Histamina-e-Anti-histamínicos_2019 1 (1)

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HISTAMINA 
E
ANTI-HISTAMÍNICOS
Mediadores Químicos da Inflamação
1927 (Best et al.): histamina é isolada de tecidos de 
mamíferos
histos = tecido
 Mediador da alergia
 Neurotransmissor central
 Estimulador da secreção gástrica
Histamina
Mastócitos Basófilos
Neurônios histaminérgicos
ELC (estômago)
Venenos de animais, plantas e bactérias.
Histamina
Neutrófilos
Eosinófilos
Plaquetas 
Mastócitos e Basófilos
Histamina é armazenada em vesículas
Não estocada – cérebro e estômago (ELC)
Liberação:
•Imunológica
•Química e mecânica
Histamina
Libera:
- Pré-formados
Histamina
Heparina
Serotonina
-Neo-formados
PGD2
PAF
LTC4
Receptores para:
• IgE (FcεRI)
• C3a
• C5a
MASTÓCITOS
Em humanos, a metabolização ocorre 
por 2 vias: predominantemente por 
metilação do anel (CH3) seguida por 
desaminação (NH3) oxidativa e, 
secundariamente, por desaminação 
oxidativa e conjugação com ribose
Ações fisiopatológicas da histamina:
- Participação em reações alérgicas/inflamatórias
(liberação de histamina é acompanhada pela liberação de 
outros agentes pró-inflamatórios)
- Aumenta expressão de moléculas de adesão
- Aumenta permeabilidade vascular
- Produz e secreta citocinas pró-inflamatórias
- Reações anafiláticas
- Efeito vasodilatador
- Aumento da secreção gástrica
Histamina
Cromoglicato dissódico e nedocromil sódico
 Mecanismos poucos conhecidos
Ação estabilizadora sobre os mastócitos: impede os mastócitos de
desgranular
Também: ↓ influxo de células inflamatórias
↓ hiperreatividade brônquica induzida por antígenos
↓ ativação de fibras sensoriais
 Usados para o tratamento profilático da asma leve-moderada:
- 60-70% dos pacientes respondem ao tratamento,
- não são usados para o broncoespasmo agudo
 Efeitos adversos são raros (1/10.000):
Broncoespasmo, tosse, ressecamento da garganta, edema de laringe,
angioedema, tonteira, disúria, náusea, cefaleia, congestão nasal, erupção
cutânea e urticária
Entretanto, outras drogas mais potentes, que impedem
a desgranulação, não ajudam na asma. Portanto,
não deve ser a razão da eficácia na asma.
Cromonas
Receptores de Histamina
Receptor Localização Proteína G
H1 SNC, músculo liso, céls. endoteliais Gq
H2 Mucosa gástrica (céls. parietais),
mastócitos, músculo cardíaco, SNC Gs
H3 SNC e SNP - Pré-sinápticos - inibitórios Gi
H4 Células hematopoiéticas, timo, baço Gi (tb Gq -↑Ca
+2)
Receptores de Histamina
Receptores de Histamina
H3
H3
H4
H4
Histamina no SNC
Neurônios histaminérgicos projetam-se do hipotálamo 
para outras regiões do cérebro.
H1
Manutenção do estado de vigília
Estimulante, excitante
Regulação da temperatura corporal
Ingestão de água e alimentos
Inibe apetite
H2
 Uso clínico: Prevenção da cinetose (antagonistas H1)
Ex: Dimenidrinato (Dramin)
Difenidramina
Pré-sináptico – inibe a liberação de 
neurotransmissores de terminais 
nervosos – antagoniza as ações dos 
receptores H1
H3
Fisiopatologia
do vômito
Zona de gatilho quimiorreceptora 
(CTZ) - Rec.: opióides, NK1, D2, 
CB1, M1 e 5-HT3 
Corrente sanguínea
Núcleo do trato solitário
Aferentes viscerais
e somáticos
Rec.: NK1 e 5-HT3
Sistema vestibular
Rec.: M e H1
Córtex
cerebral
Centro do Vômito (bulbo)
Rec.: opióides, M, H1 e 5-HT3
Estímulos sensoriais (olfato, visão, dor)
Memória, medo, apreensão e previsão
SNC
Periferia
BHE
Antagonistas de receptores D2 da dopamina
- Antipsicóticos: Fenotiazídicos e Butirofenonas
- Metoclopramida (também 5-HT3)
- Domperidona
Esteroides
Benzodiazepínicos
Dimenidrinato
Prometazina – gravidez (matinal)/NASA (cinetose espacial)
Cinarizina
Ciclizina
Meclizina
Indicação: Profilaxia e tratamento da cinetose, vômitos 
provocados por substâncias que atuam no estômago 
(infecções).
Dimenidrinato: Via oral, IM e EV
Prometazina: Oral, IM, EV e tópico
Antagonistas de Receptores H1
Êmese
Efeitos adversos: 
Prometazina: sedação, sonolência, tontura, reação 
extrapiramidal, fotossensibilização, hipotensão, 
constipação, retenção urinária.
Dimenidrinato: sonolência, sedação
Contra indicação: gravidez, lactação, disfunção hepática 
e renal.
Farmacocinética:
Metabolismo hepático, excreção urinária
Antagonistas de Receptores H1
Êmese
Sensibilização
IgE
Liberação de histamina 
(dependente de mecanismo imunológico) 
Mastócito
Alérgeno
1º contato
2º contato
Liberação
Histamina: Reações Alérgicas
Mastócito
Liberação de histamina de mastócitos 
independente de sensibilização prévia 
(mecanismo não imunológico)
Drogas que, no geral, são bases orgânicas
Morfina Codeína
Tubocurarina Guanetidina
Alguns anestésicos locais Suxametônio
Polimixina B
Composto 48/80 (polímero)
Bradicinina / Calidina
Substância P
Somastotatina
Polipeptídeos básicos de venenos
Fosfolipases A Adaptado de Brookoff, 2000
• Vasodilatação 
• Rubor
• Aumento de permeabilidade/
Edema – reflexo axônico
Bloqueio (ex.: pirilamina)
(rec H1)
(rec H1)
(rec H1 e H2)
Brain et al (Nature, 1985)
Histamina: tecido cutâneo
CGRP = peptídeo relacionado ao 
gene da calcitonina
VIP = peptídeo intestinal vasoativo 
HA = histamina
SAL = salina
SP = substância P
 Receptor H1
Produção de muco
Contração do músculo liso dos 
brônquios e bronquíolos
 Receptor H2
Discreto efeito dilatador
Alergia
Histamina: trato respiratório
 Usos Clínicos (antagonistas H1)
- Reações alérgicas: rinite, urticária, dermatites, irritação
de garganta e narinas
Clorfeniramina - 1ª geração
Loratadina - 2ª geração - Claritin
Cetirizina - 2ª geração - Cetrizin
Fexofenadina - 3ª geração - Allegra®
 Basófilos - Receptor H2
Feedback negativo – histamina inibe desgranulação
Ação antiemética
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# Efeito sedativo
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1ª. geração
Ação antiemética
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# Efeito sedativo
IKr e outros canais cardíacos:
•prolongamento do intervalo Q-T
•arritmias ventriculares
Ebastina (Ebastel®) 
Rupatadina (Rupafin®) – também antagonista PAF
Terfenadina – CYP 450 - toxicidade cardíaca – retirado 
do mercado
#
# Fraco efeito sedativo
Comparação entre a 1ª. geração e a 2ª. 
Geração de anti-histamínicos H1
Maior seletividade para receptores H1; sem ações 
anticolinérgicas.
Ausência da propriedade depressora sobre o SNC; 
sem ou com menor efeito sedativo.
Propriedades antialérgicas adicionais além do 
bloqueio da ação da histamina; alguns agem sobre 
leucotrienos ou PAF.
2000 +
Desloratadina
Levocetirizina
2002
Rupatadina
2004Ebastina
1992
Fexofenadina
1995
Loratadina
1987
Cetirizina
1987
Hidroxizina
Difenidramina
Clorfeniramina
Terfenadina
1979
Primeira geração
Segunda geração
Agentes recentes
< 1970 anos 80 anos 90
- Liberação das citocinas pró-inflamatórias, dentre elas IL-4, IL-6, IL-8, IL-13;
- Liberação de importantes quimiocinas pró-inflamatórias, como RANTES (regulador da 
atividade normal de célula T expressa e secretada);
- Produção do ânion superóxido pelos neutrófilos polimorfonucleares ativados;
- Adesão e quimiotaxia de eosinófilos;
- Expressão de moléculas de adesão, como a P-selectina;
- Liberação de histamina, prostaglandina (PGD2) e leucotrieno (LTC4), dependentes da IgE;
- Resposta broncoconstritora alérgica aguda e tosse alérgica em modelos animais.
•Fexofenadina (Allegra®) – metabólito ativo
da Terfenadina (já denominado de 2ª geração)
•Desloratadina (Desalex®) – metabólitoativo da Loratadina
e Rupatadina
•Levocetirizina (Zyxen®) – enantiômero ativo da Cetirizina
Fármacos de terceira geração
3ª geração – metabólitos ativos dos originais – “seguros 
para o coração”
Cloridrato de fenilefrina + 
Paracetamol + 
Maleato de carbinoxamina
Cloridrato de fenilefrina +
Maleato de dexclorfeniramina +
AAS +
Cafeína
Dexclorfeniramina +
Betametasona
Antagonistas de receptor H1
Combinações com outros fármacos - ANTIGRIPAIS
Y Y
Rinite Alérgica – febre do feno
Antígeno
Mastócito
IgE Eosinófilo
Inflamação
alérgica
Vasos Nervos Glândulas
Obstrução
Espirros
Prurido
Secreção
Histamina; LTs;
PGs; ILs; etc.
ECP; MBP;
EPO
Histamina: trato digestório
Histamina: trato digestório
ÚLCERA PÉPTICA
– Neutralizantes da secreção ácida
Antiácidos
– Inibidores da secreção ácida
Antagonistas H2 , Inibidores da H
+ -K+ -ATPase
– Protetores da mucosa - “citoprotetores”
Sucralfato, Misoprostal
– Agentes antimicrobianos
H. pylori – omeprazol - lanzoprazol - pantoprazol
claritromicina – amoxilina - metronidazol
Receptor H2
- Histamina é um potente agente secretagogo (H+)
Antagonistas H2
Inibidores da 
secreção ácida
- Cimetidina
- Famotidina
- Nizatidina
- Ranitidina
Histamina: trato digestório
ANTAGONISTAS H2
 Cimetidina (800 mg/dia) Tagamet®
 Famotidina (40 mg/dia) Famox®
 Ranitidina (300 mg/dia) Antak® Label®
 Nizatidina (300 mg/dia) Axid®
* Posologia – V.O. - dividido 2x/dia
ou 1x à noite
 Ação: bloqueio receptor H2 célula parietal
 seletivo / competitivo / reversível
 Boa absorção V.O. / metabolismo hepático
excreção renal
 Efeitos colaterais:
* hipocloridria
* ação antiandrogênica – cimetidina
• Vômito
• Diarreia
• Rash cutâneo
• Agitação
• Depressão (idosos)
• Elevação de enzimas hepáticas
• Galactorreia
• Diminuição da libido – redução de espermatozóides e 
impotência (cimetidina)
Efeitos Adversos
BLOQUEADORES H2
T
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1
5
ꝉ 2016
ꝉ 2015
Antagonistas de Receptores de Histamina