Resposta imune às infecções virais

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1 DefesasMULTIPLICATION
Resposta imune às infecções virais
ou
DEFESAS DO HOSPEDEIRO 
CONTRA OS VÍRUS
2 Defesas
Resposta imune frente a infecções
3 Defesas
Defesa e recuperação
• Imunidade inata
– Genética
– Fatores séricos (complemento)
– Células natural killer (NK)
• Imunidade induzida
– Interferons
• Imunidade adquirida (passiva e ativa) 
– Anticorpos
– Imunidade mediada por células
4 Defesas
DEFESAS DO HOSPEDEIRO 
5 Defesas
Barreiras físicas e químicas
• Pele
• Membranas mucosas
• Epitélio ciliado
• pH ácido
• Lágrimas
• Ausência de receptores nas células
6 Defesas
Respostas inespecíficas
• Febre
• Inflamação
• Interferons (IFN):
– IFN alfa (IFN leucocitário)
– IFN beta (IFN fibroblástico)
• Células NK (natural killer)
• Fagocitose
• Ativação da fixação de Complemento
7 Defesas
Interferons
• Interferon Alfa (IFN - α): cerca de 20 polipeptídeos (18 kDa), 
codificados por genes ≠. Produzidas principalmente por 
monócitos. Também chamado IFN de leucócitos. 
• Interferon Beta (IFN - β): Também chamado IFN de fibroblastos, 
é fruto de um único gene (gp20 kDa). Produzido por fibroblastos 
em cultivo in vitro.
• Ambos são completamente diferentes do Interferon gama (IFN -
γ), ou “interferon tipo 2”, ou “interferon imune”, produzido por 
células T efetoras após uma resposta imune adaptativa. 
• Ambos são estimulados pela presença de RNA de dupla fita
dentro da célula. 
8 Defesas
Interferon-gama (IFN-γ)
• Interferon Gama (IFN-γ) é uma citocina
solúvel dimerizada. 
• É o IFN tipo 2; 
• Era originalmente chamada “fator ativador 
dos macrófagos” (Maf). 
• É chamado IFN imune, sendo produzido 
por células T efetoras, surgindo após 
uma resposta imune adaptativa.
Interferon-gama (IFN-γ)
9 Defesas
Interferons
• Os IFN tipo 1 exercem seus efeitos sobre células ainda não infectadas, com quatro 
atividades principais:
• Inibição da replicação viral: síntese de 2’-5’oligoadenilato sintetase.
• Inibição da proliferação celular: enzimas impedem a síntese de AA, particularmente 
os essenciais ex. triptofano; 
• ou: 
• síntese de proteina-quinase, a qual inativa por fosforilação o fator de iniciação eIF-
2 e com isso inibe a síntese de proteínas.
• Aumento do potencial lítico das células NK ( veremos adiante) 
• Modulação da expressão de moléculas do MHC : 
- IFN - 1 ↑ MHC classe I, e ↓ MHC classe II. Como a maioria dos (CTLs) reconhece 
antígenos ligados a MHC I, o IFN tipo I aumenta a eficiência da citotoxicidade
mediada por linfócitos T citotóxicos CTLs. 
- Ao mesmo tempo, inibe a fase cognitiva da resposta imune impedindo a ativação 
de linfócitos T auxiliares (Th), que dependem de MHC classe II.
10 Defesas
Complemento (C’) 
• Sistema complemento é um conjunto de proteínas plasmáticas que podem ser 
ativadas pela presença de complexos imunes pelos seguintes caminhos:
• Via clássica: ligação de imunoglobulinas com antígenos; 
• Via alternativa: depósito de C3b na superfície de microrganismos
• Via da lecitina: ligação com proteínas que se ligam à manose (via da lecitina). 
• A ativação do complemento => cascata de ativação seqüencial, formação de 
moléculas ligadas à ativação do processo inflamatório. 
• Funções do sistema ativado: 
- opsonização; 
- quimiotaxia e ativação de neutrófilos e outras células inflamatórias; 
- degranulação de mastócitos => vasodilatação
=>aumento da permeabilidade capilar 
=> formação do complexo de ataque à
membrana (membrane attack complex, MAC; formado pela associação dos componentes 
C5-9 e que se inserem na membrana de células infectadas ou no envelope de vírions, 
resultando na sua destruição. 
11 Defesas
Complemento (C’) 
• O componente mais importante da cascata do C’ é C3, => clivado 
de forma contínua e espontânea, gerando os produtos C3a e C3b. 
• Uma vez produzido, o C3b se deposita em superfícies que não 
possuam ácido siálico, como o envelope de diversos vírus => 
desencadeia a cascata de ativação do C’, que culmina com a 
formação do MAC e com a destruição do vírion. 
• A presença de ácido siálico na superfície das células animais (e 
eventualmente em algumas bactérias e fungos) torna-as 
resistentes ao complemento, pois inibe a ligação de alguns 
componentes que dão continuidade à cascata e posterior 
formação do MAC.
12 Defesas
13 Defesas
Membrane attack complex (MAC)
De: wikipedia
14 Defesas
Outra versão do MAC...
•From: www.blobs.org/science/article.php?article=13
15 Defesas
Leitura adicional recomendada:
• http://en.wikipedia.org/wiki/Complement_
membrane_attack_complex
• www.blobs.org/science/article.php?article
=13
16 Defesas
Células Natural killer
17 Defesas
Indução de células Natural killer (NK):
• Células Natural killer (NK) são linfócitos com habilidade de 
matar células infectadas por vírus, que quando ativadas
produzem citocinas. 
• O principal mecanismo de reconhecimento de células infectadas
é a diminuição dos níveis de MHC classe I na superfície celular
(importante na inibição de NK).
• As células NK podem ser um dos principais mecanismos de 
imunidade contra vírus no início da infecção, antes do 
surgimento da resposta imune específica.
18 Defesas
Células “natural killer” (NK) 
• São um subset de linfócitos encontrados em tecidos 
(especialmente no baço) e no sangue. 
• Derivadas da medula óssea e aparecem como grandes linfócitos 
com muitos grânulos em seu interior, pelo que muitas vezes elas 
são chamadas de “grandes linfócitos granulares”. 
• Podem ser encarados como LTCs filogeneticamente primitivos, 
que não apresentam o receptor específico de células T (TCR) 
para o reconhecimento de antígeno. 
19 Defesas
As células NK
• NKs destroem células tumorais ou infectadas por vírus.
• As NK destroem células liberando grânulos citoplásmicos de 
perforinas e granzima, induzindo a morte por apoptose.
A morte induzida pelas células NK não é específica para nenhum 
vírus em particular, nem restrita por moléculas do MHC. 
• Esta morte é ‘natural’, em que não é induzida por nenhum 
antígeno especificamente, sendo parte da imunidade inata.
20 Defesas
Ação das células NK
21 Defesas
As células NK
• Embora mais ampla em sua atividade do que os LTCs, sua atividade 
não é aleatória. 
• Células NK podem infectar células infectadas com determinados vírus, 
mas não todos os vírus, e jamais atacam células não infectadas. 
• Células NK não são nem células T nem B, não sofrem maturação no 
Timo e podem se encontrar aumentadas em animais sem Timo. 
• Não sofrem rearranjos de genes de Ig ou de TCR, e não expressam 
moléculas CD3 (marcador pan-T).
• Sabe-se presentemente que as NK devem ser ativadas e são 
fortemente reguladas
22 Defesas
Células NK 
• Como são altamente citolíticas e tem potencial para auto-reatividade, a 
atividade das NK é muito controlada. As NK devem receber um sinal 
ativador como os que seguem: 
• Citocinas
– Importantes na ativação. Como estas são moléculas de estresse, 
liberadas por células infectadas por vírus, elas sinalizam ás células NK 
a presença da infecção.
• ‘Receptor FcR' 
– As NK, macrófagos e outras células expressam a molécula receptora de 
Fc (FcR), a qual se liga à porção Fc dos anticorpos. Assim, as NK 
podem identificar células contra as quais anticorpos tenham sido 
dirigidos, e lisar através da citotoxicidade mediada por anticorpos 
(ADCC).
• ‘Receptores ativadores e inibidores' 
– Além do receptor Fc receptor, as NK expressam uma variedade de 
receptores que servem para ativar ou suprimir sua atividade citolítica. 
Estes se ligam a vários ligantes, tanto endógenos como exógenos, nas 
células alvo, e tem um importantepapel na regulação da resposta das 
células NK. 
23 Defesas
As células NK
• As células NK expressam CD2 e um receptor de 
baixa afinidade pela região Fc da IgG, chamado 
FcγRIII ou CD16. 
• As céls NK podem ser induzidas a proliferar e 
secretar citocinas
• A estrutura molecular reconhecida nas células 
infectadas por células NK ainda não é conhecida. 
• Parte dessa dificuldade talvez venha de que as 
células NK sejam heterogêneas, de forma que 
diferentes populações de células NK poderiam 
reconhecer diferentes estruturas 
24 Defesas
Ler: Genetic analysis of resistance to viral infection
Bruce Beutler, Celine Eidenschenk, Karine Crozat, Jean-Luc Imler, Osamu Takeuchi, Jules A. Hoffmann & Shizuo Akira
Nature Reviews Immunology 7, 753-766 (October 2007)
doi:10.1038/nri2174
25 Defesas
Resposta imune específica frente a vírus
• Resposta imune humoral:
• Envolve a síntese de anticorpos específicos contra antígenos 
virais pelos plasmócitos, que são linfócitos B estimulados a 
multiplicar-se pelo contato com o antígeno específico. 
• A produção de anticorpos é o mecanismo primário envolvido na 
recuperação de infecções virais, em particular as citolíticas
acompanhadas de viremia e infecções que afetam epitélios.
26 Defesas
27 Defesas
28 Defesas
Imunidade passivamente adquirida
Proteção do recém nascido
• Anticorpos no colostro
– Imunidade materna
– Transferência de anticorpos via colostro
– Implicações na imunização de jovens
29 Defesas
Interferência dos anticorpos maternos
2 4 6 8 10 12
*
*
*
*
*
*
a
n
t
i
c
o
r
p
o
s
p
a
s
s
i
v
o
s
semanas após o nascimento
Nível mínimo para
proteção
interfere com
vacinação
“janela” de
suscetibilidade
30 Defesas
Resposta imune humoral
• Anticorpos são importantes na defesa, especialmente no início do 
curso da infecção. 
• O sucesso das vacinações está essencialmente relacionado à
habilidade destas vacinas de induzirem anticorpos específicos
• Por isso, e por sua relativa facilidade de quantificação e identificação, 
os anticorpos são usados como instrumento para avaliar imunidade e, 
indiretamente, como indicadores da potência de vacinas
• Anticorpos neutralizantes se ligam a proteínas do envelope ou do 
capsídeo viral e evitam a adsorção e penetração do vírion à célula. 
• Outros tipos de anticorpos não são capazes de neutralizar as partículas 
infecciosas, mas são igualmente importantes na defesa. 
31 Defesas
Resposta imune humoral
• Imunoglobulinas secretórias do tipo IgA podem ser 
importantes para a neutralização de vírus nas 
mucosas. Ex: imunização contra pólio via oral. 
• A Ativação do sistema Complemento também pode 
participar na defesa contra vírus mediada por 
anticorpos, por estimulo à fagocitose e 
possivelmente por lise direta de vírus envelopados. 
32 Defesas
Resposta imune humoral
• Imunidade humoral -> sua importância é sugerida 
pelo fato de que a resistência a um determinado 
vírus é freqüentemente: 
- sorotipo-específica; 
- logo, parece estar correlacionada com a especificidade dos 
anticorpos gerados. 
• (Ex. Influenza: anticorpos contra determinado tipo de vírus 
podem não proteger contra outro tipo). 
33 Defesas
Resposta imune humoral
• Entretanto: anticorpos não são ativos contra vírus 
dentro de células; 
• Imunização passiva com anticorpos não confere 
proteção integral; 
• A capacidade neutralizante in vitro seguidamente 
não mostra muita correlação com a capacidade in 
vivo.
34 Defesas
Classes de anticorpos 
35 Defesas
Vacinação
1ª dose 2ª dose
36 Defesas
A pressão seletiva da resposta imune (ou terapia) dá origem a 
distintos grupos, tipos, sorotipos e amostras
Grupo
(ex: adenovírus, papilomavírus)
Tipo A
Tipo B
Tipo C
Antígeno grupo- específico
antígeno específico
do tipo A
Antígeno específico
grupo C
isolado
37 Defesas
Resposta imune específica
• Resposta imune mediada por células ou imunidade celular
• Envolve a ação dos linfócitos T citotóxicos (LT CD8+)
• Os LT CD8 + são o principal mecanismo específico de defesa contra 
infecções já estabelecidas.
• Envolve também a imunidade celular mediada por anticorpos (ADCC), 
ação das células Natural killer (NK) e macrófagos ativados.
• É o mecanismo de defesa mais importante em infecções não-
citolíticas, nas quais as membranas das células infectadas são 
alteradas pelo vírus.
• .
38 Defesas
Imunidade mediada por células 
• Linfócitos T (LT) citotóxicos: São LT específicos que reconhecem 
antígenos virais associados com moléculas do complexo de 
histocompatibilidade principal (MHC-I) na superfície da maioria das 
células infectadas. Esses LT possuem um antígeno de superfície 
chamado de CD8 (LT CD8+).
• A interação das células infectadas com os LT CD8+ resulta na liberação 
de perforinas pelo linfócito T, produz poros na membrana da célula 
infectada. Também liberadas pelos linfócitos T citotóxicos são as 
granzimas, um grupo de serina proteases. 
• A ação conjunta das granzimas e perforinas resulta na destruição das 
células infectadas. 
• Além disso, os linfócitos citotóxicos ativam a proteína FAS, que induz 
apoptose nas células infectadas com vírus.
FAS
39 Defesas
Memória imunológica 
40 Defesas
Linfócitos T 
A apresentação ao antígeno estimula os linfócitos T a tornarem-se ou 
células "citotóxicas" CD8+ , ou auxiliares "helper" CD4+. 
“Linfócito T Auxiliar ou helper” Linf. T Citotóxico
Célula apresentadora 
de antígeno
41 Defesas
Linfócitos T – imunidade celular adquirida
LT CD8
LT CD4
(helper)
perforinas, granzimas
Gatilho da
Apoptose
citocinas
Vírus eliminado
necrose
apoptose
42 Defesas
Imunidade antiviral adquirida
LB
Vírus neutralizado
Célula infectada
com vírus 
Anticorpo reconhecido
por LT com receptor Fc
LT CD8+
LT CD4
(helper)
43 Defesas
44 Defesas
Linfócitos T citotóxicos: 
• Citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC): uma 
resposta imune na qual células infectadas por vírus são 
recobertas por anticorpos e tornam-se alvos para ataque das 
células do sistema imune como células NK, macrófagos e 
neutrófilos.
• Linfócitos T auxiliares: Esses linfócitos T possuem o antígeno de 
superfície CD4. São capazes de reconhecer antígenos protéicos 
associados a moléculas do MHC-II, que são encontrados 
apenas em alguns tipos de células, como macrófagos, linfócitos 
B e células dendríticas. 
• Os linfócitos T auxiliares coordenam a resposta imune 
específica aos antígenos através da secreção de citocinas que 
estimulam a produção de anticorpos pelos linfócitos B ou 
estimulam produção de resposta imune mediada por células.
45 Defesas
ADCC
46 Defesas
Fim