MATURAÇÃO E ATIVAÇÃO DO LINFÓCITO B

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MATURAÇÃO E ATIVAÇÃO DO LINFÓCITO B
-São responsáveis pela produção de anticorpos. Considerados maduros quando são capazes de produzir anticorpos que não sejam apáticos nem auto-reagentes.
DESENVOLVIMENTO
Os linfócitos B se originam de células-tronco pluripotentes da medula óssea, que dão origem às células progenitoras mielóides e linfóides. Os progenitores linfóides, por sua vez, dão origem aos linfócitos B, T e células NK. 
Os linfócitos B são inicialmente produzidos no saco vitelino; posteriormente, durante a vida fetal, no fígado e, finalmente, na medula óssea. 
Na medula óssea a sequência de rearranjos das imunoglobulinas e as alterações fenotípicas ocorrem durante a ontogenia das células B, de maneira análoga às células T do timo. As células que vão diferenciar-se em linfócitos B (LB) permanecem na medula óssea durante seu processo de maturação, ao contrário dos LT, que migram para o timo. Após a maturação as células B deixam a medula e caem na circulação, migrando para os órgãos linfóides secundários.
Os LB, diferentemente dos LT (que dependem da apresentação de peptídeos pelo MHC), são capazes de reconhecer antígenos solúveis na sua forma nativa. As moléculas responsáveis pelo reconhecimento de antígenos nos LB são as imunoglobulinas de membrana IgM e IgD. O complexo do receptor de células B (BCR) inclui, além da imunoglobulina de membrana, duas cadeias peptídicas, denominadas IgA e IgB, que se associam de modo não covalente, e têm função de dar início à sinalização intracelular após o encontro com o antígeno.
MATURAÇÃO
Inicia na medula óssea e se completa nos órgãos linfoides periféricos
Acontece em duas etapas:
O linfócito B vai ter um BCR (receptor da célula B), o BCR é uma molécula que vai aparecer na membrana no linfócito B com o objetivo de reconhecer o epítopo. A estrutura do BCR é semelhante ao do anticorpo. O BCR é da família das imunoglobulinas por isso sua estrutura é semelhante. Dessa forma, a especificidade do BCR será a mesma do anticorpo, ou seja, o mesmo epítopo. Após produzir o BCR e sua aprovação na membrana, a sua produção passa a ser em grande escala igual ao que ocorre no anticorpo
Rearranjo de genes – na transição do estágio do progenitor para as células B precursoras. Dessa forma, o progenitor tem a capacidade de produzir inúmeros BCR, porém a partir do rearranjo o BCR produzido e este é específico. Acontece dentro da medula e é bastante incentivado pela IL-7 (mesma citocina da hematopoese), nessa recombinação gênica os mais importantes são os genes D,V e J. Nas imunoglobulinas e no BCR, em suas extremidades apresentam cadeia variável (definida pelo gene V) e os genes D e J são dependentes do peso molecular, essa estrutura forma o sítio de ligação ao epítopo. Em azul forte é a cadeia pesada, no azul claro é a cadeia leve e as outras estruturas são a variável. É essa porção variável que diferencia os tipos de anticorpo, dessa forma, cada linfócito B produz um BCR com a porção variável determinando a especificidade antigênica. Assim, os genes que sofrem rearranjo são os genes V, D e J. Já o gene C codifica a porção constante (são 5 tipos das cadeias constantes – determina o tipo de linfócito e é comum a todos os anticorpos), ela está presente em metade da cadeia pesada e da cadeia leve. Esse rearranjo é de forma aleatória e determina a construção do BCR. A partir desse momento, o precursor é específico para a produção de um único tipo de BCR. Agora, o linfócito B é precursor.
Marcadores de membranas – o BCR é aderido a membrana e está assessorado a duas cadeias de IgA e IgB que também se ‘enterram no citoplama’. Toda a vez que o BCR da célula interagir com um receptor dentro do citoplasma deve ocorrer mudanças conformacionais. O BCR é um protótipo de um anticorpo (são 5 classes diferidas pelos tipos de cadeias pesadas – alfa, beta, gama, delta e mi) ele é produzido principalmente para as duas classes IgM, em primeiro lugar, e logo IgD ambas se diferem pela cadeia pesada (IgMm e IgDm são receptores de membrana)
As células B que expressam apenas IgM de membrana são chamadas de células B imaturas. Seu encontro com antígenos, como os auto-antígenos da medula óssea, pode levar à morte celular ou a uma resposta não funcional, em vez de serem ativadas. Essas células B imaturas deixam a medula óssea e completam sua maturação nos órgãos linfóides secundários.
 
BCR serve para reconhecer o antígeno e como modelo para o anticorpo. 
Os co-receptores servem para estabilizar a ligação do BCR com a antígeno. Os principais são CD19 (membro da superfamília IG), CD21 (receptor de complemento tipo 2) e CD81 (proteína com 4 domínios transmembrânicos TAPA-1). Elas produzem segundos mensageiros químicos e ativam a transcrição nuclear.
Uma diferença importante entre o TCR e o BCR que é a forma que eles se conectam com os epítopos. O TCR (peptídeo linear- fração proteica se liga ao TCR já processado por uma APC- células apresentadoras de antígenos pelo MHC) identifica quimicamente a sequência de aminoácidos. O BCR liga diretamente no antígeno presente na corrente sanguínea, o antígeno é uma proteína tridimensional, ou seja, quaternária. Dessa forma, o BCR não precisa de uma célula apresentadora de antígenos e o encaixe depende do relevo do antígeno, assim é um encaixe mecânico. Embora o TCR e o BCR reconhecem antígenos de maneiras diferentes, eles devem reconhecer o mesmo antígeno. 
Começa na medula óssea e termina nos órgãos linfoides secundários
SELEÇÃO NEGATIVA
Começa na medula óssea e termina nos órgãos linfoides secundários 
Existe um grupo de células dendríticas que tem a capacidade peculiar de apresentar antígenos próprios para os linfócitos B. Essas células dendríticas estão dentro da medula óssea, isso vai fazer com que o BCR seja testado quanto a auto-reatividade. Se ele for positivo, o BCR sofrerá apoptose. Os linfócitos B migram para os órgãos linfoides secundários e o processo de seleção é contínuo. Nesses órgãos outros antígenos serão apresentados e os linfócitos B auto-reativos serão eliminados. Como por exemplo, o TCR faz ativação do linfócito do perfil do TH2 e esse ativa o linfócito B.
ATIVAÇÃO – depende do contexto inflamatório
Pode ocorrer de duas formas:
Dependentes dos linfócitos T helper ou dependentes de AG do timo (TD)
Esse é o único momento que o linfócito B atua como apresentadora de antígeno
O BCR (linfócito B) captura o epítopo (antígeno) e digere como fosse um fagossomo, após o processamento, os peptídeos gerados se ligam às moléculas de MHC classe II, formando complexos peptídeo/MHC classe II, que são então expressos na membrana dos linfócitos B para apresentação aos linfócitos Th CD4+.
 e apresenta para o TH helper pelo TCR através do MHC classe II por uma sinapse imunológica. Esse T helper vai se diferencia em TH2 e vai fortalecer a ativação do linfócito B, através das citocinas IL-4 e IL-5 estimulando a expansão clonal do linfócito B. Dessa forma, irá ocorrer a produção de plasmócitos para a produção de anticorpos. O co-receptor CD40 é um receptor do B naive.
É dependente de BCR, dessa forma é relacionado da imunidade adaptativa
Independente do timo
O linfócito B também pode capturar antígenos não por sua especificidade antigênica determinada pelo BCR, mas sim pelos receptores de reconhecimento padrão como o Toll-Like e Lecitina
Altas concentrações de antígenos com determinados padrões moleculares (PAMP) induzem a ativação dos linfócitos B independente de especificidade 
Não necessita contato com os linfócitos Th, mas requerem a presença de citocinas para a progressão da resposta humoral
Não induzem a geração de células de memória e não contribuem para a maturação da afinidade do anticorpo antígeno 
Anticorpo tipo 1: componentes da parede celular bacteriana como o LPS
Anticorpo tipo 2: moléculas altamente repetitivas como flagelinas bacterianas
O excesso de antígeno faz os linfócitos B procurem mecanismos alternativos. Um dos mecanismos se refere aos linfócitos B que reconhecem os antígenos da nossa dieta comoas glicoproteínas A que estão presentes nos vegetais e no corpo estão localizados nos eritrócitos, assim com glicoproteínas B. Assim, o tipo sanguíneo A já tem de forma natural anti-corpos para as glicoproteínas B, logo uma pessoa com sangue A não pode receber o do tipo B. Toda a população tem esses anti-corpos naturais. Além disso, a pessoa apresentará o anticorpo para a glicoproteína A ou glicoproteína B e o IgM (considerado o anticorpo inato). De forma imediata o corpo irá reagir – dependente do nível de inflamação inicial. 
Quando se tem uma ativação dependente do Thelper, onde t helper e o B compartilham o antígeno exclusivamente proteico. O T helper passa a produzir citocinas do perfil TH2 e elas determinam a escolha da classe de anticorpo que o linfócito B irá produzir. O linfócito B começa a produzir IgM, gradativamente passa a produzir IgD e pela quantidade de citocinas IL-4 e IL-5 determinará o tipo de anticorpo. Já na ativação independente do timo, não existe contato com o linfócito T e não tem a produção de citocinas do perfil th2, somente citocinas inflamatórias. Dessa forma, ocorre a ativação das células que já estão no organismo ‘prontas’, serão anticorpos somente da classe IgM (linfócito produz e libera o IgM na forma solúvel) presente na imunidade Inata e esse só existe enquanto a inflamação/antígeno está presente no organismo e sua quantidade depende do grau de inflamação. 
DIFERENCIAÇÃO
Hipermutação somática
É como se fosse o ‘eco’ do rearranjo gênico
O imunocomplexo a base de IgM retorna para o linfonodo em sua área do cortical, dentro do linfonodo os plasmócitos passam a produzir IgG. Nessa janela de transição, pode ocorrer um reajuste ou uma melhora gênica de forma muito sutil mas não ocorre mudança da especificidade antigênica. O anticorpo IgG tem mais avidez, ou seja, tem uma ligação mais forte com o antígeno. A importância clínica, como na toxoplasmose, se ela se intoxicar no primeiro bimestre a gestação pode ser inviabilizada. Se intoxicada no segundo bimestre, o feto tem chance de viver. No primeiro bimestre é pedido no exame e se aparece somente o IgM a doença está em fase aguda, e aparecer IgM e IgG a doença está em fase intermediária e se aparecer somente IgG a contaminação é antiga. O anticorpo IgG é produzido continuamente e cada vez melhor. Teste de Avidez é para medir a força de ligação do IgG com o antígeno, se for muito alta a infecção é antiga e dessa forma precede a concepção. Já se avidez for fraca o anticorpo começou a se produzido recentemente e leva a preocupação de que a doença pode ter sido adquirida após a concepção.