Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
INTRODUÇÃO Didaticamente o sistema nervoso é divido em central (SNC) e periférico. Este último é subdividido em sistema nervoso somático, responsável pela relação entre o organismo e o meio ambiente, e sistema nervoso autônomo (simpático e parassimpático – ver Capítulo 5), que apresenta uma ação integradora na homeostase (Figura 9.1). O SNC é constituído pelo encéfalo (envolto pela caixa craniana) e pela medula espinal. O encéfalo, por sua vez, pode ser subdividido em três grandes áreas: cérebro (constituído pelo telencéfalo e diencéfalo), tronco encefálico (mesencéfalo, ponte e bulbo) e cerebelo. Esse sistema é considerado o mais complexo sob o ponto de vista funcional; é responsável pela relação com o ambiente externo por intermédio do sistema nervoso somático e pelo controle do ambiente interno do organismo, exercendo essa atividade por meio do sistema nervoso autônomo simpático e parassimpático (Figura 9.2). O sistema nervoso somático é formado por neurônios sensoriais e motores, os quais estão sujeitos ao controle consciente para gerar ações motoras voluntárias, resultantes da contração de músculos esqueléticos. O SNC detecta estímulos externos e internos, tanto físicos quanto químicos, e desencadeia as respostas musculares e glandulares. Assim, é responsável pela integração do organismo com o meio ambiente interno e externo, exercendo caráter de organização e controle das funções do organismo. As substâncias químicas com ação no SNC são conhecidas desde os tempos primitivos, tanto por seus efeitos benéficos quanto pelos maléficos, e representam um grupo de agentes farmacológicos de muita utilidade em Medicina Veterinária. Estes agentes são recursos valiosos sem os quais, por exemplo, os procedimentos cirúrgicos e a abordagem clínica segura em animais selvagens não poderiam ser realizados. São empregados tanto na contenção química de animais selvagens como de domésticos, para o tratamento de convulsões, de processos dolorosos, na redução da febre e da êmese e em transtornos do comportamento animal e do movimento. Na atualidade muito se conhece sobre os mecanismos pelos quais estas substâncias químicas agem no SNC, dado o avanço da Ciência nas áreas de Farmacologia, Fisiologia, Bioquímica e outras, com contribuição de novas técnicas como aquelas da biologia molecular. No entanto, ainda há muitos aspectos a serem conhecidos sobre os mecanismos fundamentais que regulam a atividade do SNC e seus mecanismos nas diversas espécies animais. O SNC é constituído por neurônios, células da glia (ou neuróglia) e vasos sanguíneos. As substâncias químicas com ação no SNC agem fundamentalmente em neurônios, considerados a unidade anatomofuncional do SNC, modificando seu estado fisiológico e a comunicação entre eles. Participam desta comunicação outras células, como as células gliais, e diversas substâncias químicas produzidas no próprio SNC, bem como de origem periférica que atingem este local. NEURÔNIOS Os neurônios se interconectam de modo específico e preciso, formando os chamados circuitos neurais. Através desses circuitos, o organismo é capaz de produzir respostas estereotipadas que constituem os comportamentos fixos e invariáveis, como, por exemplo, os reflexos, ou então, produzir comportamentos variáveis em maior ou menor grau. Existem diversos tipos de neurônios, com diferentes funções, dependendo da sua localização e estrutura morfológica, mas em geral são constituídos pelos mesmos componentes básicos (Figura 9.3): ■ Figura 9.1 Divisões do sistema nervoso. ■ ■ ■ ■ Figura 9.2 Relação do sistema nervoso central com o sistema nervoso somático e o sistema nervoso autônomo por meio de neurônios sensoriais (aferentes) e motores (eferentes). ■ Figura 9.3 Neurônio. Dendritos: projeções que transmitem os impulsos para o corpo celular do neurônio ou para o axônio Corpo celular: constituído de núcleo, citoplasma e citoesqueleto; dá suporte metabólico a toda a célula Axônio: prolongamento único que se origina do corpo celular; responsável pela condução do impulso nervoso para o próximo neurônio, podendo ser revestido ou não por mielina. CÉLULAS GLIAIS As células gliais (ou neuróglia, glia, gliócitos) são menores e em maior número que os neurônios. Elas apresentam diferentes formas e funções; são responsáveis pela sustentação, proteção e nutrição dos neurônios, e atuam isolando os neurônios uns dos outros, evitando interferências na condução do impulso nervoso. As células gliais ainda regulam a composição química dos líquidos intercelulares, removem excretas e fagocitam restos celulares do sistema nervoso. Há dois tipos distintos morfológica e funcionalmente de células gliais, de acordo com sua origem embriológica: a micróglia, de origem mesodérmica, e a macróglia, de origem ectodérmica. A micróglia consiste em macrófagos especializados que agem como a primeira e a principal forma de defesa imune ativa no SNC. Quando ocorre uma infecção ou lesão no SNC ou em caso de doenças neurodegenerativas, a micróglia sofre algumas alterações, tornandose capaz de proliferar e realizar fagocitose. São células pequenas da glia, que apresentam corpo celular alongado e prolongamentos com espículas e correspondem a 10 a 15% de todas as células do tecido nervoso. A micróglia é bastante sensível a pequenas mudanças patológicas no SNC e esta sensibilidade é conseguida, em parte, pela presença de canais de potássio que respondem a pequenas mudanças deste íon no meio extracelular. Os tipos de células principais que compõem a macróglia são os oligodendrócitos, os astrócitos e os ependimócitos (ou células ependimárias). Os oligodendrócitos são responsáveis pela mielinização dos axônios no SNC, e as células de Schwann têm essa função no sistema nervoso periférico. Os astrócitos apresentam várias funções: dão sustentação mecânica ao tecido nervoso; recobrem a superfície externa dos vasos sanguíneos e essa interação dos astrócitos com as células endoteliais dos capilares constitui a barreira hematencefálica; mantêm um microambiente adequado às funções metabólicas dos neurônios; captam neurotransmissores liberados e facilitam o retorno dos precursores aos neurônios para sua reutilização. Os ependimócitos são responsáveis pelo revestimento dos ventrículos e do canal central da medula espinal, constituindo os plexos coroidais, que são responsáveis pela formação do líquido cefalorraquidiano. Vale destacar que a barreira hematencefálica tem a função de proteger o SNC de substâncias potencialmente neurotóxicas, que, presentes no sangue, poderiam prejudicar o funcionamento dos neurônios. Por outro lado, essa barreira impede que diversos medicamentos cheguem ao SNC e produzam seus efeitos. As substâncias químicas que atravessam essa barreira e atingem o encéfalo são: (1) as lipossolúveis, que se difundem através das membranas celulares; (2) aquelas transportadas através das membranas celulares por meio de canais iônicos (aminoácidos, como o ácido gamaaminobutírico – GABA); e (3) as que penetram no SNC por endocitose (invaginação da membrana), e assim são liberadas dentro do neurônio. NEUROTRANSMISSÃO E NEUROTRANSMISSORES A membrana celular do neurônio tem importante papel na neurotransmissão, conduzindo a informação de um neurônio para outro, sempre no sentido dos dendritos para os terminais nervosos, passando pelo corpo celular e pelo axônio. A geração do impulso elétrico na membrana neuronal se dá pelo fato de encontrarse permanentemente polarizada, com cargas elétricas negativaspredominando no meio interior do neurônio em relação ao meio exterior. O deslocamento seletivo de íons sódio (Na+), potássio (K+), cloro (Cl–) e cálcio (Ca2+) para dentro ou para fora do neurônio é responsável pela propagação do impulso nervoso. Inicialmente, íons Na+, em maior quantidade no exterior da célula, adentram o neurônio, invertendo a polaridade da membrana; a seguir, os canais de Na+ são inativados e a membrana é repolarizada pela saída de quantidade equivalente de íons K+. Quando o estímulo elétrico chega ao terminal nervoso há ativação de canais de Ca2+ voltagem dependentes, que promovem a entrada desse íon no interior do neurônio; isso faz com que as vesículas contendo o neurotransmissor fundamse à membrana plasmática do neurônio e liberem o neurotransmissor. Uma vez liberado, o neurotransmissor irá atuar em receptores específicos presentes tanto na membrana pré sináptica quanto na póssináptica; a função desses receptores está ligada à transmissão de uma mensagem, quer de forma direta via canal iônico, quer indireta via um segundo mensageiro (para detalhes, ver Capítulo 3). Posteriormente, o neurotransmissor pode ser degradado por enzimas presentes na fenda sináptica e seus metabólitos serem recapturados pelo próprio neurônio ou por células da glia, as quais podem também recapturar o neurotransmissor para ser reutilizado. Em geral, a ligação do neurotransmissor com o receptor pré sináptico modula a síntese e/ou liberação do neurotransmissor e a ligação com o receptor póssináptico desencadeia a ativação de proteínas e segundos mensageiros ou a abertura de canais iônicos; no caso da abertura de canais de Cl–, há a hiperpolarização da membrana do neurônio póssináptico, impedindo a transmissão da informação. Os neurotransmissores são moléculas quimicamente diversas sintetizadas nos neurônios, geralmente no terminal do axônio, a partir de precursores ali presentes. As enzimas de síntese destes neurotransmissores são produzidas no corpo celular do neurônio e transportadas até o terminal neuronal onde estes são sintetizados. Após a síntese, os neurotransmissores são armazenados em vesículas sinápticas, cujo conteúdo é liberado por exocitose pelo impulso nervoso. A membrana vesicular, em seguida, é recuperada por endocitose, e a vesícula reciclada é preenchida com neurotransmissores. Os neurotransmissores podem ser excitatórios (quando permitem a propagação da informação de um neurônio para outro) ou inibitórios (quando promovem a hiperpolarização da membrana póssináptica); a função normal do SNC depende do equilíbrio da liberação de neurotransmissores excitatórios e inibitórios. As substâncias químicas que agem no SNC produzem seus efeitos por interferir em alguma etapa desde a síntese do neurotransmissor até sua liberação, degradação, armazenamento ou recaptura na fenda sináptica. ■ ■ ■ Os principais neurotransmissores encontrados no SNC são: Aminoácidos: os inibitórios são o GABA e a glicina, e os aminoácidos excitatórios são o glutamato e o aspartato Aminas: acetilcolina, histamina, catecolaminas (dopamina e norepinefrina) e serotonina Peptídios: opioides (encefalinas, endorfinas e dinorfinas), substância P etc. Aminoácidos Há aminoácidos inibitórios que bloqueiam a transmissão do impulso nervoso e aminoácidos que favorecem a transmissão da informação. Aminoácidos inibitórios Ácido gama-aminobutírico O ácido gamaaminobutírico (GABA) é o principal neurotransmissor inibidor do SNC e é sintetizado por interneurônios. Foram descritos três tipos de receptores: GABAA, GABAB (subtipos GB1 e GB2) e GABAC. Os receptores GABAA são ionotrópicos e estão localizados na póssinapse. Os principais agonistas desse receptor são: barbitúricos, etanol, benzodiazepínicos, muscimol e gaboxadol (ou THIP – 4,5,6,7tetra hidroisoxazolo[5,4c]piridino3ol); os antagonistas são: picrotoxina, bicuculina, cicutoxina, oenantotoxina e flumazenil. Os receptores GABAB são metabotrópicos; os agonistas desses receptores são: baclofeno e gama hidroxibutirato (GHB); os antagonistas são: saclofeno e faclofeno. Os receptores GABAC são ionotrópicos e são expressos principalmente na retina; seletivamente ativados por CAMP [ácido (+)cis2aminometilciclopropanocarboxílico] e bloqueados pelo TPMPA [ácido(1,2,5,6tetra hidropiridin4il) metilfosfínico]. Glicina A glicina é um neurotransmissor inibitório no SNC, especialmente encontrado na medula espinal, no tronco encefálico e na retina. A glicina pode também promover efeito excitatório ao se ligar ao receptor NmetilD aspartato (NMDA) e, assim, aumentar a sensibilidade do mesmo ao glutamato. A glicina, diferentemente dos outros neurotransmissores aminoácidos, não é sintetizada no organismo, sendo obtida a partir da dieta. Foram identificadas cinco isoformas do receptor da glicina, dentre as quais se destacam as subunidades alfa 1GlyRs, que regula as funções sensoriais, e a alfa 3GlyRs que inibe a propagação do estímulo nociceptivo para regiões superiores do SNC e serve como substrato molecular para a sensibilização à dor pelo mediador inflamatório prostaglandina E2, que resulta em inibição da glicina no corno dorsal da medula. Propõese que o efeito analgésico dos canabinoides em modelos animais de dor neuropática e inflamatória seja devido à ativação desta isoforma. Na medula espinal, a glicina é liberada por interneurônios inibitórios chamados células de Renshaw, que limitam a ativação de neurônios motores e possibilitam o relaxamento muscular. A estricnina é um antagonista da glicina, ligandose a seu receptor sem que o canal de cálcio seja aberto, gerando um estado de hiperexcitabilidade no neurônio; a ação tóxica da estricnina é caracterizada pela rigidez muscular seguida de convulsões, sendo que a morte ocorre por parada respiratória ou exaustão. A toxina tetânica bloqueia a exocitose de glicina, o que leva também a rigidez muscular. Como agonistas da glicina têmse taurina e Balanina, e como antagonista a estricnina. Aminoácidos excitatórios Glutamato O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC; é sintetizado a partir de glutamina, por ação da enzima glutaminase, ou também a partir do alfacetoglutarato, um intermediário do ciclo de Krebs, por ação da enzima GABA transaminase, que o converte em glutamato. Após sua atividade no receptor, o glutamato é retirado da fenda sináptica por proteínas transportadoras, localizadas na membrana de células gliais e no neurônio présináptico. Então, dentro da célula glial, o glutamato é convertido em glutamina (pela enzima glutamina sintetase) e esta é transportada para o interior do neurônio présináptico, sendo novamente convertida em glutamato pela enzima glutaminase e estocada novamente em vesículas. Os receptores do glutamato podem ser ionotrópicos ou metabotrópicos. Dentre os receptores ionotrópicos têmse: ácido αamino3hidroxi5metil4isoxazol propiônico (AMPA), cainato e NmetilDaspartato (NMDA). Os receptores cainato e AMPA medeiam a despolarização rápida na maioria das sinapses no cérebro e na medula espinal, associados a canais de influxo de íons Na+. Os receptores NMDA estão relacionados à entrada de íons Ca2+ na célula. Dentre todos os grupos de receptores de glutamato, o mais estudado é o NMDA, devido ao seu envolvimento com a neurotoxicidade. O estudo que sugeriu que o glutamato também poderia atuar como uma neurotoxina baseouse na observação de que injeções de glutamato destruíram as camadas mais internas da retina de camundongos.Essa constatação foi posteriormente replicada e expandida e propôsse o termo “excitotoxicidade”, referindose à neurodegeneração causada por aminoácidos excitatórios. Os receptores metabotrópicos (acoplados à proteína G) do glutamato são subdivididos em três grupos, mGlu I, II e III, os quais possuem atividade mais expressiva na présinapse, regulando, por mecanismo de retroalimentação, a liberação do neurotransmissor. Experimentos com antagonistas de receptores glutamatérgicos foram pioneiros em demonstrar que o bloqueio da excitotoxicidade exerce efeito neuroprotetor, tanto in vitro quanto in vivo. Dentre os antagonistas de NMDA estão o MK801, a memantina e a gaciclidina (GK11). O MK801 é um antagonista não competitivo seletivo dos receptores de NMDA e tem efeito anticonvulsivante quatro vezes mais potente que os benzodiazepínicos, mas promove lesões em regiões corticolímbicas, provavelmente devido à superestimulação da via colinérgica, uma consequência da desinibição de múltiplos caminhos excitatórios convergentes. A memantina é um antagonista não competitivo de NMDA e seu efeito neuroprotetor é amplamente aceito por ser um medicamento aprovado pela Food and Drug Adminstration (FDA – agência reguladora de medicamentos dos EUA) desde 2003. É utilizada na tentativa de reduzir a deterioração cognitiva e a perda das funções diárias em pacientes com doença de Alzheimer em estágios moderado a grave, porém ainda não existem relatos de seu emprego em Medicina Veterinária. O GK11 é um antagonista não seletivo dos receptores de NMDA que, por ter menor afinidade por esses receptores, é um dos candidatos mais promissores à neuroproteção contra a excitotoxicidade. Alguns anestésicos, incluindo os voláteis (como halotano, sevoflurano e isoflurano), os barbitúricos (como tiopental e pentobarbital) e o propofol apresentam efeito neuroprotetor em modelos de lesão isquêmica aguda, porém não são capazes de manter esse efeito após muitas horas ou dias. Este efeito é atribuído à potencialização da neurotransmissão GABAérgica, à mediação dos receptores do tipo NMDA e AMPA e consequente redução do influxo de íons Ca2+. Existem diferentes vias glutamatérgicas. Uma delas se inicia no córtex e seus axônios ramificamse para a ponte e o núcleo rubro no tronco encefálico, cuja função é excitar os neurônios motores responsáveis por uma ampla variedade de músculos. Ainda no controle motor, os axônios glutamatérgicos nascem no córtex e vão para o neoestriado. Existe ainda uma alça excitatória entre o córtex e o tálamo, que fica ativa durante a atividade motora. As vias glutamatérgicas fazem conexões com o sistema límbico, explicando seu papel na fisiopatologia da psicose, da esquizofrenia e do uso abusivo de drogas. Relatase também sua participação em outros processos, em particular, naqueles relacionados à aprendizagem e à memória. Esta ação é relacionada à participação do receptor NMDA na plasticidade sináptica e na indução da potencialização a longo prazo (LTP) nos processos de memória, que se refere ao aumento prolongado (horas a dias) na magnitude de uma resposta póssináptica a um estímulo présináptico. Aspartato Esse aminoácido pertence ao grupo dos aminoácidos não essenciais para os mamíferos. Os receptores do N metilDaspartato (NMDA) pertencem à grande família de receptores ionotópicos do glutamato, estando envolvidos com funções básicas do SNC e com diversas doenças e transtornos neurológicos, como mencionado anteriormente. Sua localização preferencial é na medula espinal, formando um par excitatório/inibitório, respectivamente, caracterizado por aspartato/glicina, assim como o fazem glutamato/GABA no encéfalo. É rapidamente recapturado pela membrana présináptica após sua atividade excitatória sobre a célula pós sináptica. Aminas Acetilcolina As funções da acetilcolina no sistema nervoso autônomo, sua síntese, liberação e degradação, bem como de seus receptores, agonistas e antagonistas são descritos em detalhes no Capítulo 6; sua atuação nas junções neuromusculares é apresentada no Capítulo 8. No SNC estão presentes receptores colinérgicos muscarínicos e nicotínicos. Os receptores muscarínicos centrais predominantes são do subtipo M1 localizado pós sinapticamente no córtex, hipocampo e corpo estriado. Quanto ao subtipo M2, observase sua presença nas terminações présinápticas do mesencéfalo e tálamo, ocorrendo em menor densidade no córtex, hipocampo e corpo estriado; a sua função é controlar a liberação da acetilcolina. Os receptores M3 e M5 ocorrem no SNC em níveis bem menores que aqueles dos tipos M1 e M2; os receptores M3 são encontrados no córtex e hipocampo, enquanto os M5 são expressos no corpo estriado. Os receptores do tipo M4 ocorrem no córtex e hipocampo, sendo sua maior densidade no corpo estriado, onde controlam a liberação de dopamina que modula a atividade motora. Além disto, os receptores muscarínicos estão envolvidos com os processos de atenção e cognição. Os receptores nicotínicos são ionotrópicos e estão localizados no encéfalo em áreas similares às dos receptores muscarínicos, estando envolvidos em processos de cogniçãoe dor e no controle da liberação de dopamina estriatal. Há evidências de que os receptores nicotínicos centrais participem de transtornos mentais, como esquizofrenia, depressão, dependência a drogas e doença de Alzheimer. Histamina A histamina é bastante conhecida por sua atuação nos processos alérgicos, proliferação celular, angiogênese, permeabilidade vascular, anafilaxia e secreção gástrica (para detalhes, ver Capítulos 18 e 32). No SNC, a histamina é encontrada principalmente no hipotálamo, e está envolvida com várias funções, como sonovigília, apetite, secreção hormonal, controle do sistema cardiovascular, termorregulação, memóriaaprendizado, entre outras. Há três tipos de receptores para histamina no SNC: H1, H2 e H3. O bloqueio dos receptores H1 no SNC explica os efeitos colaterais sedativos de muitos antihistamínicos clássicos, citados no Capítulo 18; esta sedação é consequência de sua alta lipossolubilidade, que possibilita a travessia da barreira hematencefálica e interfere no controle sonovigília. Este efeito colateral dos antihistamínicos clássicos faz com que sejam empregados como indutores de sono. Os antihistamínicos mais modernos não conseguem atravessar essa barreira, não produzindo sedação. Quanto aos receptores H2 presentes no SNC, suas funções ainda não são bem conhecidas. Os receptores histaminérgicos H3 agem como autorreceptores présinápticos inibindo a síntese e liberação de histamina; têm também função de heterorreceptores, modulando a liberação de vários neurotransmissores, como, por exemplo, serotonina, dopamina, acetilcolina, norepinefrina e GABA. Estudos em animais de laboratório mostraram que os antagonistas dos receptores H3 induzem um estado de vigília e melhoram a atenção, e acreditase que esses efeitos sejam mediados pela hiperestimulação de receptores H1 corticais. Alguns antagonistas dos receptores H3 de uso ainda experimental são a tioperamida, o ciproxifam e o proxifam. Norepinefrina A norepinefrina é uma catecolamina descrita em detalhes no Capítulo 7, incluindo os tipos de receptores, agonistas e antagonistas. A maioria dos neurônios da via noradrenérgica está presente no locus cerúleo, na ponte e na área tegmental lateral da formação reticular, desempenhando papel crucial nas reações de fugaluta, bem como no estresse e na vigília. A hiperatividade deste sistema induz a um estado de arousal acompanhado por insônia, ansiedade, irritabilidade,instabilidade emocional, paranoia e excitação. A hipoatividade deste sistema leva a hipersonia, respostas embotadas ou apatia. Sua disfunção desempenha papel importante em vários transtornos psíquicos, tais como transtorno de ansiedade, pânico e do humor, bem como na esquizofrenia e na demência. ■ ■ ■ ■ Dopamina A dopamina é uma catecolamina envolvida no controle da atividade motora, nos mecanismos de recompensa, nas emoções e ainda em funções cognitivas e endócrinas. As principais vias dopaminérgicas são: Via nigroestriatal, com origem na substância negra mesencefálica, controla as zonas motoras involuntárias dos núcleos da base; deterioração das células desta zona dá origem à doença de Parkinson no ser humano Via mesolímbica, que conecta a área tegmental ventral ao córtex préfrontal e ao sistema límbico através das amígdalas, do hipocampo e do núcleo accumbens. Essa via é responsável por modular respostas comportamentais e o sistema de recompensa. A ação da dopamina gera euforia, estimulando a busca por experiências semelhantes. Um aumento nos níveis de dopamina nessa via se associa às bases fisiopatogênicas da esquizofrenia no ser humano Via mesocortical, que liga a área tegmental ventral aos lobos frontais do córtex cerebral. Está relacionada ao desenvolvimento normal das funções cognitivas, memória, atenção, recompensa e aprendizagem. Também está envolvida na fisiopatogenia da esquizofrenia no ser humano, porém devido à diminuição de dopamina nessa via cerebral Via tuberoinfundibular, que tem funções na liberação de hormônios hipofisários, estando em íntima correlação com a atividade da prolactina e o controle do comportamento materno. Os receptores dopaminérgicos são encontrados no SNC e no sistema nervoso periférico, bem como em diversos tecidos não neuronais. Inicialmente, foram reconhecidos dois tipos de receptores para a dopamina, o D1 e o D2. Atualmente, há pelo menos cinco subtipos de receptores de dopamina: D1, D2, D3, D4 e D5. Os receptores D1 e D5 são membros da família tipo D1 de receptores de dopamina, enquanto os receptores D2, D3 e D4 são membros da família tipo D2. Há também alguma evidência que sugere a existência de possíveis receptores de dopamina D6 e D7. Serotonina A serotonina (ou 5hidrotriptamina, 5HT) é uma indolamina; sua síntese, liberação e degradação, bem como os vários tipos de receptores serotoninérgicos, agonistas e antagonistas são descritos no Capítulo 18. A grande maioria dos neurônios serotoninérgicos originase dos núcleos da rafe e regiões superiores do tronco encefálico; no núcleo supraquiasmático do hipotálamo é fundamental para o controle do ciclo sonovigília e em outras regiões do hipotálamo regula o comportamento alimentar e outras funções vegetativas. No comportamento adaptativo, a serotonina desempenha papel na modulação do prazer. Seus neurônios fazem sinapses com neurônios motores, controlando os movimentos e o estabelecimento da força dos reflexos. Além disto, a serotonina controla a liberação de alguns hormônios, regula o ritmo circadiano, o sono e o apetite, a imunidade entre outras funções. Medicamentos que modulam a ação da serotonina são atualmente utilizados, ou estão sendo testados, em transtornos do humor e bipolar, pânico, ansiedade, depressão, esquizofrenia, obesidade, enxaqueca e processos dolorosos. “Drogas de abuso” como o ecstasy e o LSD (dietilamida do ácido lisérgico) “mimetizam” alguns dos efeitos da serotonina em algumas célulasalvo. Atualmente, os receptores de 5HT estão subdivididos em sete classes (5HT1 a 5HT7), sendo identificados 14 subtipos, com ações centrais e periféricas. Dentro da classe 5HT1 há os subtipos 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5 HT1E e 5HT1F. Na classe 5HT2 há três subtipos, dois subtipos de 5HT5 e apenas um subtipo de 5HT3, 5HT4, 5HT6 e 5HT7. A maioria desses receptores está acoplada a proteínas G que atuam sobre a adenilatociclase ou da fosfolipase Cg. Os da classe dos receptores 5HT3 são canais iônicos. Neste capítulo são enfocados os receptores da serotonina relacionados a ações centrais, em particular, aqueles ligados a transtornos depressivos e a alterações comportamentais. Assim, o receptor 5HT1A, que possui localização présináptica (autorreceptor) e póssináptica, controla a temperatura e sua ativação reduz a ansiedade, estando disponível no comércio para uso clínico o agonista parcial buspirona. O receptor 5HT1B é um autorreceptor e também heterorreceptor, sendo, atualmente, objeto de investigação, pois os triptanos, agonistas mistos de receptores 5HT1B/5HT2A, são clinicamente úteis no tratamento das cefaleias. O receptor 5HT2 e seus subtipos têm papel no comportamento alimentar, no tratamento da ansiedade (ansiolítico) e da esquizofrenia. Os receptores 5HT2A e 5HT2C têm distribuição e função amplas no SNC. Os antagonistas dos receptores 5HT2A e 5HT2C são empregados clinicamente como medicamentos antidepressivos e antipsicóticos. Os receptores 5HT2B têm papel importante na embriogênese e na periferia. Os receptores 5HT3 estão presentes no SNC e na periferia; os antagonistas desses receptores são empregados como antieméticos (ver Capítulo 32) potentes e também já foi relatada ação ansiolítica. Quanto aos receptores 5HT6, relatase seu envolvimento com a cognição e o receptor 5HT7 com o sono. Peptídios opioides e outros peptídios Os neurotransmissores peptídios estão presentes na maioria das áreas cerebrais e desempenham papel modulador no SNC; também estão presentes em outras partes do organismo, onde exercem ações específicas. Os peptídios opioides endógenos são as encefalinas (os pentapeptídios encefalina metionina, encefalina leucina etc.), as endorfinas (alfa, beta e gama) e as dinorfinas (A e B). Esses peptídios atuam em receptores opioides, pertencem à superfamília dos receptores acoplados à proteína G, e estão descritos em detalhes no Capítulo 15. A ligação de agonistas a esses receptores acarreta inibição da atividade neuronal. Os receptores e os peptídios opioides são fortemente expressos no SNC. Além de seu envolvimento nas vias de dor, o sistema opioide está largamente representado em áreas cerebrais envolvidas na resposta às substâncias psicoativas, como a área tegmental ventral e núcleo accumbens. Os peptídios opioides estão envolvidos em uma grande variedade de funções, regulando funções de respostas ao estresse, de alimentação, de humor, de aprendizado, de memória e imunes. Os demais peptídios, presentes em concentrações muito baixas no SNC, são hormônios da hipófise (corticotropina, vasopressina), hormônios circulantes (angiotensina, insulina etc.), os hormônios intestinais (colicistocinina, substância P etc.), hormônios hipotalâmicos e vários outros, como, por exemplo, a bradicinina. A substância P, em particular, favorece a sensação da dor relacionada aos seus aspectos emocionais, enquanto os opioides endógenos inibem a sensação da dor. A ocitocina desencadeia a lactação e promove as contrações uterinas em fêmeas prenhes; em termos comportamentais, influencia a formação de casais e o orgasmo no comportamento sexual. Relatase que os neurotransmissores peptídios estão também ligados a fatores de crescimento, tendo importância no início do desenvolvimento para divisão e crescimento hormonal e na prevenção da morte neuronal. Vale ressaltar que um mesmo neurônio pode conter vários mediadores químicos, podendo ser liberados conjuntamente com o advento da despolarização do neurônio; estas substâncias são denominadas cotransmissores. Como exemplo de um cotransmissor temse a substância P em relaçãoà acetilcolina; ambas substâncias químicas são estocadas em vesículas sinápticas diferentes dentro de uma mesma terminação neuronal. O estímulo nervoso libera ambos neurotransmissores na fenda sináptica de forma independente, mas embora este neurônio libere preferencialmente acetilcolina, quando em baixa atividade a substância P também é liberada. CLASSIFICAÇÃO DAS SUBSTÂNCIAS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL Há vários critérios empregados para classificar as substâncias químicas que atuam no SNC. Um desses critérios considera as substâncias químicas de ação central empregadas com finalidade terapêutica (os medicamentos); contudo algumas delas podem induzir ao uso abusivo e causar toxicidade, além das chamadas “drogas psicoativas” de uso recreativo pelo ser humano. Essas drogas psicoativas são também chamadas de “drogas psicotrópicas”, por alterarem o funcionamento cerebral, causando modificações no estado mental, no psiquismo. Assim, por exemplo, na lista de substâncias contidas na 10a edição da Classificação Internacional de Doenças – CID10, publicação da Organização Mundial da Saúde (OMS), em seu capítulo V (Transtornos Mentais e de Comportamento), inclui: álcool, opioides (morfina, heroína, codeína, diversas substâncias sintéticas), canabinoides (maconha), sedativos ou hipnóticos (barbitúricos, benzodiazepínicos), cocaína, outros estimulantes (como anfetaminas e substâncias relacionadas à cafeína), alucinógenos, tabaco, solventes voláteis etc. Em Medicina Veterinária optase por classificar as substâncias químicas que atuam no SNC pelo seu uso terapêutico mais proeminente. Assim, os medicamentos que atuam no SNC são classificados em depressores e estimulantes gerais ou não seletivos do SNC e aqueles que modificam seletivamente as funções cerebrais. Não são aqui abordadas as drogas psicoativas, embora nas estatísticas do Sistema Nacional de Informações Tóxico Farmacológicas (SINITOX) apontem casos de intoxicação animal causados por “drogas de abuso”. Deve ser salientado que quando se faz menção a medicamentos de ação geral ou não seletiva no SNC se refere àqueles que atuam em todo o encéfalo, porém não de forma homogênea, uma vez que as primeiras regiões a serem atingidas são as corticais e as últimas são os centros ligados ao controle cardiovascular e respiratório; se isso não ocorresse, essas substâncias não teriam uso terapêutico, pois afetariam todas as regiões de maneira similar, comprometendo o funcionamento de centros vitais do encéfalo. A Figura 9.4 ilustra a classificação dos medicamentos que atuam no SNC de interesse em Medicina Veterinária, bem como mostra alguns exemplos de drogas psicoativas. Deve ser salientado que quando se emprega um medicamento visando sua atuação no SNC, não se exclui a possibilidade da ocorrência de efeitos periféricos. ■ Figura 9.4 Classificação dos medicamentos que atuam no sistema nervoso central (SNC) de interesse em Medicina Veterinária e alguns exemplos de “drogas psicoativas”. Depressores gerais (não seletivos) Os medicamentos deste grupo de maior interesse em Medicina Veterinária são os anestésicos inalatórios (para detalhes, ver Capítulo 10) e os anestésicos intravenosos e outros parenterais, como, por exemplo, os barbitúricos, cetamina, tiletamina e propofol (para detalhes, ver Capítulo 11). Estimulantes gerais (não seletivos) Os estimulantes gerais (não seletivos) promovem a ativação de todo o SNC, podendo causar convulsões; são classificados em corticais, bulbares e medulares porque promovem a estimulação dessas áreas preferencialmente, mas à medida que se aumenta a dose perdem a sua especificidade, levando ao aparecimento das convulsões. Dentre os estimulantes corticais têmse as anfetaminas e as metilxantinas; ambas não têm indicação de uso em Medicina Veterinária, visando a seus efeitos no SNC. As anfetaminas em seres humanos foram indicadas como anorexígenos e o metilfenidato é indicado atualmente para o tratamento do transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). As metilxantinas são alcaloides encontrados no chá (teofilina), café (cafeína) e cacau (teobromina). Como a solubilidade das metilxantinas é baixa, tornase necessário formar complexos com outras substâncias para tornálas mais solúveis; é o caso da teofilina e da etilenodiamina que dá origem à aminofilina. As metilxantinas além de estimularem o SNC, são capazes de relaxar a musculatura lisa, principalmente a brônquica (para detalhes, ver Capítulo 26), e promover diurese. Os estimulantes bulbares, também chamados de analépticos respiratórios, estimulam especialmente o centro respiratório e, em um segundo momento, o centro vasomotor; em doses maiores causam convulsões. Agem sobre o centro respiratório, elevando a ventilação pulmonar, sendo esse efeito maior quando ocorre depressão deste centro pelo uso de barbitúricos, hidrato de cloral, entre outros. Fazem parte desse grupo a picrotoxina, o pentilenotetrazol, a niquetamida, o amifenazol, o etamivam e o doxapram; apenas este último está disponível no comércio para uso terapêutico. Os estimulantes medulares estimulam de forma preponderante a medula espinal. O principal representante desta categoria é a estricnina, um alcaloide oriundo da planta Strychnus nuxvomica, que não tem indicação terapêutica devido a sua estreita margem de segurança. A estricnina age indiretamente, inibindo seletivamente a neurotransmissão inibitória (inibição da inibição), o que leva ao aumento da atividade neuronal e aumento exagerado da atividade sensorial de todo o SNC. É um bloqueador de receptores da glicina, mediador dos neurônios medulares, causando hiperpolarização dos motoneurônios e inibindo as células de Renshaw, responsáveis pela condução seletiva de impulsos excitatórios alternados para músculos antagônicos. Além disso, em doses elevadas, a estricnina é também um inibidor da liberação do GABA, que é um dos principais neurotransmissores inibitórios do SNC. Medicamentos que modificam seletivamente a função do sistema nervoso central Os principais representantes deste grupo são: tranquilizantes, agonistas de receptores α2adrenérgicos e relaxantes musculares de ação central (para detalhes, ver Capítulo 14), bem como os hipnoanalgésicos (Capítulo 15) e antidepressivos (Capítulo 16), além dos analgésicos antipiréticos (Capítulo 20). As drogas psicoativas (LSD, canabinoides, cocaína etc.) também modificam seletivamente as funções do SNC, podendo promover tanto efeitos excitatórios como depressores. CARACTERÍSTICAS DOS EFEITOS DE MEDICAMENTO NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL Existe uma linha contínua entre os diferentes graus de excitabilidade do SNC que variam da “normalidade” para sedação, hipnose, anestesia geral e coma, de um lado, e para o outro, de excitação leve, moderada e intensa até a convulsão. Quando há necessidade da administração de um medicamento de ação no SNC é preciso considerar esse grau de excitabilidade para melhor ajustar a dose para não causar toxicidade. Outro aspecto importante é considerar a potência e a eficácia (ou efeito máximo) para um medicamento de ação central. Na maioria das vezes, não existe uma correlação entre potência e eficácia (para detalhes, ver Capítulo 3), mas, por exemplo, em relação ao efeito analgésico este fato é relevante. Há diferenças de potência entre os analgésicos opioides, porém isso tem pouca importância ao se considerar o ajuste da dose terapêutica. Por outro lado, a eficácia considerando a analgesia produzida pelos opioides é muito superior àquela conseguida com os analgésicos antiinflamatóriosnão esteroidais (AINEs). Deve ser considerado também o efeito aditivo entre o estado fisiológico do animal e o efeito de medicamentos. Assim, se o animal já apresenta uma certa depressão do SNC, será necessária dose menor do depressor geral para se obter, por exemplo, a anestesia geral. O mesmo ocorre quando são empregados tranquilizantes como medicação préanestésica, visando reduzir a atividade do SNC e, consequentemente a dose de anestésico para obtenção da anestesia, o que, por sua vez, diminui a ocorrência de efeitos colaterais e/ou tóxicos produzidos por esses agentes. Este efeito aditivo pode também ser a causa de efeitos indesejáveis quando da associação de agentes estimulantes. O antagonismo farmacológico (competição pelo mesmo receptor) para os medicamentos que atuam no SNC apresenta menor possibilidade de uso em situações clínicas. Assim, observase antagonismo farmacológico no receptor GABAérgico entre os benzodiazepínicos e o flumazenil; no receptor α2adrnérgico entre a xilazina e a ioimbina. O antagonismo fisiológico é mais frequentemente encontrado; neste caso os medicamentos não agem no mesmo receptor, mas agem em sistemas diferentes, cujos efeitos são antagônicos. Finalmente, quando se emprega um medicamento de ação no SNC ou associação desses agentes devese atentar às suas características farmacocinéticas, em particular, a meiavida, para não ser surpreendido por efeitos colaterais ou indesejáveis desses medicamentos, inclusive na suspensão gradativa de medicamentos administrados por períodos prolongados. BIBLIOGRAFIA Arneric, S.P.; Holladay, M.; Williams, M. Neuronal nicotinic receptors: A perspective on two decades of drug discovery research. Biochemical Pharmacology, v. 74, n. 8, p. 10921101, 2007. Aznar, S.; Hervig, M.E.S. The 5HT2A serotonin receptor in executive function: implications for neuropsychiatric and neurodegenerative diseases. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. v. 64, p. 6382, 2016. Beaulieu, J.M.; Espinoza, S.; Gainetdinov, R.R. Dopamine receptors – IUPHAR review 13. British Journal of Pharmacology, v. 172, n. 1, p. 123, 2015. Beaulieu, JM.; Gainetdinov, R.R. The physiology, signaling, and pharmacology of dopamine receptors. Pharmacological Reviews, v. 63, n. 1, p. 182217, 2011. Berridge, C.W. Noradrenergic modulation of arousal. Brain Research Reviews. v. 58, n. 1, p. 117, 2008 Berridge, C.W.; Arnsten, A.F.T. Psychostimulants and motivated behavior: Arousal and cognition. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. v. 37, p. 19761984, 2013. Brown, E.N.; Purdon, P.L.; Van Dort, C.J. General anesthesia and altered states of arousal: a systems neuroscience analysis. Annual Review of Neuroscience. v. 34, p. 601628, 2011. Cepeda, C.; Hurst, R.S.; Altemus, K.L.; FloresHernández, J.; Calvert, C.R.; Jokel, E.S.; Levine, M.S. Facilitated glutamatergic transmission in the striatum of D2 dopamine receptordeficient mice. Journal of Neurophysiology. v. 85, n. 2, p. 659670, 2001. Deurwaerdère, P. De; Giovanni, G. Di. Serotonergic modulation of the activity of mesencephalic dopaminergic systems: therapeutic implications. Progress in Neurobiology. Docherty, J.R. Subtypes of functional alpha1 and alpha2adrenorreceptors. European Journal of Pharmacology. v. 361, n. 1, p. 115, 1998. Docherty, J.R. Subtypes of functional α1adrenorreceptor. Cellular and Molecular Life Sciences. v. 67, p. 405417, 2010. Dutertre, S.; Becker, C.M.; Betz, H. Inhibitory glycine receptors: An update. Journal of Biological Chemistry. v. 287, n. 48, p. 4021640223, 2012. Feuerstein, T.J. Presynaptic receptors for dopamine, histamine, and serotonin. Handbook of Experimental Pharmacology. v. 184, p. 289338, 2008. Golan, D.; Tashjian Jr., A.; Armstrong, E.; Armstrong, A. Príncipios de farmacologia. Hökfelt, T.; Broberger, C.; Xu, Z.Q.D.; Sergeyev, V.; Ubink, R.; Diez, M. Neuropeptides – An overview. Neuropharmacology. v. 39, p. 13371356, 2000. Jaber, M.; Robinson, S.W.; Missale, C.; Caron, M. G. Dopamine receptors and brain function. Neuropharmacology. v. 35, n. 11, p. 15031519, 1996. Johnston, G.A.R. GABA(A) receptor channel pharmacology. Current Pharmaceutical Design. v. 11, n. 15, p. 18671885, 2005. Kettenmann, H.; Ranson, B.R. Neuroglia. 3 ed. Oxford: Oxford University Press; 2013. Koppen, C.J.van; van Koppen, C.J.; Kaiser, B. Regulation of muscarinic acetylcholine receptor signaling. Pharmacology & Therapeutics. v. 98, n. 2, p. 197220, 2003. Lanciego, JL.; Luquin, N.; Obeso, J.A. Functional neuroanatomy of the basal ganglia. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, v. 2, n. 12, 2012.
Compartilhar