e cutâneas.
Terbinafina:
É um composto fungicida, altamente lipofilico.
Muito útil em infecções das unhas.
Mecanismo de ação:
Atua inibindo de modo seletivo, a enzima
esqualenopoxidase, a qual é envolvida na síntese do
ergosterol a partir do esqualeno na parede celular fúngica.
O acúmulo de esqualeno na célula é tóxico para o
microorganismo.
Farmacocinética:
É bem absorvida pela via oral (40% da dose inicial é
perdida nno metabolismo de primeira passagem no fígado),
sendo rapidamente captada pela pele, unhas e tecido
adiposo;
É metabolizada no fígado e eliminada na urina;
Possui alta afinidade a proteínas plasmáticas;
Contra indicadas para pacientes com azotemia e
insuficiência hepática.
Efeitos adversos:
Ocorrem em 10% dos indivíduos e, em geral são brandos,
incluem alterações gastrointestinais, erupções cutâneas,
prurido, cefaléia e tonturas. Tem-se alguns relatos de dores
articulares e musculares, e raramente hepatite.
Naftilina:
A sua ação é similar à da terbinafina.
Amorolfina:
Ação similar aos outros dois do seu grupo.
Resumo do mecanismo de ação das alilaminas, azóis e
macrolídeos poliênicos anfóteros:
Flucitosina:
É um agente antifúngico (fungicida) sintético ativo por via
oral que se mostra efetivo contra certa faixa limitada
(principalmente leveduras) de infecções fúngicas
sistêmicas.
Infecção por Cyptococcus e cromoblastomicose.
O fungo pode criar mecanismos de resistência quando
administrado de forma isolada este fármaco, sendo assim,
usualmente é associado com a anfotericina, em casos de
infecções sistêmicas graves, como a candidíase e
meningite.
Mecanismo de ação:
O fármaco é administrado na forma de um pró-fármaco,
após passar pela membrana fúngica através do receptor
proteico citocina permease, a Flucitosina é transformada
em um fármaco ativo pela ação da enzima Citosina
desaminase. Ocorre a conversão no antimetabólito
5-fluroracila (5-FU) no meio intracelular, posteriormente
este vai inibir a timidilato sintetase, com isso, ocorrerá a
inibição da síntese de DNA e RNA do fungo.
Farmacocinética:
Usualmente administradapor infusão intravenosa, porém
também pode ser usada de forma oral;
É amplamente distribuída por todos os líquidos do
corporais;
Cerca de 90% é eliminado sem alteração pelos rins.
A dosagem deve ser reduzida caso haja comprometimento
na função renal.
Efeitos adversos:
Incluem distúrbios gastrointestinais, anemia, neutropenia,
trombocitopenia e alopecia.
Griseofulvina:
É um agente antifúngico de pequeno espectro, isolado em
culturas de Penicillium griseofulvum.
Em baixa dose = efeitos fungistáticos;
Em alta dose = efeitos fungicida.
Pode ser usada para tratar infecções dermatofíticas da pele
ou das unhas, quando a administração local se mostra
ineficaz, porém o tratamento precisa ser prolongado.
Mecanismo de ação:
O fármaco interfere na mitose pela ligação com os
microtúbulos fúngicos. É ativo no fuso mitótico e impede
que essa ação se complete, com isso o fungo não
consegue se dividir (não ocorre a separação dos
cromossomos).
Farmacocinética:
É administrada oralmente;
Sendo pouco hidrossolúvel, e sua absorção varia de acordo
com o tipo de preparação e, em particular, com o tamanh
da partícula.
Efeitos adversos:
São infrequentes, porém pode causar alterações
gastrointestinais, cefaleia e fotossensibilidade, além de
poder ocorrer reações alérgicas também.
* Fármaco de última escolha.
Revisão fungos:
-eucariontes, unicelulares( leveduras) ou multicelulares
(filamentosos).
- Citologia: -nucleo bem definido
-mitocôndrias, corpúsculo de golgi e retículo
endoplasmatico
-parede celular de quitina e glucano.
-membrana celular de ergosterol
-Doenças micóticas: -hipersensibilidade( reação alérgica)
-micotoxicoses(envenenamento por
alimentos ou produtos com fungos)
-micetismo(ingestão de toxinas)
-infecção fúngica
-Sítios de ação dos antifúngicos: -função da membrana=
Anfotericina B
-síntese da parede
celular= Equinocandinas
-síntese dos ácidos
nucleicos= Flucitosina
-síntese de ergosterol=
Azois e inibidores de esqualeno epoxidase.
Referência Bibliográfica:
https://www.evolution.com.br/epubreader/9788535265002
Rang e Dale Farmacologia 8ED - RANG, Humphrey P. ;
DALE, Maureen M. ; RITTER, J.M. ; FLOWER, R. J. ;
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