Antifúngicos: Mecanismos e Uso Clínico

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Oportunistas, se beneficiam da imunossupressão do paciente: 
o Atingem a pele, unha, couro cabeludo, mucosas, infecções sistêmicas (pneumonias, 
fungemia); 
o Ex: coccidioidomicose, histoplasmose, blastomicose, paracoccidioidomicose. 
 
 INFECÇÕES SITÊMICAS mais comuns: 
o Candida; 
o Aspergillus; 
OBS.: Podem afetar neonatos e adultos, pelo uso de cateter, sonda, intubação prolongada, 
traqueostomia 
 
ATUAÇÃO DOS FÁRMACOS 
• INFECÇÕES SISTÊMICAS 
o Fármacos sistêmicos (oral ou parenteral) 
• INFECÇÕES MUCOCUTÂNEAS 
o Fármacos sistêmicos orais; 
o Fármacos tópicos 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
A célula do fungo temos a parede celular que 
tem moléculas como, proteínas, quitinas, betaglicanos 
(açucares), e na região da membrana temos as beta-
glicanos sintetases que vão sintetizar o beta-glicano da 
parede celular. 
Obs.: lembrando que a parede celular é o local 
de “estrutura” do fungo, da estabilidade, devendo ser o 
alvo para tentar bloquear a estabilidade do fungo. Para 
manter a estrutura do fungo, temos os ergosteróis 
(colesteróis), produzidos pelo próprio fungo 
Fármacos Sistêmicos 
Anfoter ic ina B 
• Disponíveis apenas pela via parenteral 
• Praticamente insolúvel em água 
• Diversas formulações foram desenvolvidas (moléculas carreadoras de fármacos) 
o Complexo lipídico: é uma suspensão de anfotericina B que forma um complexo com dois fosfolipídeos: 
L- alfa-dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) e L-alfa- dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG), na proporção de 1:1 
(droga:lipídeo); 
o Anfotericina lipossomal: é um pó liofilizado contendo anfotericina B envolta por uma membrana lipídica 
 
 
 
 
 
 
 
• A resistência à anfotericina B ocorre quando a ligação com o ergosterol é prejudicada, quer por redução na 
concentração de ergosterol da membrana, quer por modificação da molécula de esterol-alvo para reduzir 
sua afinidade com o fármaco. 
MECANISMO DE AÇÃO 
• A anfotericina B é seletiva em seu efeito antifúngico porque explora a diferença na composição lipídica das 
membranas celulares de fungos e mamíferos. 
• A anfotericina B se liga ao ergosterol nas membranas plasmáticas das células dos fungos sensíveis. Ali ela 
forma poros (canais) que precisam de interações hidrofóbicas entre o segmento lipofílico do antifúngico 
 
polieno e o esterol. O poro desorganiza a função da membrana, permitindo o vazamento de eletrólitos 
(particularmente potássio) e pequenas moléculas, resultando na morte da célula 
FARMACOCINÉTICA 
• É quase insolúvel em água e, por conseguinte, preparada como uma suspensão coloidal de anfotericina B 
e desoxicolato sódico para injeção intravenosa (de forma lenta) 
• É mal absorvida no trato gastrintestinal. 
• Sua apresentação oral é eficaz apenas contra fungos dentro do lúmen do trato e não pode ser empregada 
no tratamento de doença sistêmica. 
• O fármaco encontra-se ligado em mais de 90% a proteínas séricas. Embora metabolizada em sua maior 
parte, um pouco da anfotericina B é excretado lentamente na urina ao longo de vários dias. 
• A meia-vida sérica é de aproximadamente 15 dias. 
• O fármaco distribui-se amplamente na maioria dos tecidos, mas apenas 2 a 3% do nível sanguíneo é obtido 
no líquido cerebrospinal, exigindo ocasionalmente terapia intratecal para determinados tipos de meningite 
fúngica. 
USO CLINICO 
• MAIS AMPLO ESPECTRO DE AÇÃO: Candida albicans; Cryptococos neoformans; Histoplasma 
capsulatum; 
• Aspergillus fumigatus; 
• Aspergilose invasiva: FUSARIOSE; 
• Candidíase disseminada: ZIGOMICOSE; 
• Histoplasmose: LEISHMANIOSE curânea ou visceral (avançadas / crianças e adultos); 
• Coccidioidomicose: CRIPTOCOCOSE; 
• Blastomicose: PARACOCCIDIOIDOMICOSE. 
• Infecções mitóticas com risco de vida; 
o Esquema 
− Tratamento inicial com Anfotericina 
− Terapia crônica ou prevenção com Azois. 
EFEITOS ADVERSOS 
• TOXICIDADE IMEDIADA: relacionadas à infusão 
o Febre, calafrios, espasmos musculares, vômitos, cefaleia e hipotensão; 
• TOXICIDADE CUMULATIVA: comprometimento renal 
o Alteração tubular renal 
 
 
 
Azóis 
• Os azois são compostos sintéticos que podem ser classificados como imidazois ou triazois de acordo com 
o número de átomos de nitrogênio no anel azólico de cinco membros, conforme indicado adiante. 
• IMIDAZOIS 
o Cetoconazol 
o Miconazol 
o Clotrimazol 
• TRIAZOIS 
o Itraconazol 
o Fluconazol 
o Voriconazol 
o Posaconazol 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
• Os azóis inibem a C-14 α-desmetilase (uma enzima CYP450), bloqueando, assim, a desmetilação do 
lanosterol em ergosterol, o principal esterol das membranas dos fungos 
• A inibição da biossíntese do ergosterol desorganiza a estrutura e a função da membrana, o que, por sua 
vez, inibe o crescimento da célula fúngica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Utilizadas apenas para tratamento tópico 
Inibição das enzimas 14-
α-esterol desmetilase 
Inibição das enzimas 
citocromo P450 humanas? 
Seletividade: Triazóis > 
Imidazóis 
 
USOS CLÍNICOS 
• O espectro de ação dos azóis é amplo, incluindo muitas espécies de Cândida, C. neoformans, micoses 
endêmicas (blastomicose, coccidioidomicose, histoplasmose), dermatófitos e, no caso do itraconazol e do 
voriconazol, até mesmo as infecções por Aspergillus. 
• Os azóis também são úteis no tratamento de organismos com resistência intrínseca à anfotericina, como o 
P. boydii. 
EFEITOS COLATERAIS 
• A reação adversa mais comum é o desconforto gastrintestinal 
• Todos provocam anormalidades nas enzimas hepáticas 
RESISTÊNCIA 
• Os mecanismos de resistência incluem mutações no gene da C-14 α-desmetilase, o que diminui a ligação 
dos azóis. 
• Adicionalmente, algumas cepas de fungos desenvolveram bombas de efluxo que bombeia o azol para fora 
da célula. 
INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS 
• Todos os azóis inibem a isoenzima hepática CYP3A4 em graus variados. 
• Pacientes com medicações concomitantes que são substrato para essa isoenzima podem ter aumento das 
concentrações e risco de toxicidade. 
• Vários azóis, incluindo itraconazol e voriconazol, são biotransformados pela CYP3A4 e outras isoenzimas 
CYP450. 
• O uso concomitante de inibidores potentes (p. ex., ritonavir) e indutores (p. ex., rifampicina) da CYP450 
pode levar a aumento dos efeitos adversos ou ao fracasso clínico desses azóis, respectivamente. 
CONTRAINDICAÇÕES 
• Os azóis são considerados teratogênicos e devem ser evitados em gestantes, a menos que o benefício 
potencial supere os riscos ao feto 
FÁRMACOS 
CETOCONAZOL ITRACONAZOL FLUCONAZOL 
Mais tóxico - Biodisponibilidade 
reduzida 
- Apresentação oral e 
parenteral 
- Alta biodisponibilidade 
- Via oral 
- Apresentação oral e 
parenteral 
Menos seletivo para enzima 
P450 fúngica 
Interage menos com a 
enzima P450 dos mamíferos 
Efeito mínimo sobre as 
enzimas hepáticas 
Penetra mal no liquido 
cerebrospinal 
Penetra mal no liquido 
cerebrospinal 
Tratamento e profilaxia da 
meningite criptocócica 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Equinocandinas 
• Uso clínico 
o Cândida 
o Aspergillus 
• São utilizados em casos mais específicos, ou seja, não o medicamento de 1ª escolha 
• Estão disponíveis apenas em apresentações de uso intravenoso. 
MEDICAMENTOS 
• CASPOFUNGINA 
o Uso Clinico: Cândida disseminada e mucocutânea 
o Meia vida = 9 a 11 horas 
o Dose única 
• MICAFUNGINA 
o Uso Clinico: Cândida disseminada e mucocutânea 
o Meia vida = 11 a 15 horas 
o Dose única 
• ANIDULAFUNGINA 
 
o Uso clinico: Candidíase esofágica e invasiva 
o Meia vida = 24 a 48 horas 
o Dose única 
MECANISMO DE AÇÃO 
• As equinocandinas agem ao nível da parede celular fúngica inibindo a síntese do β (1-3)-glicano 
• Isso resulta em ruptura da parede celular fúngica e morte celular. 
REAÇÕES ADVERSAS 
• Os agentes equinocandinos são muito bem tolerados, com efeitos colaterais gastrintestinais menores e 
poucos relatos de rubor 
• Observou-seelevação das enzimas hepáticas em diversos pacientes que receberam caspofungina em 
combinação com ciclosporina, razão pela qual essa combinação deve ser evitada. 
 
 
 
Fármacos Tópicos 
NISTATINAS AZÓIS 
Macrolídeo poliênico Clotrimazol / Miconazol / Cetoconazol 
Infecções na orofaringe Tinha do corpo, tinha do pé e crural, ptiríase 
versicolor 
Candidíase vaginal Absorção desprezível 
Não é bem absorvida – pouca toxicidade Efeitos colaterais rasos 
 
 
 
 
 
 
 
 
Revisão 
1. Os azóis podem ser utilizados no tratamento de infecçõessistêmicas e mucocutâneas 
a. Verdadeiro 
b. Falso 
2. A anfotericina B só pode ser utilizada na forma lipossomal, pois a forma convencional causa elevada 
toxicidade renal para o paciente 
a. Verdadeiro 
b. Falso 
3. O cetaconazol é um medicamento largamente utilizado para o tratamento de infecções mucocutâneas e 
não existe formulação disponível para a via oral ou parenteral 
a. Verdadeiro 
b. Falso 
4. As equinocandinas são o medicamento de primeira escolha em qualquer tipode infecção fúngica. 
a. Verdadeiro 
b. Falso.