16 - Histamina e Serotonina

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HISTAMINA
A histamina foi sintetizada no início do século 20, mas suas propriedades fisiológicas foram descobertas apenas
mais  tarde.  Esta  mesma  amina,  tal  como  ocorreu  com  a  acetilcolina,  foi  encontrada  como  uma  toxina
contaminante de extratos do ergot, capaz de promover a contração da musculatura uterina. A partir de 1910,
Dale  e  Laidlaw  iniciaram  o  estudo  da  histamina,  descobriram  suas  ações  na  musculatura  lisa  e  nos  vasos,
levantando a  hipótese  de  sua participação em  fenômenos  fisiológicos  e  patológicos  do  organismo. Em 1927,
Best et al. demonstraram a presença da histamina em amostras de fígado e de pulmão.
Em  tecidos animais,  a  função da histamina, ou β­aminoetilimidazol,  foi  primeiramente  caracterizada como
mediadora  dos  processos  inflamatórios  e,  posteriormente,  sua  participação  também  foi  confirmada  como  um
modulador importante de numerosos processos fisiológicos, incluindo as reações alérgicas, proliferação celular
(incluindo reparação tecidual e estimulação do crescimento de certas neoplasias), angiogênese, permeabilidade
vascular, anafilaxia e na secreção gástrica.
Assim, embora a própria histamina não seja usada como um medicamento, o emprego de seus antagonistas
(os  chamados  anti­histamínicos)  tem  grande  importância  terapêutica  em  diversas  enfermidades  na Medicina
Veterinária.A  liberação  da  histamina  endógena  é  responsável  pela  sintomatologia  ou  contribui  para  o
agravamento do quadro clínico promovido por determinada moléstia primária.
Síntese, armazenamento e liberação
A  histamina  é  uma  amina  primária  sintetizada  no  organismo  a  partir  do  aminoácido  histidina,  que  sofre
descarboxilação  através  da  enzima  histidina­descarboxilase  (Figura 18.1),  uma  enzima  que  se  expressa  nas
células de todo organismo, inclusive nos neurônios do SNC, nas células da mucosa gástrica parietal, nas células
tumorais, nos mastócitos e nos basófilos.
Apesar  de  esta  enzima  estar  presente  em  diversos  tipos  de  células  e  em  bactérias  da  flora  intestinal,
acredita­se que a histamina ingerida ou produzida por estes microrganismos não contribua para o seu estoque
orgânico.  Além  disso,  a  administração  oral  de  histamina  não  promove  o  aparecimento  de  qualquer  efeito
farmacológico, já que é rapidamente biotransformada no fígado e pelas bactérias presentes no intestino.
A histamina está amplamente distribuída nos tecidos de mamíferos, sendo que sua concentração varia de
acordo com o tecido e a espécie animal. A histamina também está presente como componente de venenos e
nas secreções de picaduras de insetos.
  
  
■ Figura 18.1 Síntese da histamina.
Após  sua  síntese  no  complexo  de  Golgi,  a  histamina  é  transportada  para  o  interior  de  grânulos
citoplasmáticos,  onde  é  armazenada  em  associação  iônica  com  resíduos  de  glicosaminoglicanos,  heparina  e
proteases,  formando um complexo  inativo. As principais células que contêm estes grânulos são os mastócitos
teciduais e basófilos presentes na circulação (sendo responsáveis por mais de 90% das reservas de histamina
dos  mamíferos)  que,  além  da  histamina,  podem  promover  também  a  liberação  de  heparina,  bradicinina  e
serotonina. A histamina pode também ser encontrada em outras células do sistema gastrintestinal, endoteliais,
na  derme,  em  alguns  neurônios  do  SNC  (hipotálamo),  em  células  em  crescimento  ou  de  tecidos  em
regeneração. No SNC de mamíferos,  a histamina é  sintetizada no núcleo  tuberomamilar  do hipotálamo, e os
neurônios desta região projetam­se difusamente pelo cérebro e estão envolvidos em diversas funções, tais como
sono/vigília,  secreção  hormonal,  controle  do  sistema  cardiovascular,  termorregulação,  apetite,  aprendizado  e
memória. Além disso, a atividade da enzima histidina­descarboxilase pode ser  induzida por diversas situações
em várias linhagens de células mieloides e linfoides, como neutrófilos e linfócitos T.
No interior de mastócitos e basófilos, a histamina é produzida lentamente e a sua taxa se renovação é baixa;
entretanto,  fora  destes  locais,  ela  é  sintetizada  e  liberada  continuamente,  sendo  pouco  estocada  e
apresentando, portanto, efeitos  fisiológicos e  farmacológicos diferentes daqueles apresentados pela histamina
contida em mastócitos e basófilos.
A  liberação da histamina pode ser a principal  resposta a uma  lesão, embora seja, na maioria das vezes,
apenas um dos mediadores químicos envolvidos. Sendo assim, a  liberação de seus locais de armazenamento
pode ocorrer após ação de agentes que causem a  lise das células  (como  toxinas e agentes  físicos), agentes
sensibilizantes ou por estimulação direta, como ocorre por alguns medicamentos (p. ex., a d­tubocurarina).
Biotransformação
A biotransformação da histamina pode ocorrer através de  reações de metilação ou de oxidação, por meio de
duas vias metabólicas. A histamina pode ser transformada em N­metil­histamina pela ação da N­metiltransferase
ou  imidazol­N­metiltransferase.  A  N­metil­histamina,  por  sua  vez,  sofre  principalmente  a  ação  da
monoaminoxidase  (MAO),  formando  o  ácido  metilimidazol­acético.  A  histamina  pode  também  passar  por
desaminação  oxidativa  através  de  reação  catalisada  pela  histaminase  (diamina  oxidase),  originando  o  ácido
imidazol­acético (Figura 18.2). Pequena quantidade de histamina é eliminada pela urina, após sofrer acetilação
no sistema gastrintestinal (1%) ou na forma de histamina livre (2 a 3%).
Receptores da histamina
A histamina  liberada promove  seus  efeitos  fisiológicos  ou  patológicos  pela  ligação a  receptores  de  superfície
localizados  nas  diversas  células­alvo.  Até  o  momento,  foram  reconhecidos  quatro  tipos  de  receptores
histaminérgicos (chamados de H1, H2, H3 e H4). Cabe ressaltar que o número do receptor da histamina refere­se
à cronologia do seu descobrimento. Em 1966, por meio de estudos utilizando a pirilamina como bloqueador de
alguns  efeitos  de  histamina,  Ash  e  Shild mostraram  a  existência  dos  receptores  H1  e  H2.  O  terceiro  tipo  de
receptor (H3), foi descrito por Lovenberg et al. em 1999 e, mais recentemente (2000), o quarto tipo de receptor
(H4) foi relatado por Oda et al. Algumas das funções desempenhadas por cada um destes receptores já foram
esclarecidas, mas a exata participação deles nas diversas ações fisiológicas e patológicas, bem como o papel
desempenhado  em  cada  tecido  do  organismo  ainda  estão  sendo  amplamente  estudados,  dada  a  grande
complexidade  dos mecanismos  que  os  envolvem e  a  possibilidade  de  exibirem  respostas  diferentes  entre  as
espécies animais.
■ Figura 18.2 Vias metabólicas de biotransformação da histamina.
Todos  os  receptores  da  histamina  apresentam  sete  domínios  helicoidais  transmembrana  e  realizam  a
transdução de sinais extracelulares por meio de sistemas de segundo mensageiro mediados pela proteína G.
O receptor H1 é encontrado em diversos  tecidos do organismo, sendo  identificado em células do cérebro,
musculatura lisa das vias respiratórias, sistema gastrintestinal e geniturinário, medula da adrenal, sistema imune,
coração  e  endotélio  vascular.  Este  receptor  está  relacionado  a  várias  funções  celulares,  como  contração  da
musculatura lisa dos brônquios, intestino e vasos, aumento da permeabilidade vascular (a histamina estimula o
endotélio a liberar o óxido nítrico produzido a partir a L­arginina) e no desenvolvimento da maioria dos processos
alérgicos e anafiláticos (como asma, rinites, alergia alimentar, a picada de insetos ou a medicamentos, atopia e
outras). É o principal subtipo de receptor de histamina envolvido com inflamação aguda e desordens alérgicas
nos animais e no ser humano. A  ligação da histamina a este  tipo de  receptor  também aumenta a síntese de
prostaglandina E. Os receptoresH1 são acoplados à proteína G que atuam pelo sistema fosfolipase C/fosfato de
inositol.
Os receptores H2 estão presentes no estômago, vasos, SNC e também no sistema respiratório; sua função
neste último local ainda é desconhecida. Também são receptores acoplados à proteína G pelo sistema adenilato
ciclase/cAMP. O acúmulo  intracelular de AMP cíclico promove o aumento da atividade metabólica em células
mesenquimais,  neurônios  e  do  sistema  imune.  Além  disso,  diferente  do  que  ocorre  com  os  receptores  H1,
apresenta diversos efeitos inibitórios, como redução na síntese de anticorpos, da proliferação dos linfócitos T e
da produção de citocinas. Alguns locais de ação da histamina, de acordo com o receptor H1 ou H2, são ilustrados
pela Figura 18.3.
Os receptores H3  são  responsáveis  pelo  controle  da  liberação da histamina,  ou  seja,  são  receptores pré­
sinápticos (autorreceptores) que inibem a liberação da histamina, por meio da inibição da adenilato ciclase, via
proteína  G  inibitória.  Podem  funcionar  também  como  heterorreceptores,  pois  estão  presentes  em  outras
terminações nervosas e  são capazes de  inibir  a  síntese e a  liberação de outros neurotransmissores,  como a
acetilcolina, dopamina, norepinefrina e serotonina. Foram descobertas pelo menos três isoformas deste receptor
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em ratos (H3A, H3B e H3C) e duas em seres humanos, as quais são expressas de maneira diferente em diversas
áreas do cérebro; estes fatos sugerem que as funções biológicas mediadas por este tipo de receptor podem ser
reguladas  por  meio  de  mecanismos  alternativos.  Entre  as  funções  cerebrais  associadas  a  estes  receptores
estão processos de aprendizado/memória e regulação do apetite. Além disso, a ativação de receptores H3 em
suínos  foi capaz de  inibir a vasoconstrição simpática da mucosa nasal em suínos,  indicando que este  tipo de
receptor  pode  ter  algum  efeito  na  regulação  do  tônus  vascular  em  doenças  nasais  congestivas  de  origem
alérgica.
Os  receptores  H4  funcionam  também  acoplados  à  proteína  G  e  estão  intimamente  associados  aos
receptores do tipo H3. Embora a ligação da histamina a estes receptores ocorra de maneira semelhante à que
ocorre  com os demais  receptores,  existem diferenças que podem sugerir  que o desenvolvimento de agentes
com especificidade de ligação a estes receptores pode ser benéfico em algumas enfermidades, principalmente
naquelas relacionadas ao sistema imune e a reações inflamatórias, como a asma e a alergia. Os receptores H4
são encontrados principalmente em mastócitos e eosinófilos em diversos tecidos do organismo, como intestino,
baço, timo e em outras células do sistema imune, como neutrófilos, monócitos e linfócitos T.
A  ligação  da  histamina  a  estes  diferentes  tipos  de  receptores  é  capaz  de  desempenhar  uma  série  de
funções, entre as quais destacam­se:
Vasodilatação arteriolar (participação dos receptores H1 e H2)
Aumento da permeabilidade capilar (principalmente H1)
Secreção ácida gástrica (participação do receptor H2)
Broncoconstrição (participação do receptor H1)
Alteração da frequência cardíaca (participação do receptor H2)
Participação nas reações anafiláticas e alérgicas (como asma, rinites, alergia alimentar, a picada de insetos
ou  a  medicamentos,  atopia  e  outras).  Recentemente,  foi  demonstrado  que  a  histamina  pode  regular  a
resposta de linfócitos T e de anticorpos por meio de receptores H1 e H2. Além disso, o receptor H4 também é
relacionado a funções do sistema imunológico.
Efeitos fisiológicos, farmacológicos e patológicos da histamina
Inflamação e hipersensibilidade
A  histamina  é  um  dos  mediadores  da  inflamação,  sendo  liberada  principalmente  de  mastócitos  dos  tecidos
lesados ou de basófilos sanguíneos após o estímulo desencadeado pela reação  inflamatória, danos físicos ou
reações alérgicas. A liberação da histamina promove a sensação de dor e de prurido, que é levada ao SNC por
meio  de  terminações  nervosas  sensitivas.  Em  neurônios  histaminérgicos  localizados  no  SNC,  a  histamina
funciona como um neurotransmissor e,  em nervos histaminérgicos eferentes periféricos,  a histamina participa
também  produzindo  vasodilatação.  Além  disso,  a  histamina  pode  intensificar  a  resposta  inflamatória  por  ser
quimiotática para eosinófilos e neutrófilos.
As  imunoglobulinas E  (IgE), que participam das  reações alérgicas do  tipo antígeno­anticorpo,  têm grande
afinidade de ligação a mastócitos e basófilos, de tal forma que uma única célula desta pode estar ligada a mais
de 500 mil moléculas de IgE. Assim, quando a reação antígeno­anticorpo ocorre com imunoglobulinas já ligadas
a  mastócitos  ou  basófilos,  há  a  ruptura  destas  células  ou  a  liberação  de  seus  grânulos,  com  consequente
liberação  de  grandes  quantidades  de  diversos  mediadores  (bradicinina,  serotonina,  heparina,  fatores
quimiotáticos,  fatores  de  ativação  plaquetária  e  enzimas  lisossômicas)  e  de  histamina,  promovendo  o
desenvolvimento de diversos sinais clínicos, como edema e hipotensão, que podem evoluir até a ocorrência de
choque circulatório e morte. Neste processo, a liberação da histamina pode estar relacionada ao cAMP. Quando
há aumento da concentração de cAMP, é reduzida a liberação desta amina, ao mesmo tempo que agentes que
ativam a adenilato ciclase, como as catecolaminas, ou que  inibem a  fosfodiesterase, como a  teofilina, podem
também inibir a liberação da histamina.
■ Figura 18.3 Alguns dos principais locais de ação da histamina, de acordo com seus receptores H1 e H2.
Sendo assim, após o estímulo desencadeante, a liberação da histamina e dos demais mediadores dos seus
locais de armazenamento pode promover uma resposta alérgica localizada ou generalizada. Se a liberação da
histamina ocorre de forma lenta, permitindo sua inativação antes de atingir a corrente sanguínea, a reação será
localizada. Entretanto, se a  liberação  for  rápida o bastante para  impedir uma  inativação satisfatória, a  reação
será generalizada.
Secreções
A histamina estimula a secreção do pâncreas e das glândulas salivares, lacrimais e brônquicas. No entanto, tem
maior importância a ação da histamina na secreção gástrica, constituída de ácido clorídrico e de pepsina.
Os principais neurotransmissores e hormônios envolvidos na secreção do ácido gástrico são a acetilcolina, a
histamina e a gastrina (ver Capítulo 33). A acetilcolina estimula todas as células gástricas secretoras, incluindo
as células pépticas, parietais e mucosas, que secretam respectivamente pepsinogênio, ácido clorídrico e muco.
Por  outro  lado,  a  histamina  (produzida  pelas  células  enterocromafins)  e  a  gastrina  podem  estimular
principalmente a secreção das células parietais. Assim, a produção e a secreção do ácido gástrico pelas células
parietais  vai  ser  proporcional  à  quantidade  de  histamina  liberada.  Entretanto,  a  liberação  deste  autacoide
envolve principalmente a ação da gastrina (produzida basicamente na porção antral da mucosa gástrica), mas a
acetilcolina  também  pode  estimular  as  células  enterocromafins.  Deve­se  ressaltar  que  os  receptores
histaminérgicos relacionados à secreção ácida gástrica são os do tipo H2.
Sistema cardiovascular
A histamina promove vasodilatação, sendo a hipotensão o efeito  resultante geralmente observado na maioria
das espécies, incluindo o ser humano, os cães, gatos e macacos. Os vasos de maior calibre, no entanto, tendem
a  contrair­se  pela  ação  da  histamina.  Em  algumas  espécies  animais,  como,  por  exemplo,  em  coelhos,  a
vasoconstrição pode promover aumento da resistência vascular com consequente aumento da pressão arterial;
nesta espécie, a hipertensão é o efeito esperado. Além disso, a histamina estimula a liberação de catecolaminas
pelas células cromafins da medula da adrenal,  contribuindo paraa ocorrência do efeito hipertensor. Assim, a
ação final da histamina nos vasos vai depender da espécie animal e do balanço final entre a vasoconstrição em
vasos de maior calibre e da vasodilatação em pequenos vasos. Por outro lado, quando administrada localmente,
a histamina promove vasodilatação na maioria dos tecidos.
Os efeitos no sistema vascular estão relacionados aos receptores H1 e H2. Os receptores H1  (devido a sua
alta afinidade) são estimulados por baixas doses de histamina e causam a ativação da óxido nítrico sintetase
endotelial  (eNOS) das células endoteliais dependente de Ca2+;  o ácido nítrico  (NO) então  formado difunde­se
para musculatura lisa dos vasos sanguíneos, aumenta o monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) e produz o
efeito rapidamente, tendo curta duração; também estão envolvidos no aumento da permeabilidade vascular. Ao
contrário,  os  receptores H2  (presentes  na musculatura  lisa  dos  vasos  sanguíneos)  respondem  a  doses mais
  
elevadas de histamina, e estimulam a via do monofosfato cíclico de adenosina (cAMP), causando dilatação de
maneira mais lenta e com efeitos persistentes. Por esta razão, os antagonistas H1 revertem de forma eficaz as
respostas vasodilatadoras brandas às concentrações baixas de histamina, mas apenas atenuam a  fase  inicial
das  respostas mais  intensas às  concentrações mais  elevadas desta amina. No entanto,  a  proporção em que
estes receptores estão envolvidos varia consideravelmente nas diferentes espécies.
O  efeito  vasodilatador  local  da  histamina,  associado  à  sua  capacidade  de  aumentar  a  permeabilidade
capilar,  com  consequente  extravasamento  de  fluido  e  de  proteínas  plasmáticas  para  os  tecidos,  promove  o
aparecimento do edema. Este efeito se dá principalmente pela ação histaminérgica nas células endoteliais, por
meio de receptores H1. Em alguns casos graves, como em reações alérgicas e no choque anafilático, a ação da
histamina  e  de  outros mediadores  que  causam  vasodilatação  promove  efeitos  sistêmicos  na  pressão  arterial
(redução devido à vasodilatação de arteríolas) e no retorno venoso (redução consequente à vasodilatação de
vênulas  e  à  perda  de  fluidos  pela  permeabilidade  vascular),  podendo  levar  a  rápida  ocorrência  de  choque  e
morte após poucos minutos.
Experimentalmente,  a  participação  da  histamina  em  processos  inflamatórios  pode  ser  observada  após  a
administração subcutânea deste mediador, sendo os efeitos conhecidos como “tríplice reação de Lewis”,  istoé:
mácula  (vermelhidão  local  decorrente  da  vasodilatação),  pápula  (edema  local  consequente  ao  aumento  da
permeabilidade vascular em arteríolas, vênulas e capilares) e eritema (vermelhidão difusa).
No coração, a administração de histamina pode provocar a estimulação de receptores H2 e a liberação de
norepinefrina, produzindo efeito inotrópico positivo.
Musculatura lisa extravascular
A ação em  receptores H1 promove a contração da musculatura  lisa dos brônquios na maioria dos mamíferos
(homem, cão, equino, suíno, caprino, coelhos, bovinos), sendo a cobaia particularmente sensível a este efeito,
levando  frequentemente  à  ocorrência  de  broncoconstrição  grave  e  fatal  durante  a  anafilaxia.  Em  ovinos,  a
histamina relaxa esta musculatura através de receptores H2 e, em gatos, ocorre relaxamento da musculatura lisa
da traqueia por meio dos receptores H1 e H2. Na maioria das espécies, a histamina também promove contração
uterina (com exceção dos ratos) e contração intestinal (por meio de receptores H1).
Sistema nervoso central
A participação da histamina em funções fisiológicas centrais é bastante complexa e envolve os receptores H1, H2
e H3, além de diversos outros neurotransmissores. Entre estas funções estão controle do estado de vigília­sono,
controle do apetite, aprendizado e memória, comportamento agressivo e emoção.
Agonistas e agentes liberadores de histamina
O uso de agonistas de receptores da histamina não  tem  importância na clínica médica veterinária,  tendo sido
empregados apenas em modelos experimentais. Em Medicina Humana, a histamina  já  foi empregada para o
diagnóstico da acloridria, do feocromocitoma e na avaliação sensorial e circulatória cutânea através da resposta
tríplice  de  Lewis.  A  impromidina  tem  emprego  clínico  na  avaliação  da  capacidade  de  secreção  gástrica.  O
Quadro 18.1 mostra exemplos de agonistas de receptores histaminérgicos.
Existem  alguns  agentes  capazes  de  estimular  a  liberação  de  histamina,  produzindo  os  sinais  clínicos
clássicos, e que são suscetíveis ao bloqueio exercido pelos anti­histamínicos. O principal  representante deste
grupo  é  a  substância  química  conhecida  como  48/80,  além  de  dextrana,  histona  e  outras  substâncias.  Da
mesma  forma, a administração de altas doses de alguns medicamentos é capaz de promover a  liberação de
histamina, com consequente produção de efeitos colaterais. Entre estes agentes estão a morfina, os alcaloides
do curare, a polimixina, a codeína, a papaverina, a meperidina e a atropina.
QUADRO 18.1 Alguns agonistas de receptores da histamina.
H1 H2 H3 H4
  
2-metil-histamina
2-fenil-histamina
Fluorofenil-histamina
Histaprodifeno
HTMT-dimaleato
Pirimidil-etilamina
Tiazoliletilamina
Antamina
Betazol
Dimaprit
Impromidina
Alfametil-histamina imetit
Immepip
Proxifan
4-metil-histamina
Imetit
Clozapina
Dimaprit
OUP16
VUF 8430
Vale destacar também que alguns tipos de peixes, principalmente os da família Scombridae (atuns, bonitos,
cavalas,  cavalinhas) e outros,  como a anchova e a sardinha, apresentam altas concentrações do aminoácido
histidina  em  sua  musculatura.  A  manipulação,  a  estocagem  e  o  transporte  do  pescado  em  condições
inadequadas  de  refrigeração  permitem  que  bactérias  contaminantes  promovam  a  descarboxilação  desse
aminoácido,  formando  a  histamina.  A  ingestão  da  carne  do  peixe  contendo  altos  níveis  de  histamina  é
responsável  pelo  rápido  desenvolvimento  (poucos minutos  a  algumas  horas)  de  um quadro  tóxico  conhecido
como escombrotoxicose e a histamina, nestes casos, é chamada de escombrotoxina. Outras aminas biogênicas,
como  a  putrescina  e  a  cadaverina,  têm  sido  sugeridas  como  potencializadoras  da  toxicidade  promovida  pela
histamina. O cozimento da carne ou o seu processamento não são capazes de destruir a histamina formada. Os
sinais clínicos surgem rapidamente e se assemelham àqueles relacionados às reações alérgicas mediadas pela
IgE, incluindo eritema cutâneo (principalmente da face e do pescoço), náuseas, êmese e diarreia. Complicações
como hipotensão, broncospasmos e insuficiência respiratória são menos frequentes.
Antagonistas da histamina
Os antagonistas de receptores da histamina, também conhecidos como anti­histamínicos, são agentes capazes
de interagir de maneira reversível com receptores da histamina impedindo a sua ação, sem, contudo, estimular
estes  receptores. Este  antagonismo é  do  tipo  competitivo,  ou  seja,  o  bloqueio  pode  ser  revertido  quando  for
aumentada a concentração da histamina ou de outro agonista destes receptores.
As primeiras evidências experimentais de que os efeitos da histamina poderiam ser antagonizados  foram
observadas por Bovet e Staub em 1937, através de uma substância conhecida como 929F, capaz de prevenir a
morte de cobaias expostas a doses elevadas de histamina. Em vista da grande aplicação clínica de agentes com
este tipo de propriedade, iniciou­se, então, a busca de agentes com baixa toxicidade e capazes de antagonizar
os efeitos indesejáveis produzidos pela liberação da histamina endógena.
Os  anti­histamínicos  podem  ser  classificados  de  acordo  com  o  seu  local  de  ação  em  quatro  categorias:
antagonistas de receptores H1, antagonistas de receptores H2, antagonistas de receptores H3,antagonistas de
receptores H4 e de inibidores da liberação da histamina. Atualmente, apenas os antagonistas de receptores H1 e
H2 têm alguma aplicação clínica em Medicina Veterinária.
Antagonistas de receptores H1
A estrutura química destes agentes é resultante de modificações da própria molécula da histamina, podendo ser
também classificados de acordo com sua estrutura química como etalonaminas, etilenodiaminas, alquilaminas,
piperazinas,  fenotiazinas  e  piperidinas,  ou  ainda  como  agentes  de  primeira  (os  cinco  primeiros  grupos)  ou
segunda geração (piperidinas). A Figura 18.4 mostra a estrutura química geral destes agentes. Nesta, nota­se
que  uma  porção  da  molécula  é  a  etilamina  (CH2CH2NH2),  responsável  pela  capacidade  destes  agentes  de
competirem com a histamina pelos mesmos  receptores. Os  radicais R1 e R2  podem ser  grupamentos arila, X
pode ser o átomo de nitrogênio nas etilenodiaminas, o átomo de carbono nas alquilaminas ou a ligação tipo éter
(– C – O –),  nas etanolaminas. Estes antagonistas podem ainda apresentar estrutura  com cadeia aromática,
como  ocorre  com  as  fenotiazinas  ou  com  o  grupo  etilamina  ligado  a  estrutura  cíclica,  como  mostram  as
piperazinas.
■ Figura 18.4 Estrutura química geral dos antagonistas de receptores H1.
Os antagonistas de receptores H1 são bem absorvidos pela via oral em animais monogástricos, com período
de latência para seus efeitos de 30 min e com pico de ação ocorrendo entre 1 e 6 h. Em poligástricos, a latência
para o início da ação é de 20 a 45 min após a administração pela mesma via, com duração de efeitos de 3 a 12
h.  Apresentam  alta  lipossolubilidade  e  alguns  deles  podem  penetrar  na  barreira  hematencefálica,  causando
sedação. Por isso, a via intravenosa deve ser evitada em alguns casos, devido à possibilidade da ocorrência de
efeitos centrais. Entretanto, muitos dos anti­histamínicos de segunda geração não penetram no SNC, não sendo
sedativos ou possuindo fraco potencial para sedação. A biotransformação é hepática, sendo capazes de ativar o
sistema microssomal hepático, facilitando esse processo.
As principais propriedades farmacológicas destes anti­histamínicos que podem ter utilidade na prática clínica
veterinária  incluem o controle de alguns  tipos de  reações  inflamatórias e alérgicas,  como as promovidas pela
picada de insetos (formigas, abelhas), rinites alérgicas e urticária; da cinetose, isto é, náuseas promovidas pelo
movimento; e nos casos em que a sedação e a indução do sono sejam indicadas. Estes agentes também podem
controlar outras ações da histamina na musculatura  lisa  (dos brônquios,  intestino, útero e vasos). No entanto,
vale  lembrar que na alergia ou na anafilaxia,  outros mediadores  também são  liberados e,  por  isso,  o uso de
outros medicamentos pode ser fundamental para a reversão do quadro clínico ou mesmo para impedir o óbito
do animal.
Os  efeitos  de  alguns  dos  bloqueadores  dos  receptores  H1  podem  também  representar  ações  não
relacionadas ao bloqueio destes receptores, mas com o provável efeito de bloqueio nos receptores colinérgicos
(particularmente  a  prometazina  e  a  difenidramina),  adrenérgicos  (especialmente  a  prometazina)  e
serotoninérgicos.
A Figura 18.5  ilustra  a  estrutura  química  de  alguns  anti­histamínicos H1,  e  o Quadro 18.2 mostra  alguns
destes antagonistas empregados em Medicina Veterinária, sua posologia e especialidades farmacêuticas.
Os antagonistas de receptores H1 são capazes de antagonizar a vasodilatação ou a vasoconstrição mediada
pela histamina, além do aumento da permeabilidade vascular e do prurido promovidos por esta amina. Também
impedem a estimulação da adrenal e dos gânglios autonômicos, bem como a secreção de diversas glândulas,
com exceção da secreção gástrica, onde estão envolvidos receptores H2.
Outro efeito que pode ser de utilidade clínica é a redução da cinetose (ver Capítulo 33), mas este efeito pode
se  dar  em  virtude  da  ação  anticolinérgica  destes  agentes  nos  receptores muscarínicos.  O  dimenidrinato  e  a
prometazina são exemplos de agentes com ação potente anticinetose.
Como  citado  anteriormente,  alguns  antagonistas  de  receptores  H1  são  capazes  de  atravessar  a  barreira
hematencefálica,  promovendo  efeitos  depressores,  como  sonolência,  redução  do  estado  de  alerta  e  dos
reflexos. Por isso, podem potencializar os efeitos depressores de outros medicamentos, como tranquilizantes e
anestésicos. A terfenadina e o astemizol, por produzirem arritmias cardíacas fatais, foram retirados do mercado,
e a loratadina, por não atravessar a barreira hematencefálica, permanece para o uso clínico.
■ Figura 18.5 Estrutura química de alguns antagonistas de receptores H1.
QUADRO 18.2 Classificação de alguns antagonistas de receptores de H1 utilizados em Medicina Veterinária e
posologia sugerida na literatura.
Classificação
(especialidades)
Posologia
Cães Gatos Ferrets Ruminantes e
equinos
Suínos Aves
Etanolaminas
Difenidramina 2 a 4 mg/kg, VO, a
cada 6 a 12 h
1 mg/kg IM, SC, IV, a
cada 8 a 12 h
Não exceder a dose
total de 40 mg
2 a 4 mg/kg, VO, a
cada 6 a 12 h
ou
1 mg/kg, IM, SC, IV,
a cada 8 a 12 h
0,5 a 2 mg/kg, a
cada 8 a 12 h, VO, ou
a cada 12 h, IM
_ _ 2 a 4 mg/kg, VO, IM
profunda, a cada 12 h
2,2 mg/ℓ na água de
bebida
0,06 a 0,1 mℓ da
solução pediátrica a
cada 10 mℓ de água de
beber
Dimenidrinato 4 a 8 mg/kg, VO, IM,
IV, a cada 8 a 12 h
4 a 8 mg/kg, VO, IM,
IV, a cada 8 a 12 h
Não exceder a dose
total de 12,5 mg
_ _ _ _
Clemastina 0,05 a 0,1 mg/kg, 0,67 mg/gato, VO, a _ _ _ _
VO, a cada 12 h cada 12 h, ou 0,1
mg/kg, VO, a cada
12 h
Etilenodiaminas
Tripelenamina _ _ _ 0,4 a 1,1 mg/kg, IM,
IV, a cada 8 a 12 h
_ _
Alquilaminas
Clorfeniramina ou
Clorfenamina
0,5 a 1 mg/kg, VO, a
cada 8 a 12 h
Prurido 0,22 mg/kg,
VO
1 a 2 mg/gato VO, a
cada 8 a 12 h
Prurido 2 a 4
mg/gato VO
1 a 2 mg/kg, VO, a
cada 8 a 12 h
_ _ _
Piperazinas
Hidroxizina 0,5 a 2 mg/kg, VO,
IM, a cada 6 a 8 h
Prurido: 1 a 2,2
mg/kg, VO, a cada 8
a 24 h
Alteração
comportamental:
2,2 mg/kg, VO, a
cada 8 a 12 h
Não exceder a dose
total de 90 mg
10 mg VO, a cada 12
h
Alteração
comportamental:
2,2 mg/kg, VO, a
cada 8 a 12 h
2 mg/kg, VO
 
0,5 a 1 mg/kg, VO,
IM, a cada 8 h
_ _
Fenotiazinas
Prometazina 0,2 a 0,4 mg/kg
(dose máxima 1
mg/kg), VO, SC, IM,
a cada 8 a 12 h
0,2 a 0,4 mg/kg
(dose máxima 1
mg/kg), VO, SC, IM,
a cada 8 a 12 h
_ 1 mg/kg, IM, IV 1 mg/kg, IM, IV 1 mg/kg, IM, IV
IM: via intramuscular; IV: via intravenosa; SC: via subcutânea; VO: via oral.
A sedação é o efeito colateral mais comum observado após a administração destes compostos em doses
terapêuticas ou nos quadros de intoxicação. Podem ocorrer também incoordenação motora e prostração e, em
doses elevadas, alucinações, excitação, ataxia, convulsões, hipertermia, colapso cardiorrespiratório e morte. A
gravidade  destes  sinais  é  dose­dependente  e  o  tratamento  inclui  medidas  de  descontaminação  do  sistema
gastrintestinal, sintomáticas e de suporte, pois não há antídoto específico.
Outros  efeitos  colaterais  que  podem  ocorrer  com  o  uso  destes medicamentos  são  distúrbios  do  sistema
gastrintestinal  (náuseas,  êmese,  constipação  intestinal  ou  diarreia)  e  reações  de  sensibilidade.  Além  disso,
alguns destes medicamentos podem apresentar efeitos anticolinérgicos, causando midríase, taquicardia e boca
seca. Por  isso, pacientes em  tratamento com  inibidores da MAO não devem utilizar anti­histamínicos, pois os
inibidores podem aumentar os efeitos anticolinérgicos dos anti­histamínicos.
Experimentalmente foi observada teratogenicidade para roedores com alguns desses produtos; por isso, seu
uso deve ser cauteloso em animais prenhes. O Quadro 18.3 mostraos principais efeitos colaterais observados
após o uso de antagonistas de receptores H1.
Antagonistas de receptores H2
Os  antagonistas  de  receptores  H2  são  compostos  com  estrutura  química  formada  pela  porção  imidazol  da
molécula  de  histamina  e modificação  de  sua  cadeia  lateral.  Apresentam  pouca  ou  nenhuma  afinidade  pelos
receptores H1.  Os  primeiros  antagonistas  destes  receptores  sintetizados  foram  a  burimamida  e  a metiamida;
porém, a cimetidina foi o primeiro fármaco de importância clínica, sendo obtida da modificação da molécula da
metiamida, que, apesar de possuir ação potente sobre receptores H2, apresenta alta nefrotoxicidade e promove
agranulocitose em seres humanos. A redução desta toxicidade foi obtida pela adição de um grupo ciano no lugar
do grupamento tiol existente na molécula da metiamida (Figura 18.6).
QUADRO 18.3 Intensidade dos efeitos adversos observados com o uso de anti­histamínicos H1.
Anti-histamínicos
SNC
Sistema
gastrintestinal Ação anticolinérgica CoraçãoEstimulação Depressão
Primeira geração
Etanolaminas Baixa Alta Baixa Alta Sem efeito
Etilenodiaminas Baixa Moderada Alta Baixa Sem efeito
Alquilaminas Alta Moderada Moderada Baixa Sem efeito
Piperazinas Baixa Baixa Baixa Baixa Sem efeito
Fenotiazinas Baixa Moderada Baixa Baixa Sem efeito
Segunda geração
Piperidinas Sem efeito Sem efeito Sem efeito Sem efeito Baixa
SNC: sistema nervoso central.
■ Figura 18.6 Estrutura química da metiamida e da cimetidina.
Embora estes antagonistas bloqueiem a ação da histamina em  todos os  receptores H2,  seu principal  uso
terapêutico  é  a  redução  da  secreção  gástrica  (por  reduzirem  as  concentrações  intracelulares  de  cAMP)  no
tratamento de gastrites e úlceras, diminuindo a acidez e acelerando a cicatrização (para detalhes, veja Capítulo
33). Cabe ressaltar que estes agentes inibem a secreção do ácido gástrico estimulada pela histamina, mas têm
pouco ou nenhum efeito inibidor contra a secreção induzida pela acetilcolina e a gastrina. A cimetidina é muito
empregada nestes casos. Além desta, foram desenvolvidos outros antagonistas de H2, como a ranitidina (ação 5
a 10 vezes superior à da cimetidina), a nizatidina (ação semelhante à da ranitidina) e a famotidina (ação 20 a 50
vezes superior à da cimetidina e 3 a 20 vezes a da ranitidina). Estes agentes também podem ser divididos em
agentes de primeira (cimetidina e metiamida), segunda (ranitidina) ou terceira geração (nizatidina e famotidina).
A biotransformação de cimetidina,  ranitidina e  famotidina é hepática. A cimetidina  tem baixa meia­vida sérica,
estando esta aumentada nos pacientes  com  insuficiência  renal. A nizatidina é eliminada principalmente pelos
rins e sua biodisponibilidade é próxima a 100%, (ocorre pouca biotransformação de primeira passagem).
Apesar  da  ampla  distribuição  dos  receptores  H2  no  organismo,  os  antagonistas  destes  receptores
praticamente  não  interferem  com  outras  funções  do  organismo.  Apresentam  especificidade  por  este  tipo  de
receptor,  sendo  capazes  de  impedir  as  ações  da  histamina  por  ele  mediadas,  como,  por  exemplo,  na
estimulação  da  secreção  gástrica,  contração  da musculatura  uterina  e  efeitos  no  sistema  cardiovascular.  No
entanto,  o  uso  destes  agentes  pode  interferir  na  absorção de medicamentos  pH­dependentes. Além disso,  a
ranitidina  e  a  nizatidina  possuem  efeito  procinético  por  apresentarem  também  efeito  anticolinesterásico,
aumentando  a  motilidade  gastrintestinal  e  podendo  agravar  os  quadros  em  que  há  obstrução  do  sistema
digestório.
Entre os efeitos colaterais destes medicamentos estão náuseas, diarreia ou constipação intestinal, prurido e
perda  da  libido.  Efeitos  no  SNC,  como  alucinações,  podem  ocorrem  em  pacientes  idosos  ou  após  a
administração pela via intravenosa. Por inibir o sistema oxigenase de função mista do fígado, a cimetidina pode
interferir  na  biotransformação  de  inúmeros  fármacos  (como  diazepam,  varfarina,  fenitoína,  quinidina,
carbamazepina,  teofilina,  imipramina),  causando  aumento  da  concentração  sérica  destas  substâncias;  além
disso, a dosagem da cimetidina deve ser reduzida nos indivíduos com insuficiência renal e hepática. Foi descrita
a ocorrência de efeito antiandrogênico e estimulante da prolactina e diminuição da contagem espermática com o
uso da cimetidina. Fármacos que dependem de meio ácido para a absorção, como o cetoconazol, podem ter
sua eficácia reduzida quando da administração concomitante com os antagonistas H2.
Antagonistas de receptores H3 e H4
Os  antagonistas  de  receptores H3  foram  desenvolvidos  com  a  potencial  finalidade  terapêutica  de melhorar  o
estado  de  alerta  em  seres  humanos  por  meio  do  aumento  da  liberação  de  histamina  do  SNC  e  em  outras
enfermidades, como Alzheimer, epilepsia, distúrbios de atenção e obesidade.
Considerando­se a alta similaridade existente entre os receptores H3 e H4, não é incomum que haja agentes
com  ação  em  ambos  receptores,  como  a  tioperamida.  No  entanto,  estes  antagonistas  ainda  não  têm  sido
aplicados na rotina clínica de pacientes animais, mas sim na investigação da participação dos receptores H3 e H4
em diversos mecanismos e possíveis usos clínicos de seus antagonistas. Por exemplo, há estudos em animais
de  laboratório  usando  antagonistas  de  receptores  H3  e  H4  na  investigação  da  dor  neuropática,  como  os
denominados  GSK189254  e  GSK334429  (antagonistas  H3),  JNJ  7777120  (antagonista  H4)  e  a  tioperamida
(antagonista H3 e H4).
Inibidores da degranulação de mastócitos
Neste grupo de agentes encontram­se medicamentos como o cromoglicato dissódico, que apresenta aplicação
terapêutica  em  seres  humanos  como preventivo  dos  sinais  clínicos  de  asma,  rinite  e  bronquite  alérgica. Sua
eficácia em Medicina Veterinária é ainda desconhecida.
SEROTONINA
A 5­hidroxitriptamina ou serotonina (5­HT) foi descoberta na década de 1930 e atualmente é reconhecida como
  
reguladora da função da musculatura lisa dos sistemas gastrintestinal e cardiovascular, bem como agente que
aumenta a agregação plaquetária e um neurotransmissor no sistema nervoso central (SNC). Deste modo, não é
de se estranhar que a 5­HT seja encontrada em altas concentrações nas células enterocromafins por  todo o
sistema  gastrintestinal,  em grânulos  de  armazenamento  nas  plaquetas  e  largamente  no SNC. Embora  tenha
sido  implicada  como  reguladora  de  inúmeros  processos  fisiológicos,  apenas  quatro  dos  sete  subtipos  de
receptores  têm  função definida. Provavelmente este  fato esteja  relacionado aos seus diversos  receptores,  os
quais serão abordados mais adiante, bem como suas possíveis aplicações em Medicina Veterinária.
Síntese, armazenamento e biotransformação
A  5­hidroxitriptamina  ou  serotonina  (5­HT)  é  uma  indolamina  produto  da  hidroxilação  e  carboxilação  do
aminoácido L­triptofano, como mostrado na Figura 18.7.
O  primeiro  passo  para  a  síntese  da  serotonina  no  SNC,  e  também  em  outros  locais,  como  nas  células
enterocromafins  presentes  na  mucosa  gastrintestinal,  é  a  captação  do  triptofano.  O  triptofano,  oriundo
principalmente  da  dieta  proteica,  é  transportado  ativamente  por  carreadores  comuns  a  outras  cadeias  de
aminoácidos.  Portanto,  o  nível  de  triptofano,  principalmente  no  cérebro,  é  influenciado  não  apenas  por  sua
concentração plasmática, mas  também pela  concentração plasmática dos outros aminoácidos que  competem
por  estes  mesmos  carreadores  proteicos.  De  fato,  os  aminoácidos  neutros,  tais  como  tirosina,  fenilalanina,
leucina,  isoleucina  e  valina,  competem  com  o  triptofano  também  no  transporte  através  da  barreira
hematencefálica.  O  L­triptofano  sofre,  então,  a  ação  datriptofano­hidroxilase,  transformando­se  em  L­5
hidroxitriptofano.  O  segundo  passo  é  a  transformação  do  L­5  hidroxitriptofano  em  serotonina.  A  enzima
responsável por esta última conversão é a L­amina ácida descarboxilase, que está amplamente distribuída e tem
grande espectro de especificidade a diferentes substratos. Isto torna praticamente impossível controlar os níveis
de serotonina cerebral através desta via enzimática.
A biotransformação da serotonina pode ocorrer no fígado ou no seu tecido de origem, sendo que a principal
via  deste  processo  ocorre  em  duas  etapas  e  envolve  a  MAO.  Inicialmente,  há  a  desaminação  oxidativa  da
serotonina pela MAO, originando o 5­hidroxi­indolacetildeído. Em seguida, este pode ser oxidado pela enzima
aldeído deidrogenase a ácido 5­hidroxi­indolacético  (5­HIAA),  seu principal metabólito  (Figura 18.8)  ou  sofrer
redução pela aldeído redutase a 5­hidroxitriptofol (5­HTOL). Estes metabólitos podem passar por glicuronidação
ou sulfatação e serem eliminados principalmente pela via urinária.
  
■ Figura 18.7 Síntese da serotonina.
Além  da  produção  da  serotonina  nas  terminações  nervosas  serotoninérgicas  e  posterior  acúmulo  nas
vesículas  sinápticas,  onde  fica  protegida  da  MAO,  a  maior  parte  da  serotonina  presente  no  organismo  é
sintetizada  e  armazenada  nas  células  enterocromafins  da  mucosa  gástrica,  constituindo  a  principal  fonte  da
serotonina circulante. Cabe ressaltar que a serotonina não é sintetizada nas plaquetas, sendo apenas captada a
partir da circulação e armazenada em grânulos secretores por transporte ativo.
Receptores da serotonina
A serotonina exerce suas  funções por meio da  interação com uma variedade de  receptores, os quais podem
estar relacionados ao sistema de segundo mensageiro, estimulando ou  inibindo a adenilciclase e alterando os
níveis de cAMP, por meio do sistema  fosfolipase C/fosfato de  inositol, controlando o  fluxo de cálcio, ou ainda
pela regulação dos canais iônicos.
Recentemente, a utilização de técnicas de biologia molecular, como a clonagem, permitiu a caracterização
de  novos  tipos  de  receptores  da  serotonina  em  animais,  o  que  favoreceu  o  conhecimento  da  relação  entre
estrutura  e  função,  bem  como  a  compreensão  dos  seus  mecanismos  de  regulação  homeostática  no
desenvolvimento  e  plasticidade  sináptica.  Embasado  nas  suas  características  estruturais  e  operacionais,  os
receptores 5­HT estão subdivididos em sete classes distintas (5­HT1 a 5­HT7), sendo identificados 14 subtipos.
Existem  pelos menos  cinco  subtipos  de  receptores  5­HT1,  três  subtipos  de  5­HT2,  dois  subtipos  de  5­HT5  e
apenas  um  subtipo  de  5­HT3,  5­HT4,  5­HT6  e  5­HT7.  Portanto,  torna­se  clara  a  existência  de  grande
heterogeneidade de funções que envolvem os receptores serotoninérgicos.
■  Figura 18.8  Via  de  biotransformação  que  origina  o  principal  metabólito  da  serotonina,  o  ácido  5­hidroxi­
indolacético (5­HIAA).
De fato, o receptor 5­HT1A  também atua como um autorreceptor somatodendrítico que modula a atividade
dos  neurônios  serotoninérgicos.  A  ativação  deste  receptor  parece  modular  o  comportamento  emocional  e
alimentar,  funções  cognitivas, maturação  e  diferenciação  celular. Os  receptores  5­HT1B  e  5­HT1D  modulam  a
liberação de serotonina e de outros neurotransmissores, como, por exemplo, a acetilcolina. Receptores 5­HT2
estão envolvidos com o córtex visual, modulação do comportamento alimentar e mediação da vasoconstrição, e
o receptor 5­HT3 modula a  liberação de 5­HT e parece estar envolvido em mecanismos de percepção da dor,
liberação  de  acetilcolina  e  dopamina,  bem  como  motilidade  gástrica  e  secreção  de  fluidos  entéricos.  Os
receptores 5­HT3 e 5­HT4 parecem também estar envolvidos com a motilidade gastrintestinal.
  
  
  
Efeitos fisiológicos, farmacológicos e patológicos da serotonina
A serotonina está envolvida com a regulação de vários mecanismos relacionados ao comportamento, incluindo
sono, percepção de dor  (nocicepção), depressão e atividade sexual, bem como a  regulação da motilidade do
sistema gastrintestinal e hemostasia.
De  fato,  a  serotonina  é  uma  amina  vasoativa  que  exerce  efeitos  sistêmicos  no  sistema  cardiovascular
(cronotropismo  e  inotropismo  positivos),  musculatura  lisa  (broncoconstrição,  estímulo  do  peristaltismo)  e
promoção  da  agregação  plaquetária.  Quando  o  endotélio  é  lesado,  ocorre  aglutinação  plaquetária  inicial
mediada por substâncias liberadas pelas próprias plaquetas, que será posteriormente acelerada pela liberação
da serotonina  (estocada nos grânulos das próprias plaquetas), o que  leva a hemostasia, pela estimulação do
receptor 5­HT2.
Conforme  já  citado,  a  serotina  age  como  um  neurotransmissor  no  SNC,  relacionado  principalmente  ao
sistema  límbico,  controlando  reações  de  ansiedade, medo,  sono  e  percepção  à  dor.  De  fato,  alterações  nos
níveis extracelulares de serotonina em áreas do SNC são obtidas durante diferentes estados comportamentais.
Sabe­se  que  redução  nos  níveis  de  serotonina  aumenta  a  sensibilidade  para  a  dor,  o  comportamento
exploratório,  a  atividade  locomotora  e  o  comportamento  agressivo  e  sexual.  Em  seres  humanos  e  animais,
distúrbios  psíquicos  são  associados  a  alterações  das  funções  da  serotonina,  como  agressividade,
comportamento obsessivo e também déficit de atenção.
Com relação ao comportamento sexual, a serotonina apresenta efeito inibitório na liberação hipotalâmica de
gonadotrofinas,  com  a  consequente  diminuição  da  resposta  sexual.  Por  outro  lado,  esta  redução  facilita  a
conduta sexual.
A serotonina é o principal neurotransmissor  inibitório do núcleo hipotalâmico ventromedial,  região do SNC
onde está localizado o centro da saciedade. Este efeito hipotalâmico da serotonina é altamente específico para
os carboidratos, necessitando de outros cofatores centrais e periféricos para agir nas proteínas e nos  lipídios.
Assim, se por um lado a diminuição da serotonina resulta em ganho de peso (efeito observado com o uso de
alguns antidepressivos – veja Capítulo 14), o excesso de serotonina, por outro lado, produz anorexia.
A  serotonina  é  também  um  dos  principais  neurotransmissores  do  núcleo  supraquiasmático  hipotalâmico,
regulador central de  todos os ritmos endógenos circadianos, além de exercer efeito na  temperatura corpórea,
promovendo hipotermia pela estimulação do receptor 5­HT1 e hipertermia pela estimulação do receptor 5­HT2.
A  regulação  farmacológica  da  função  serotoninérgica,  concomitantemente  com  o  manejo  do  ambiente
(identificação e modificação das condições ambientais em que os animais expressam a sintomatologia, além de
treinamento comportamental) e modificação comportamental (identificação e modificação do comportamento do
dono que se  reflete no do animal)  é empregada no  tratamento de doenças de animais de  companhia  (como
cães e gatos) e cavalos, como depressão, ansiedade, agressividade, desordem obsessiva compulsiva e  fobia
social. Neste contexto, sabe­se que alguns dos mais importantes agentes antidepressivos inibem a recaptação
de serotonina.
Inibidores seletivos da recaptação da serotonina
Os  inibidores da  receptação da serotonina, como, por exemplo, a  fluoxetina, devem ser utilizados de maneira
criteriosa pelo médico­veterinário, pois causam secundariamente estimulação dos receptores serotoninérgicos,
levando  a  alguns  efeitos  adversos,  como  sedação  e  perda  do  apetite.  Além  disto,  são  necessárias  algumas
semanas  de  tratamento  para  se  notar  algum  efeito  benéfico.  Deste  modo,  recomenda­se  monitoramento
contínuo e bem próximo, pela necessidade do ajuste da dose (normalmente 1 a 2 mg/kg a cada 24 h, indicada
para o tratamentode fobia a trovões ou barulhos altos, distúrbios de ansiedade e agressividade em cães).
Agonistas e antagonistas da serotonina
Embora  existam  diversos  agonistas  e  antagonista  de  receptores  serotoninérgicos,  poucos  são  aqueles  com
utilização prática em animais, pois sua indicação na terapêutica veterinária ainda não está bem estabelecida. O
Quadro 18.4 mostra o emprego terapêutico de alguns deles.
A cisaprida, um agonista 5­HT4, era comumente empregada no tratamento do íleo paralítico em equinos e,
  
em  pequenos  animais,  no  refluxo  gastresofágico,  regurgitação  associada  ao  megaesôfago  idiopático,
gastroparesia  e  megacólon  em  gatos.  Contudo,  em  seres  humanos,  foi  associada  à  ocorrência  de  arritmias
cardíacas graves e  fatais, o que  fez com que a sua comercialização  fosse proibida. Experimentalmente, este
fármaco  foi  substituído  com  sucesso  pelo  tegaserode  (HTF  919  –  agonista  5­HT4)  no  tratamento  do  íleo
paralítico em equinos.
A ondansetrona, um antagonista 5­HT3, tem indicação na clínica de pequenos animais no controle da êmese
induzida  pela  quimioterapia,  sendo  geralmente  fornecida  30  min  antes  do  início  da  administração  do
quimioterápico (ver Capítulo 33). Outros exemplos de antagonistas 5­HT3 são a granisetrona, a dolasetrona e a
tropisetrona, porém, o uso em veterinária é ainda limitado.
A trazodona, antagonista 5­HT2, é utilizada, em Medicina Humana, no  tratamento de depressão profunda,
sendo sua eficácia bem documentada em pacientes  idosos,  como substituto dos benzodiazepínicos, devido a
sua  eficácia  ansiolítica  e  efeito  normalizador  do  sono  em  quadros  depressivos.  Recentemente,  em Medicina
Veterinária,  a  trazodona demonstrou  ser  de  grande  valia  durante  a  fase  pós­cirúrgica  ortopédica,  quando há
necessidade de tranquilizar o animal, devido ao grande tempo de restrição de movimentos.
QUADRO 18.4 Exemplos de alguns agentes agonistas e antagonistas da serotonina, de acordo com o
mecanismo de ação.
Agente Ação Uso
Cetanserina Antagonista receptor 5-HT2 Ovino: pró-cinético
Trazodona Antagonista receptor 5-HT2 Cães: auxiliar na restrição de movimentos no
pós-cirúrgico
Ondansetrona Antagonista receptor 5-HT3 Equino: íleo paralítico
Tegaserode Agonista receptor 5-HT4 Cães e gatos: antiemético
Uso do precursor da serotonina em Medicina Veterinária
Em Medicina Veterinária, foi introduzida recentemente a suplementação alimentar com L­triptofano que, como já
salientado,  é  um  aminoácido  essencial  e  precursor  da  serotonina.  A  suplementação  com  L­triptofano  é  feita
considerando­se que, em situações normais, o aumento da concentração plasmática deste aminoácido eleva a
sua captação pelo SNC. Além disso, a enzima triptofano hidroxilase, responsável pela conversão do L­triptofano
em  L­5  hidroxitriptofano,  não  é  totalmente  saturada  pelo  seu  substrato  e  não  há  nenhum  mecanismo  de
feedback negativo conhecido para a serotonina. Teoricamente, o aumento nos níveis deste neurotransmissor no
SNC equivaleria a um aumento dos níveis de serotonina.
Entretanto, mesmo  sem  a  administração  de  triptofano,  diversos  fatores  nutricionais,  bem  como  atividade
física,  podem  influenciar  seu  transporte  através  da  barreira  hematencefálica  e,  consequentemente,  alterar  a
produção  de  serotonina.  De  fato,  animais  que  têm  acesso  a  uma  dieta  rica  em  gordura  têm  elevada
concentração de serotonina. Dietas gordurosas elevam os níveis de ácido graxos livres, deslocando o triptofano
ligado a proteínas plasmáticas (como a albumina), aumentando a concentração plasmática de triptofano livre e,
assim, os níveis de serotonina. Por outro  lado, animais  recebendo altos níveis de proteína apresentam maior
concentração de cadeias grandes de aminoácidos neutros do que de triptofano, os quais competem pelo mesmo
carreador, diminuindo os níveis de serotonina. A concentração destes aminoácidos é reduzida pela liberação de
insulina, que parece  remover  seletivamente os aminoácidos neutros do plasma,  com um efeito menor para o
triptofano.
Animais  que  fazem exercícios  físicos  tendem a  ter  níveis  elevados  de  serotonina,  pois  acredita­se  que  o
exercício promova um aumento nos níveis plasmáticos de ácido graxo livre e diminua os níveis plasmáticos de
aminoácidos neutros, em virtude da captação pelos músculos esqueléticos. Sabe­se que ambas as condições
aumentam os níveis de triptofano, elevando a produção de serotonina (Figura 18.9).
A prática de realizar a suplementação com altos níveis de triptofano é empregada em Medicina Veterinária,
principalmente  em  animais  de  produção  com  o  objetivo  de  controlar  e  reduzir  o  estresse,  o  medo  e  a
agressividade.  Entretanto,  recomenda­se  não  utilizar  em  bovinos  pela  via  oral,  pois  o  rúmen  contém
microrganismos que convertem o triptofano em 3­metil indol, o qual está associado à doença respiratória grave.
O  Quadro  18.5  traz  as  principais  indicações  da  suplementação  com  triptofano  em  Medicina  Veterinária  em
diferentes espécies, bem como os possíveis efeitos colaterais.
■ Figura 18.9 Efeito da dieta e do exercício  físico na disponibilidade de  triptofano. O aumento  (+) dos níveis
plasmáticos de ácidos graxos livres e a diminuição (–) dos níveis plasmáticos de aminoácidos neutros favorecem
o  transporte  do  triptofano  através  da  barreira  hematencefálica  e,  consequentemente,  o  aumento  nos  níveis
cerebrais de serotonina.
QUADRO 18.5 Principais indicações e possíveis efeitos colaterais do uso da suplementação com triptofano
em Medicina Veterinária.
Espécie animal Indicações Efeitos colaterais
Gado leiteiro estabulado Controle do estresse que diminui a produção leiteira Doença respiratória aguda
Galinhas poedeiras Controle do estresse que diminui a produção de ovos Não descritos
Suínos Diminuição da agressividade pré-abate Não descritos
Suínos (período de creche) Aumento do bem-estar e manutenção da integridade gastrintestinal
em períodos específicos de aumento da carga de estresse
Não descritos
Equinos Hiperatividade Aumento da frequência respiratória, hemólise
e hemoglobinúria
Cães e gatos Ansiedade, agressividade, dermatite psicogênica, medo excessivo e
hiperatividade
Não descritos
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