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GABRIELA RIBAS – MÓDULO IV: SEMANA 2
BIOTRANSFORMAÇÃO E EXCREÇÃO DE FÁRMACOS
A biodisponibilidade do fármaco é a quantidade do fármaco ativo disponível no seu sitio de ação. Temos que pensar tanto na concentração plasmática quanto no tempo quando se fala de biodisponibilidade. A via intravenosa é a única que começa com 100% de biodisponibilidade.
Na farmacocinética, temos as vias de administração, após isso dentro do meu corpo, o fármaco pode estar livre ou conectado a alguma proteína plasmática (ex: albumina) e quando esta conectado a proteína ele esta de forma inativa porque não permite que ele se ligue a algum sitio. Quando esta em equilíbrio dinâmico que dizer que a porção de fármaco ligada a PTN plasmática vai ser a mesma porção daqui a 20 minutos, sempre se ligando e desligando. Ele pode depois sofrer deposição (osso ou tecido adiposo), pode ser biotransformado (no fígado), pode ser distribuído (dor de cabeça - chegar na cabeça) e pode ser excretado (pulmão pela transpiração, rim ou vesícula biliar pelas fezes).
EXCREÇÃO
Objetivo de excretar xenobióticos e metabólitos tóxicos. Acontece principalmente no rim mas temos também pulmão, vesícula e glândulas.
CONCEITOS BÁSICOS
Meia vida tempo necessário para que a concentração plasmática de determinado fármaco seja reduzida pela metade
Depuração é a medida do volume de plasma do qual dada substancia foi removida por unidade de tempo (mL/min), em outras palavras, medida do volume de plasma que consegue ser filtrado de determinada substancia. A minha capacidade de depuração total é a soma da capacidade de depuração dos meus órgãos sendo o rim com a maior capacidade. 
EXCREÇÃO RENAL
Etapas:
Filtração glomerular (tudo que entra no nefron é chamado de filtrado mas o filtrado não é a mesma coisa que urina pois ainda teremos mais duas etapas) - o processo de filtração é por tamanho e carga 
Reabsorção tubular passiva
Secreção tubular ativa - existem vários transportadores específicos para excretar substancias que não são capturadas no processo de filtração
Características:
Interferência da lipo X hidrossolubilidade
Interferência da ligação à proteínas plasmáticas
Competição por proteínas transportadoras - pode ter saturação
Interferência do ritmo de filtração glomerular (ajuste de dose) - menor obtenção de filtrado e por consequencia menor quantidade de substancias excretadas
Duas proteínas que fazem transporte ativo: P-gp e MRP2
EXCREÇÃO BILIAR
Realizado por transportadores presentes no sistema canalicular do hepatocito. Secretam ativamente o fármaco na bile.
Presença também de P-gp (secreção de fármacos lipossolúveis) e MRP2 (secreção de fármacos conjugados). 
Pode ocorrer reabsorção no intestino. 
SECREÇÃO: GLICOPROTÉINA P
Bomba de efluxo (pegam de dentro e jogam para fora da célula) ATP dependente (ABCB1)
Interage com grande diversidade de xenobióticos
Presentes no humanos no intestinos, rim, fígado, barreira hematoencefálica e hematotesticular.
É um transportador de membrana mas ela tem maior afinidade por uma coisa ou por outra, podendo existir uma competição entre os substratos que ela é capaz de excretar.
SECREÇÃO: MRP2
Bomba de efluxo ATP dependente (ABCB2).
Está localizada na parte apical da célula sendo associado com transportadores OAT1 (transportadores de anions orgânicos) dando um equilíbrio entre MRP2 e OAT1 porque o MRP2 tira da célula e joga para a luz do nefron enquanto o OAT1 tira do sangue e coloca dentro da célula. 
Capaz de bombear alguns fármacos
Síndrome de Fanconi (déficit de reabsorção/OAT) - não reabsorve algumas substancias porque tem deficiência nos transportadores que tiram da célula e jogam para o sangue.
Presente no rim e no fígado. 
CIRCULAÇÃO ENTERO HEPÁTICA
EXCREÇÃO PULMONAR
Ligada a frequencia respiratória, volume corrente e integridade da membrana alveolocapilar (MAC). 
Essa excreção é pouco irrelevante para fármacos administrados por via oral e muito relevante por fármacos administrados por via inalatória. 
EXCREÇÃO GLANDULAR
Principais vias é suor, saliva, lágrima e leite materno. 
Têm pouca relevância clinica do ponto de vista quantitativo. Mas importante em questões especiais (lactante). 
BIOTRANSFORMAÇÃO
O fígado é o protagonista do processo mas também ocorre no intestino, pulmão, rim, SNC.
Tem a função de detoxificação de xenobioticos e metabolitos tóxicos e função de facilitar o processo de excreção. 
Existe fase I e II e a fase III está relacionada a transporte de fármacos no organismo. 
Citocromo P450
É uma super família de enzimas com mais de 200mil variantes, cerca de 57 genes em humanos. Encontradas em todos os tecidos (fígado) e estão preferencialmente localizados nas mitocôndrias e RE.
Função de biotransformação e síntese e degradação de hormônios
Variabilidade Enzimática
Modulação da produção/efetividade de enzimas
Pode ser causada por um fármaco (indução/inibição enzimática)
Pode ser uma caracteristica individual (polimorfismo genético)
Afeta o metabolismo (toxicidade X ineficiencia)
Caso você seja fumante, por exemplo, e metabolize substancias mais rápido. Se tomar a dose indicada, o fármaco ser ineficaz, pois será muito metabolizado. Porém, caso você tenha uma deficiência genética e não tenha alta capacidade de metabolizar substancias, o fármaco terá uma alta concentração em seu organismo podendo causar uma toxicidade. Então, varia em relação ao paciente e a dose, por isso é importante conhecer a farmacoterapia e seu paciente.
Biotransformação hepática
Não preciso da fase I antes da II, são independentes. 
Na reação de Fase I tem predominio de hidrolise e oxiredução.
Na reação de Fase II tenho conjugação.
Reações Fase I
Predomínio da participação de enzimas CYP450
Introduz ou expõe um grupo polar no substrato
Hidrolise (adiciona grupos polares - hidroxila), oxidação (redução da carga - adiciona hidroxila) ou redução 
Tem objetivo de tornar o substrato mais hidrossolúvel e criar alicerce para as reações de Fase II.
Reações Fase II (conjugação)
Participação de enzimas transferases (tira o radical de um substrato e coloco em outro)
Conjuga seu substrato com grupos pesados (para impedir que interaja com receptores do organismo) e polares.
Utiliza substratos criados pela Fase I (grupos funcionais) 
O objetivo é detoxificar e tornar o substrato mais hidrossolúvel. 
Se o substrato não tiver os radicais, ele é imune a fase II. Então na fase I quando adicionei um hidroxila no meu aromático, eu preparei ele para sofrer conjugação. O que vai definir se vai sofrer frase II ou não, é a capacidade. 
As possibilidades na fase II podem ser: acido glicuronico; metioninas; glicina; glutatião; cisteina; acetil. Reações diferentes acontecem em locais diferentes.
Processo de inativação: fármaco derivado conjugado
Processo de ativação: pró fármaco fármaco ativo/fármaco metabólito ativo
Pró fármaco
Administrados em forma inativa.
Ativados após biotransformação
Menor toxicidade.
Apresentam vantagens farmacocinéticas (melhor absorção e maior meia vida).
Performance aprimorada.
SISTEMA PORTA HEPATICO
Drena todo o sangue proveniente do TGI
Impõe o efeito de primeira passagem (obrigatoriedade das moléculas passarem pelo fígado)
Retarda efeito dos fármacos no sítio alvo.
Pode ser evitado: sublingual e supositório retal.
METABOLISMO DOS FÁRMACOS
Fatores relevantes ao metabolismo dos fármacos
Fatores genéticos (acetiladores rápidos e acetiladores lentos)
Dieta (alimentos grelhados a carvão - indução de enzimas CYP1A)
Fatores ambientais (tabagismo - indução enzimática - acelera o metabolismo de alguns fármacos)
Idade (crianças e idosos - menor disponibilidade de co-fatores enzimáticos)
Patologias (hepatopatias)