Antifúngicos: Tipos e Usos

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Antifúngicos 
Introdução (só para contextualizar) 
Aviso: não irei usar imagens para ser mais 
direto e objetivo nesse material 
 Fungos 
Nem sempre é ruim, tem o lado bom, como: 
tem os comestíveis, biorremediação, 
fermentação alcoólica, maturação de queijos, 
produção de antibióticos, associações 
simbióticas. 
Mas vale lembrar do lado ruim também, como: 
micotoxinas em alimentos, doenças em plantas 
e animais. 
Existe cerca de 50 especies que causam 
doenças em humanos 
Aumento da incidência e gravidade das 
infecções por fungos: 
• Imunossupressores 
• Antibioticoterapia de amplo espectro 
• Tratamentos cirúrgicos e oncológicos 
• Infecção sistêmica 
 
Organização e morfologia 
• Organismos eucariontes 
• Maioria são saprófitos (decompõem 
matérias orgânicas como troncos e 
raízes) 
• Não apresentam mobilidade 
 
Existem os unicelulares e pluricelulares 
(semelhantes a leveduras, filamentosos -mofo-, 
dimórficos) 
 
Parede celular de alguns fungos 
Constituintes: quitina, Beta-glucanos, mananas. 
Alguns têm: melanina, galactomanana, 
cápsulas, proteínas e alfa-glucanos. 
 
Infecções fúngicas 
Classificadas em primarias ou oportunistas 
Podendo ser superficiais (dermatomicoses - 
infecções de pele, cabelo e unhas; Candidíase 
- boca, vagina, pele ou sistêmicas) ou 
sistêmicas graves (candidíase sistêmica, 
meningite criptocócica, aspergilose 
pulmonar** e mucormicose rinocerebral). 
**importante causa de morte entre os 
receptores de transplante de medula óssea e 
indivíduos com neutropenia. 
 
Vamos ao que interessa? 
Inibidores da síntese da parede: 
‣ Equinocandinas: Caspofungina, Micafungina 
 
Inibidores da membrana: 
‣ Polienos: Anfotericina B, Nistatina 
‣ Azois: Cetoconazol, Miconazol, Clotrimazol, 
Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, 
Posaconazol 
‣ Alilaminas: Terbinafina, Amorolfina 
 
Inibidores da síntese do DNA: 
‣ Flucitosina 
 
 
Como de praxe, agora vamos detalhar cada 
classe 
 
Inibidores de parede 
Equinocandinas: caspofungina, micafungina 
(IV) 
Mecanismo de ação: 
Inibição da síntese do beta (1-3)-glicano → 
ruptura da parede celular fúngica e morte 
celular 
❖ Peptídeos cíclicos derivados da 
equinocandina B, que é encontrada 
naturalmente no Aspergillus nidulans 
❖ Fungicidas contra Candida e fungistáticos 
para Aspergillus 
❖ Micoses resistentes aos azois 
❖ Bem toleradas 
 
Usos clínicos 
Caspofungina: 
• Tratamento das infecções disseminadas e 
mucocutâneas por Candida 
• Uso na aspergilose invasiva, apenas em 
pacientes refratários ou intolerantes a outros 
tratamentos antifúngicos. 
 
Micafungina: 
• Candidíase mucocutânea e Candidemia 
• Profilaxia das infecções por Candida em 
pacientes submetidos a transplante de medula 
óssea ou em pacientes onde a neutropenia é 
esperada 
 
Inibidores da Membrana 
Anfotericina B 
Antibiótico antifúngico produzido por 
Streptomyces nodosus 
Mecanismo de ação: ligação com o ergosterol, 
forma poro na membrana e ocorre 
extravasamento de íons e macromoléculas. 
Pode afetar, em pequeno grau, células de 
mamíferos 
 
Farmacocinética 
• Baixa absorção por via oral 
• Praticamente insolúvel em água → 
formulações lipídicas ou complexada com 
lipídeos 
• Via IV em infecções refratárias ou 
potencialmente fatais; uso tópico 
• Meia-vida aproximada de 15 dias, excreção 
renal lenta 
• Administração tópica (creme vaginal) 
 
Resistência: redução da concentração de 
ergosterol e modificação da molécula esterol-
alvo. 
 
Usos clínicos 
✓ Antifúngico de maior espectro de ação: 
• Ativa contra leveduras clinicamente 
significativas, inclusive Candida albicans e 
Cryptococcus neoformans 
• Ativa contra organismos causadores de 
micoses endêmicas, inclusive Histoplasma 
capsulatum e Blastomyces dermatitidis 
• Ativa contra fungos patogênicos, como 
Aspergillus fumigatus, e os agentes da 
mucormicose 
✓ Eficaz em quase todas as infecções graves, 
sobretudo com risco de morte 
✓ Devido a toxicidade, tem sido substituída ou 
utilizada em combinação com outros agentes. 
✓ Terapia crônica ou prevenção de recidiva: 
regime de indução inicial para ↓ carga fúngica, 
seguindo a substituição pelos azóis 
✓ Terapia de indução: pacientes 
imunodeprimidos, com pneumonia fúngica 
grave, meningite criptocócica grave ou 
infecções disseminadas de uma das micoses 
endêmicas, como histoplasmose ou 
coccidioidomicose 
✓ Administração tópica: 
- Creme vaginal (+ tetraciclina): candidíase 
vulvovaginal; 
- Infiltração direta na articulação nos casos de 
artrite fúngica. 
 
Toxicidade 
✓ Reações imediatas - toxicidade relacionada 
com a infusão 
• Febres, calafrios, espasmos musculares, 
vômitos, cefaleia, hipotensão, anafilaxia 
• Diminuem quando se reduz a velocidade de 
infusão ou a dose diária 
• A pré-medicação com antitérmicos, 
antihistamínicos ou corticosteroides pode 
ajudar 
✓ Toxicidade cumulativa 
• Lesão renal é a reação tóxica mais grave 
• Lesão irreversível está relacionada com 
administração prolongada (dose cumulativa 
superior a 4g). 
 
Nistatina 
Macrolídeo poliênico muito semelhante à 
anfotericina B 
 
• Tóxica para administração parenteral 
• Via tópica: solução oral, pastilhas, creme, 
pomada, óvulos 
• É ativa contra a maior parte das espécies de 
Candida - infecções na pele, mucosas e trato 
gastrointestinal. 
• Algumas indicações: monilíase orofaríngea 
(sapinho), candidíase vaginal e do trato 
digestivo 
• Associada com óxido de zinco - infecções 
intertriginosas por Candida, assaduras 
• Associada com metronidazol - infecções 
vaginais causadas por Candida albicans ou 
Trichomonas vaginallis 
 
Azóis 
Imidazois: cetoconazol, clotrimazol e 
miconazol 
Triazois 
AMPLO ESPECTRO 
Mecanismo de ação: inibição das enzimas do 
citocromo P450 fungicas → inibição da 14-alfa-
lanosterol-desmetilase→ redução da síntese 
de ergosterol → desestabilização da 
membrana 
 
Efeitos colaterais 
Imidazóis tem menor grau de seletividade para 
CYP450 fúngicas: ↑ incidência de interações 
medicamentosas e efeitos colaterais 
(hepatotoxicidade). 
 
Resistência aos azóis ocorre por múltiplos 
mecanismos. 
 
Usos clínicos: 
Cetoconazol: menos seletivo para a CYP450 
fúngicas do que os azóis mais modernos Causa 
toxicidade hepática, pela inibição da síntese 
de esteroides. A recidiva é comum. Uso tópico 
nos casos de Dermatite seborreica e pitiríase 
versicolor. 
 
Miconazol e Clotrimazol 
• Uso tópico 
• Tratamento da candidíase vulvovaginal 
• As pastilhas de clotrimazol oral: tratamento 
da monilíase oral 
• Na forma de creme, ambos os agentes são 
úteis para as infecções dermatofíticas, 
incluindo tinha do corpo, tinha do pé e tinha 
crural (dobras da virilha) 
• A absorção é desprezível 
• Os efeitos colaterais são raros 
 
Itraconazol (oral) 
✓ Mais seletivo (↓ interações medicamentosas) 
e com maior espectro que cetoconazol 
✓ Dermatomicoses, onicomicoses (alta 
afinidade pela queratina), candidíase 
(vulvovaginal, oral, sistêmica), criptococose 
(incluindo meningite criptocócica), 
aspergilose; 
✓ Azol preferencial para o tratamento de 
doença provocada pelos fungos dimórficos 
Histoplasma e Blastomyces 
 
Fluconazol (oral, IV) 
• Alta penetração nos líquidos 
cefalorraquidiano e ocular → tratamento da 
maioria das meningites fúngicas 
• Alta biodisponibilidade (maior que 
cetoconazol e do itraconazol) 
• Apresenta o menor efeito entre todos os azóis 
sobre as enzimas hepáticas → ↓ interações 
medicamentosas e efeitos adversos 
• Possui o maior índice terapêutico dentre os 
azóis, permitindo posologias mais agressivas 
em diversas infecções por fungos 
• Utilizado na candidíase mucocutânea e 
candidíase sistêmica (ex: infecções invasivas 
do peritônio, endocárdio, olhos, trato pulmonar 
e urinário), criptococose (meníngea, pulmonar, 
óssea, cutânea). 
 
Voriconazol(oral, IV) 
• É um inibidor clinicamente relevante da 
CYP3A4 dos mamíferos 
• Os efeitos tóxicos observados são exantema, 
elevação das enzimas hepáticas e supressão 
adrenal 
• Excelente atividade contra espécies de 
Candida (inclusive espécies resistentes ao 
fluconazol) e fungos dimórficos 
• É menos tóxico do que a anfotericina B, 
consistindo no tratamento preferencial para 
aspergilose invasiva 
 
Posaconazol (oral) 
• É o membro da família dos azóis com o maior 
espectro, tendo atividade contra a maioria das 
espécies de Candida e Aspergillus, incluindo 
pacientes com doença refratária 
• Atividade significativa contra os agentes da 
mucormicose. 
 
Alilaminas 
❖ Terbinafina e Amorolfina 
❖ Onicomicose, tinha do corpo, tinha do pé, 
tinha crural, infecções cutâneas por Candida 
Mecanismo de ação: Inibem a esqualeno 
oxidase → na qual vai inibir a formação do 
ergosterol e promover o acúmulo de 
esqualeno 
❖ Efeitos colaterais são raros; principalmente 
em desconforto gastrintestinal e cefaleia 
 
Inibidor da Síntese do DNA 
Flucitosina 
✓ Convertida em 5-fluoracil nas células 
fúngicas → inibição da síntese de DNA 
✓ Removida da RENAME em 2006; atualmente 
não tem registro na ANVISA. 
✓ Devido a maior efetividade da associação 
das flucitosina com anfotericina em infecções 
fúngicas graves causadas por Cryptococcus 
neoformans, como a meningite criptocócica e 
demais formas de neurocriptococose, será 
incorporada no SUS até 2025.