Farmacologia do Sistema Nervoso Central

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Farmacologia do Sistema Nervoso Central 
Neurotransmissores: 
Informações químicas que modulam todas as informações 
do SNC, seja para ativar ou inibir determinada atividade ou 
desencadear eventos. 
Considerações Gerais: 
 A função cerebral constitui o único aspecto mais 
importante da fisiologia que define a diferença entre 
os seres humanos e outras espécies. 
 Os distúrbios da funçao cerebral representam um 
importante problema em nossa sociedade e um 
campo no qual a intervenção farmacológica 
desempenha um papel-chave. 
 A importância de se estudar o SNC se pauta no fato 
que esse sistema é muito mais complexo do que 
qualquer outro sistema do organismo, tornando 
muito mais difícil o conhecimento dos efeitos dos 
fármacos. 
Aplicações químicas: 
 Os fármacos com ações no SNC tem valor 
terapêutico inestimável. 
 Dentre as alternativas terapêuticas, são capazes de: 
aliviar a dor, reduzir a febre, abolir movimentos 
desordenados, induzir o sono, induzir a excitação 
neural, diminuir apetite, aliviar ânsia de vômitos, 
reduzir e tratar a ansiedade, tratar a depressão, 
tratar a mania, tratar esquizofrenia, reduzir o 
avanço de doenças degenerativas..... E, podem 
exercer esses efeitos sem alterar a consciência. 
 As ações dos fármacos que agem direto do SNC 
podem trazer benefícios terapêuticos para diversos 
tipos de distúrbios. 
Fármacos que agem no SNC: 
 Os fármacos que agem no SNC foram alguns dos 
primeiros a serem descobertos por seres humanos 
primitivos e ainda são o grupo mais amplamente 
usado de agentes farmacológicos. 
 Os mecanismos pelos quais vários fármacos atuam 
sobre o SNC nem sempre foram bem 
compreendidos. 
 Nas 4 últimas décadas, contudo, avanços bem 
significativos foram feitos e já é possível 
descrever a ação de um fármacom em células 
isoladas e mesmo em canais iônicos isolados 
dentro das sinapses. 
 Quase todos os fármacos com efeitos sobre o 
SNC agem em receptores específicos que 
modulam a transmissão sináptica. 
 Os fármacos estão entre as ferramentas mais 
importantes para o estudo de todos os 
aspectos da fisiologia do SNC. 
 Decifrar as ações dos fármacos com eficácia 
clínica conhecida tem levado a algumas das 
hipóteses mais úteis com relação aos 
mecanismos de doenças. Ex: Na depressão, o 
uso de fármacos que aumentam a 
disponibilidade de Serotonina, ajudaram a 
explicar a etiologia da doença. 
Ação de Fármacos no Sistema Nervoso Central: 
 Ao SNC também se aplicam os tipos básicos de 
alvos para fármacos, que são: canais iônicos, 
receptores, enzimas e proteínas 
transportadoras. 
 Muitos dos fármacos neuroativos, atualmente 
disponíveis, são relativamente inespecíficos, 
afetando diversos alvos diferentes, sendo essa 
a principal causa dos grandes efeitos 
adversos/colaterais da ação dos fármacos no 
SNC. 
 A relação entre o perfil farmacológico e o efeito 
terapêutico dos fármacos neuroativos é 
frequentemente incerta. Certos grupos de 
fármacos podem servir para tratar doenças 
distintas da sua função original. 
Neurotransmissores: 
Os alvos identificados para ação famacológica no SNC 
incluem: 
 Canais iônicos – que medeiam as alterações da 
excitabilidade neuronal induzida pelos 
neurotrasmissores. Ex: O receptor de GABAA é 
um canal iônico de Cl-, regulado por um 
ligando. 
 
 
 
 
  Receptores de neurotransmissores – aos quais os fármacos se ligam para desencadear respostas 
biológicas. Ex: Receptor dopaminérgico, específico 
para a dopamina. 
 Proteínas transportadoras – qua recaptam o 
neurotransmissor liberado. Ex: NET, SERT e DAT 
(transportador de Noradrenalina, Serotonina e 
Dopamina, respectivamente). 
 Enzimas sinápticas: que degradam os 
neurotransmissores liberados. Ex: COMT (Catecol O-
metiltransferase) - é uma das muitas enzimas que 
degradam as catecolaminas (Nor, Ser, Dop); MAO 
(Monoamina Oxigenase – também metabolizam as 
catecolaminas). 
Sinalização celular e transmissão 
sináptica: 
 A transmissão química célula-célula no SNC se dá 
por ações específicas de neurotransmissores e 
requer algumas etapas para sua efetivação: 
1. Síntese: A grande maioria dos neurotransmissores 
são sintetizados nos corpos celulares e 
tranportados para os terminais nervosos. 
2. Armazenamento: Armazenados em vesículas 
internas no neurônio. 
3. Liberação: A liberação do neurotransmissor se dá 
por exocitose. A despolorização resulta no influxo 
de Ca2+, que gera uma ancoragem da vesícula com 
a membrana, ocasionando na liberação do 
neurotransmissor. 
4. Reconhecimento: Os receptores específicos 
reconhecem o neurotransmissor nas células pós 
sinápticas e desencadeia a transdução do sinal para 
o neurônio seguinte. 
5. Término da ação: Uma série de eventos podem 
interromper a ação trasmissora, como a hidrólise 
do neurotransmissor (pela COMT, por exemplo) e a 
sua receptação por transportadores específicos, 
como o NET, SERT e DAT. 
Comunicação Química do SNC: 
 A comunicação entre neurônios do SNC ocorre por 
meio de sinapses químicas envolvendo os 
neurotransmissores, na maioria dos casos. 
 Essa comunicação, de um modo geral, ocorre da 
seguinte maneira: 
 
 
 Um potencial de ação do neurônio pré-
sináptico se propaga para o terminal sináptico 
e ativa os canais de cálcio, sensíveis à voltagem 
na membrana do neurônio. O cálcio flui para o 
interior o neurônio e promove a fusão das 
vesículas sinápticas para fora do neurônio 
(sinapse). O neurotransmissor é liberado e se 
encontra com a membrana do neurônio pós 
sináptico, ocorrendo a ativação deste neurônio 
e a propagação da informação. 
Neurotransmissores: 
 Alguns neurotransmissores são de grande 
importância para o estudo do funcionamento 
dos fármacos no SNC. Estes são sintetizados em 
diversos locais do encéfalo ou medula espinhal. 
 Hipótese da especificidade química neuronal: 
atribuída ao farmacologista Dale (Henry Dale), 
propõe que um determinado neurônio libera a 
mesma substância transmissora em todas as 
suas terminações sinápticas. Essa hipótese 
explica algumas particularidades (por exemplo, 
doenças degenerativas), mas ainda não está 
claro a completude dessa hipótese, pois já há 
comprovações que um único neurônio pode 
liberar mais de um neurotransmissor. 
 Um conceito fundamental da 
neurofarmacologia é o de que os fármacos que 
influenciam o comportamento e melhoram o 
estado funcional dos pacientes com doenças 
neurológicas ou psiquiátricas atuam 
aumentando ou atenuando a eficácia de um 
transmissor e canal ou de uma combinação 
deles. 
 Os neurotransmissores serão discutidos em 
seguida, são divididos em grupos de 
substâncias dentro de categorias químicas, 
como: aminoácidos, aminas e neuropeptídeos 
GABA, Glutamato e Aspartato: 
 No SNC, há altas concentrações de alguns 
aminoácidos funcionais para transmissão 
neural. Se destacam em quantidade e 
importância, o Glutamato, o Aspartato, e o 
GABA . 
 O Glutamato e o Aspartato produzem 
excitação generalizada, enquanto que o 
GABA causam inibição das funções do SNC. 
Dentre as aplicações clínicas relevantes, se 
destacam os efeitos do GABA. 
 
  Os neurônios que liberam GABA estão presente 
em todo o SNC, incluindo a medula espinhal. 
Promove ação de inibição geral do SNC. 
Neurotransmissores – Aminoácidos 
GABA (Ácido gama amino butírico) 
 Dados substanciais sustentam a noção de que esse 
aa medeiam as açoes inibitórias dos 
interneurônios locais do cérebro e também possa 
mediar a inibição pré-sináptica na medula espinal. 
 Além disso, o GABA medeia a ação inibitória do 
córtex cerebral e entre o núcleo caudal e a 
substância negra. 
 A enzima responsável por catalizar esse aa é a 
ácido glutâmico descarboxilase, responsável por 
catalizar a síntese desse aa a partir do ácido 
glutâmico. 
 É o principal neurotransmissor inibitório do SNC. É 
um aminoácido funcional. Suas ações inibitóriasestão comprovadas em todas as porções do SNC, 
incluindo a medula espinal. 
 Os receptores de GABA pode ser divididos em 
GABAA e GABAB e GABAC 
 Os receptores GABAA são muito considerados para 
os efeitos clínicos dos tranquilizantes 
benzodiazepínicos, tendo maior aplicação 
terapêutica. Já os receptores GABAB são alvos de 
ação do relaxante muscular baclofeno, possuindo 
efeitos mais brandos de depressão do SNC. Os 
receptores GABAC não possuem aplicação clínica 
elucidada. 
 
Substâncias que interagem com o 
GABA 
 (Agonistas e Antagonista): 
 
 Tranquilizantes benzodiazepínicos: São agonistas da 
ação do GABA (se ligam em receptores GABAA). 
Atuam em um sítio de ligação acessório para 
facilitar a ação do GABA. Exs: Clonazepam, 
Bromazepam, Alprazolam, etc 
 Muitas classes distintas de fármacos se ligam a 
receptores de GABA tendo interações mais brandas, 
mas ocasionam a depressão do SNC. Dentre elas, 
temos: alguns antialérgicos, relaxantes musculares e 
antieméticos. 
 Os antagonistas do GABA ainda não tem aplicação 
clínica, apenas ação de antídoto em intoxicação por 
benzodiazepínicos. Promovem ação convulsivante. 
 
Glutamato e Aspartato 
 
 O Glutamato e o Aspartato são encontrados 
em concentrações muito altas no SNC e 
exercem efeitos excitatórios potentes nos 
neurônios em quase todas as regiões do 
encéfalo. O Glutamato possui maior 
funcionalidade terapêutica, estando 
relacionado ao equilíbrio clínico das doenças 
neurodegenerativas e na esquizofrenia. 
 Os receptores do glutamato são classificados 
como ionotrópicos, isto é: são canais iônicos 
controlados por agonistas. 
Acetilcolina 
 A acetilcolina foi o primeiro transmissor a ser 
identificado farmacologicamente, em 1914 
por Henry Dale. 
 Além de efeitos periféricos, se comprovou a 
eficácia de suas ações no SNC. 
 A acetilcolina é sintetizada nos terminais 
axonais a partir da colina e da acetilcoenzima 
A, numa única reação enzimática, catalisada 
pela enzima colina-acetiltransferase. A reação 
produz acetilcolina e libera coenzima A. 
conforme o esquema a seguir: 
Colina—Acetil-coenzima A + Colina-O-acetil-
transferase → ACETILCOLINA + coenzima A 
 Esse neurotransmissor é inespecífico, 
podendo agir em receptores muscarínicos 
que são metabotropicos (em músculo liso, por 
exemplo) e nicotínicos que são ionotrópicos 
(placa motora). 
 A ACh é inativada pela acetilcolinesterase, 
uma enzima que desdobra a acetilcolina em 
metabolitos inativos de colina e ácido acético. 
 Assim, esta enzima, abundante na fenda ou 
fissura sináptica tem a função de rapidamente 
eliminar da fenda sináptica a acetilcolina 
liberada na sinapse - o que é essencial para o 
adequado desempenho da função muscular. 
Aplicações clínica no SNC: 
 Os agonistas que apresentam seletividade 
funcional para os receptores M1 e M2 foram 
objeto de desenvolvimento pelos laboratórios 
farmacêuticos, e alguns foram utilizados em 
ensaios clínicos para sua aplicação no 
tratamento do comprometimento intelectual 
associado a doença de Alzheimer. 
 
 
 
 
 As vias colinérgicas parecem desempenhar um papel 
importante nas funções cognitivas, especialmente na 
memória. 
 Relata-se que a demência pré-senil do Alzheimer 
está associada a uma perda profunda de neurônios 
colinérgicos. 
 Já os antagonistas, os alcaloides da beladona e os 
receptores muscarínicos relacionados são utilizados 
ha muito tempo no parkinsonismo, podendo ser 
medicamentos complementares eficazes no 
tratamento com levodopa. 
 Os antagonistas muscarinícos também são utilizados 
para tratar sintomas extrapiramidais comuns, como 
os efeitos colaterais dos medicamentos 
antipsicóticos. 
Dopamina 
 A Dopamina (DA) é uma molécula classificada como 
catecolamina (um catecol ligado à uma etilamina) e 
está quimicamente relacionada com a melanina. 
 O aminoácido fenilalanina e a tirosina são os 
precursores da formação da DA. A fenilalanina é 
convertida em tirosina pela ação da fenilalanina 
hidroxilase. A conversão da tirosina em L-DOPA se dá 
pela enzima tirosina hidroxialase e é o passo 
limitante na síntese de DA. 
 A DA, por ser muito hidrossolúvel, não atravessa a 
barreira hematoencefálica com facilidade, sendo que 
a L-DOPA já consegue uma lipossolubilidade 
suficiente e é convertida em DA no SNC, o que explica 
sua utilidade clínica. 
 No neurônio dopaminérgico, a DA fica empacotada 
em vesículas secretoras. Esse empacotamento 
permite que e a DA seja armazenada em alíquotas 
facilmente liberáveis e proteje esse 
neurotransmissor da ação enzimática catabólica ou 
anabólica. 
 A DA está na mesma via metabólica que sintetiza a 
Norepinefrina, através da ação da enzima DA-β-
hidroxilase. 
 A DA liberada na sinapse está sujeita à eliminação por 
transporte (pela proteína DAT) ou metabolismo (pela 
MAO e, posteriormente pela COMT – Catecol-O-
Metiltransferase). 
 Os receptores de DA estão divididos em diversas 
categorias, como: D1, D2, D3, D4, D5 e seus subtipos. 
 A DA, no cérebro, se processa por 4 vias principais: 
mesolímbica, mesocortical, negroestriatal e 
tuberoinfundibular, regulando uma variedade de 
funções da aplicações clínicas, tais como: 
 
a) Via mesolímbica e mesocortical – 
Relacionado com a compensação. 
Disfunção nessa via está relacionada a 
dependências (adicção), esquizofrenias 
e déficit de aprendizado. Importante 
para as funções cognitivas elevadas, 
incluindo controle de impulsos. 
b) A Via negroestriatal é um regulador-
chave do movimento. 
Comprometimento dessa via são 
evidentes na doença de Parkinson. O 
retorno dopaminérgico nessa via 
controla a bradicinesia. 
c) E, a via tuberoinfundibular regula a 
secreção de prolactina pela hipófise 
 Neurônios que contém dopamina possuem 
uma função de equilíbrio das funções do SNC 
e desempenham um importante papel na 
função hipotalâmica – hipofisária. 
 A ação terapêutica da Dopamina está 
associada a uma melhora do quadro 
parkisoniano. O medicamento Levodopa é 
um precursor da formação de Dopamina no 
SNC, ajudando a minimizar os sintomas da 
doença de Parkinson. 
 Outra ferramenta importante da ação 
dopaminérgica é a melhora de quadros 
psicóticos. 
 Noradrenalina (Norepinefrina): Existem 
quantidade relativamente grande de 
norepinefrina no hipotálamo e, em algumas 
áreas do sistema límbico. Contudo, essa 
catecolamina também está presente na 
maioria das regiões do cérebro, ocasionando 
um aumente geral das funções do SNC. 
 Em muitas regiões do cérebro, a 
norepinefrina aumenta os impulsos 
excitatórios tanto por mecanismos diretos 
quanto indiretos. O mecanismo indireto 
envolve a desinibição, ou seja, os neurônios 
inibitórios são inibidos, gerando uma 
ativação. 
Noradrenalina 
(Noraepinefrina): 
 Principal neurotransmissor excitatório do SNC e 
do SNP Autônomo Simpático. 
 Sintetizada pela mesma via que também 
sintetiza a dopamina, a partir da fenilalanina. 
 
 
 
 Fenilalanina --> Tirosina --> L-Dopa --> 
Dopamina --> Noradrenalina 
 Metabolizada pela COMT (catecol-o-metil-
transferase) e pela MAO (monoamina oxidase). 
 A facilitação da transmissão sináptica 
excitatória está de acordo com muitos 
processos comportamentais que são 
considerados envolvidos nas vias 
noradrenérgicas, como, por exemplo: a atenção 
e o despertar. 
 Acredita-se que a transmissão noradrenérgica 
seja importante nos seguintes processos: 
a. O sistema de “despertar”, que controla 
o estado de vigília e estado de alerta; 
b. A regulação da pressão arterial; 
c. O controle do humor ( em que a 
deficiência funcional contribui para a 
depressão). 
 Os agentes psicotrópicos que atuam na 
transmissão noradrenérgica do SNC 
incluem, com representantes mais usuais, os 
antidepressivos. 
 
5 Hidroxitriptamina (5-HT) – 
Serotonina 
 A 5-HT é sintetizada a partir do aminoácido 
essencial Triptofanopelas enzimas triptofano 
hidroxilase e pela L-5-hidroxitriptofano 
carboxilase. A primeira converte o triptofano 
em 5-hidroxitriptofano e a segunda em 5-HT. 
 É a concentração de triptofano que entra em 
contato com o SNC que influencia a síntese de 
5-HT. Portanto, uma dieta balanceada 
influencia a quantidade de 5-HT produzida. 
 A 5 hidroxitriptofano não é detectada no 
cérebro, pois sofre rápida descarboxilação, 
enquanto que o 5-HT acumula-se em vesículas, 
sendo liberada por exocitose em neurônios 
serotoninérgicos. 
 A principal via de metabolização da 5-HT 
envolve a desaminação oxidativa pela 
monoaminaoxidase (MAO). 
 Essa mesma enzima (MAO) também é 
responsável pela metabolização das outras 
catecolaminas: norepinefrina e dopamina. 
 
 
 
 Os fármacos inibidores da MAO (IMAO), como a 
selegilina, são uma alternativa terapêutica para 
aumentar a biodisponibilidade desses 
neurotransmissores, e assim combater algumas 
patologias, como a depressão e a doença de 
Parkinson. 
 A Serotonina atua em mais de uma dúzia de 
subtipos de receptores. 
 Os múltiplos subtipos de receptores 5-HT, 
compreende a maior das famílias conhecidas de 
receptores de neurotransmissores. 
 Dentre as funçoes mediadas pelos receptores, 
podemos destacar: 
a. Ações Inibitórias ou Excitatórias, a depender do 
receptor. Tanto ações excitatórias quanto as 
inibitórias podem ocorrer no mesmo neurônio. 
b. Ações reguladoras do sono, temperatura corporal, 
apetite e controle neuroendócrino, cognição, 
percepção sensorial, o humor, o comportamento 
sexual. 
c. Aumentam a resposta de saciedade e prazer no SNC 
(mais aplicado na terapêutica). 
 A 5-HT recém formada acumula-se rapidamente em 
suas vesículas sinápticas. Quando liberadas, 
promovem efeitos em neurônios pós sinapticas e 
são transportados de volta ao neurônio pré 
sinápticos por uma proteína transportadora (SERT). 
 A captação (ou recaptação) pré-sináptica constitui 
um mecanismo importante para inibir a ação da 5-
HT no sistema. A MAO exerce um mecanismo de 
desativação da função da 5-HT. 
 Comportamentos de humor alterados são muito 
bem reestabelecidos em aumento da produção 
e/ou liberação da Serotonina, em seus receptores 
no encéfalo. Muito utilizado nos casos de 
depressão. Por ex: Fluoxetina, que inibe a 
recaptação de serotonina da fenda sináptica 
Manipulação farmacológica da 
quantidade de 5-HT 
 Um mecanismo muito específico para alterar a 
disponibilidade sináptica da 5-HT é a inibição da 
recaptação desse neurotransmissor, através das 
ações dos Inibidores Seletivos da Recaptação da 
Serotonina (ISRS), como a fluoxetina, paroxetina e 
citalopram. Ou, pala ação da inibição das ações da 
MAO, como a reserpina ou tranilcipromina. 
 
 
 
 
 
 A sibutramina é uma droga que inibe a 
recaptação dos 3 neurotransmissores 
catecolaminérgicos, e é usado como um 
supressor do apetitie no tratamento da 
obesidade. Além dela, possuem ação 
semelhante, a Venlafaxina e a Duloxetina, 
aprovadas para tratamento de depressão, 
ansiedade e síndrome do pánico. 
Manipulação farmacológica da 
quantidade de 5-HT 
 Outra aplicação clínica envolvendo os 
receptores 5-HT estão relacionados aos 
agonistas dos receptores 5-HT. 
 Os agonistas dos receptores 5-HT1A estão 
relacionados ao controle da ansiedade. Ex: 
buspirona. 
 Os agonistas dos receptores 5-HT1B/1D, como a 
sumatriptana, possuem atividades singulares, 
que resultam em constrição dos vasos 
sanguíneos intracranianos, que os tornam 
bastante eficientes ao tratamento da 
enxaqueca.