Anti-histamínicos

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<p>Anti-histamínicos</p><p>hISTAMINA</p><p>Síntese:</p><p>Mastócitos e basófilos;</p><p>Células enterocromafim-símile(ECL) da mucosa gástrica</p><p>Neurônios no sistema nervoso central(SNC).</p><p>É liberada em grandes quantidades durante a fase imediata da reação alérgica.</p><p>Síntese ,armazenamento</p><p>e liberação da histamina</p><p>A síntese e armazenamento da histamina podem ser divididos em dois reservatórios.</p><p>Reservatório de renovação lenta:</p><p>Localiza-se nos mastócitos e basófilos</p><p>Nessas células inflamatórias, a histamina é armazenada em grandes grânulos, e sua liberação envolve a desgranulação completa das células, sendo necessário várias semanas para a reposição das reservas de histamina .</p><p>4</p><p>Síntese ,armazenamento e liberação da histamina</p><p>O reservatório de renovação rápida :</p><p>Localize-se nas células enterocromafins –símiles (ECL) gástricas e nos neurônios histaminérgicos do SNC.</p><p>Essas células sintetizam e liberam histamina quando esta se torna necessária para a secreção de ácido gástrico e a neurotransmissão, respectivamente.</p><p>5</p><p>Síntese ,armazenamento e liberação da histamina</p><p>Ao contrário dos mastócitos e basófilos, as células ECL e os neurônios histaminérgicos não armazenam histamina.</p><p>Na verdade , a síntese e a liberação de histamina nessas células dependem de estímulos fisiológicos. Por exemplo, no intestino, a enzima histidina descarboxilase é ativada após a ingestão de alimento.</p><p>6</p><p>Ações da histamina</p><p>A histamina possui um amplo espectro de ações, que envolvem numerosos órgãos e sistemas orgânicos.</p><p>Esses efeitos incluem ações sobre o músculo liso, o endotélio vascular, as terminações nervosas aferentes, o coração, o trato gastrintestinal e o SNC.</p><p>8</p><p>Ação da histamina no pulmão:</p><p>A histamina causa contração do músculo liso brônquico nos seres humanos(embora esse efeito possa variar em outras espécies).</p><p>Pacientes com asma podem ser até 1000 vezes mais sensíveis à broncoconstrição mediada pela histamina do que indivíduos não asmáticos.</p><p>9</p><p>Ações da histamina</p><p>Músculo liso:</p><p>provocam contração de algumas fibras musculares e relaxamento de outras.</p><p>Dilata todas as arteríolas terminais e vênulas pós capilares.</p><p>Todavia, as veias sofrem constrição com exposição à histamina.</p><p>10</p><p>Ações da histamina na pele:</p><p>11</p><p>Ações da histamina nas terminações nervosas</p><p>As sensações de prurido e de dor resultam de uma ação despolarizante direta da histamina sobre as terminações nervosas aferentes.</p><p>12</p><p>Ações da histamina</p><p>As ações combinadas sobre o músculo liso vascular, as células endoteliais vasculares e terminações nervosas são responsáveis pela resposta de pápula e eritema observada após a liberação de histamina na pele.</p><p>Resulta da vasodilatação e estimulação dos nervos sensitivos.</p><p>13</p><p>Ações da histamina</p><p>14</p><p>Ações da histamina no nariz:</p><p>Estimula as terminações nervosas sensoriais(prurido e espirros)</p><p>Aumenta a permeabilidade vascular (edema e obstrução)</p><p>Estimula secreções glandulares (coriza)</p><p>15</p><p>Ações da histamina no Coração</p><p>Os efeitos cardíacos da histamina consistem em pequenos aumentos na força e frequência das contrações cardíacas.</p><p>A histamina aumenta o influxo de Ca++ nos miócitos cardíacos, resultando em aumento do inotropismo.</p><p>O aumento da frequência cardíaca é produzido por um aumento na taxa de despolarização de fase 4 nas células do nó sinoatrial.</p><p>16</p><p>Ações da histamina no estômago</p><p>O principal papel é potencializar a secreção ácida induzida pela gastrina.</p><p>A ativação dos receptores de histamina no estômago leva a um aumento de Ca++ intracelular nas células parietais e resulta em secreção aumentada de ácido clorídrico pela mucosa gástrica.</p><p>17</p><p>Fisiologia da secreção gástrica de ácido</p><p>Ações da histamina no SNC</p><p>Atua como neurotransmissor no SNC;</p><p>Tanto a histidina descarboxilase quanto os receptores de histamina são expressos no hipotálamo;</p><p>Manutenção do estado de vigília e atue como supressor do apetite.</p><p>19</p><p>Receptores de histamina</p><p>20</p><p>Receptor H1</p><p>São expressos primariamente nas células endoteliais vasculares e nas células musculares lisas.</p><p>Esses receptores medeiam as reações inflamatória e alérgicas.</p><p>As respostas teciduais específicas à estimulação dos receptores H1 incluem:</p><p>edema, broncoconstrição e sensibilização da terminações nervosas aferentes primárias</p><p>21</p><p>Receptores H2</p><p>A principal função: mediar a secreção de ácido gástrico pelo estômago.</p><p>É expresso nas células parietais da mucosa gástrica, onde a histamina atua de modo sinérgico com a gastrina e a acetilcolina.</p><p>22</p><p>Receptores H3</p><p>Os receptores H3, parecem exercer uma inibição por retroalimentação em certos efeitos da histamina.</p><p>Localização : neurônios histaminérgicos pré-sinápticos no SNC e células ECL no estômago.</p><p>Nas terminações nervosas pré-sinápticas, os receptores H3 ativados suprimem a descarga neural e a liberação da histamina.</p><p>23</p><p>Receptores H3</p><p>Os receptores H3 também parecem limitar as ações histaminérgicas na mucosa gástrica e no músculo liso brônquico.</p><p>Os efeitos distais da ativação dos receptores H3 são mediados através de uma diminuição no influxo de Ca++.</p><p>24</p><p>Receptores H4</p><p>São encontrados nas células de origem hematopoiéticas, principalmente mastócitos, eosinófilos e basófilos.</p><p>Ativação dos receptores H4 medeia a quimiotaxia dos mastócitos induzida pela histamina, bem como a produção de leucotrienos B4</p><p>25</p><p>Fisiopatologia</p><p>A histamina é um mediador essencial das respostas imunes e inflamatórias.</p><p>A histamina desempenha papel proeminente na reação de hipersensibilidade mediada por IgE, também conhecida como reação alérgica.</p><p>26</p><p>Fisiopatologia</p><p>27</p><p>Fisiopatologia</p><p>A histamina liberada pelos mastócitos e basófilos liga-se a receptores H1 sobre as células musculares lisas vasculares e as células endoteliais vasculares.</p><p>A ativação desses receptores aumenta o fluxo sanguíneo local e a permeabilidade vascular.</p><p>Esse processo completa o estágio inicial da resposta inflamatória.</p><p>28</p><p>Fisiopatologia</p><p>A inflamação prolongada requer a atividade de outras células imunes.</p><p>A vasodilatação local induzida pela histamina propicia um maior acesso dessas células imunes à área lesada, enquanto o aumento da permeabilidade vascular facilita o movimento das células imunes para o tecido.</p><p>29</p><p>Manifestações clínicas da fisiopatologia da histamina</p><p>urticária</p><p>asma</p><p>Rinite</p><p>30</p><p>Histamina e anafilaxia</p><p>É uma condição potencialmente fatal, causada pela desgranulação maciça de mastócitos sistêmicos.</p><p>O choque anafilático;</p><p>Alérgeno de distribuição sistêmica</p><p>31</p><p>Histamina e anafilaxia</p><p>Vasodilatação sistêmica provoca uma redução maciça da pressão arterial;</p><p>Hipotensão também resulta do acumulo sistêmico de líquido, devido ao extravasamento de plasma para o interstício;</p><p>A liberação maciça de histamina também provoca broncoconstrição grave e edema da epiglote.</p><p>32</p><p>Estratégias da farmacologia da histamina</p><p>1) Administração de agonistas inversos do receptor de histamina=Difenidramina=ASMA</p><p>2) Prevenção da desgranulação dos mastócitos=Cromolin e Nedocromil=ASMA</p><p>3) Administração de antagonistas fisiológicos para anular os efeitos patológicos da histamina=Epinefrina=ANAFILAXIA</p><p>33</p><p>Anti-histamínicos</p><p>Os anti-histamínicos são denominados segundo o receptor para histamina com o qual interagem.</p><p>Assim, aqueles que atuam preferencialmente em receptores H1, H2, H3 e H4 são chamados respectivamente, anti-H, anti-H2, anti-H3 e anti-H4.</p><p>Os anti-H1 são os mais utilizados no tratamento das doenças alérgicas.</p><p>35</p><p>Mecanismo de ação</p><p>Mecanismo de ação dos anti-H1</p><p>Em comparação os anti-histamínicos são agonistas inversos.</p><p>Os agonistas inversos ligam-se preferencialmente à conformação inativa do receptor H1 e desviam o equilíbrio para o estado inativo.</p><p>Por conseguinte, mesmo na ausência de histamina endógena, os agonistas inversos reduzem a atividade constitutiva do receptor.</p><p>37</p><p>Classificação dos anti-histamínicos</p><p>Anti-histamínicos de primeira geração e de segunda geração.</p><p>Também podem ser denominados clássicos ou sedante e não clássicos ou não</p><p>sedante no que diz respeito à sua atividade no SNC.</p><p>38</p><p>Anti-histamínicos- Primeira Geração</p><p>39</p><p>Anti-histamínicos- Segunda Geração</p><p>40</p><p>Anti-histamínicos de primeira geração</p><p>Por terem fórmulas estruturais reduzidas e serem altamente lipofílicos, atravessam a barreira hematoencefálica;</p><p>Receptores H1 cerebrais e geram assim o seu principal efeito colateral que é a SEDAÇÃO</p><p>São rapidamente absorvidos e metabolizados o que exige a sua administração em 3-4 tomadas diárias.</p><p>41</p><p>Anti-histamínicos de segunda geração</p><p>Tem alta afinidade e seletividade pelo receptor H1.</p><p>Após administração oral nas doses habituais, atingem rapidamente seu pico de concentração nos tecidos.</p><p>A ação da maioria deles se inicia 1-2 horas após a administração, sendo seu efeito manifestado por 24 hs, podendo ser empregado uma vez ao dia.</p><p>42</p><p>Efeitos farmacológicos e usos clínicos</p><p>As evidências mostram que o uso contínuo é mais vantajoso e eficaz que a livre demanda.</p><p>Em crianças, o tratamento por tempo prolongado pode, ainda, melhorar os sintomas de vias aéreas inferiores e exercer efeito profilático no início da asma em lactentes monos-sensibilizados(a ácaros da poeira e pólen de gramíneas);</p><p>43</p><p>Anti-histamínicos de primeira geração na prática diária</p><p>Maleato de clorfeniramina:</p><p>Anagrip, Apracur, Benegripe, Cheracap, Descon, Fluviral, Resfenol, Sinutab, Superhist</p><p>Maleato de bronfeniramina:</p><p>Decongex plus, Dimetapp elixir</p><p>Cloridrato de Meclizina:</p><p>Meclin</p><p>44</p><p>Anti-histamínicos de primeira geração na prática diária</p><p>Hidroxizina:</p><p>Hixizine, Prurizin e Marax</p><p>Maleato de carbinoxamina:</p><p>Naldecon, Nasoliv, Resprin</p><p>Dimenidrinato:</p><p>Dramin, Dramin B6, Nausolin B6</p><p>45</p><p>Anti-histamínicos de primeira geração na prática diária</p><p>Prometazina:</p><p>Doriless</p><p>Fenergan creme</p><p>Cloridrato de prometazina:</p><p>Fenergan, Prometazol, Fenergan expectorante, Sedador,</p><p>46</p><p>Anti-histamínicos de segunda geração na prática diária</p><p>Cloridrato de epinastina:</p><p>Talerc</p><p>Cloridrato de fexofenadina:</p><p>Allegra, Altiva ,Fexodane</p><p>Loratadina:</p><p>Altinac, Clarilerg, Claritin, Histadin, Histamix, Loralerg, Loranil, e as associações com pseudoefedrina acrescenta a letra D ao produto.</p><p>47</p><p>Fexofenadina=Allegra</p><p>É um metabolito farmacologicamente ativo da terfenadina, apresenta alta afinidade e seletividade pelos receptores H1 periféricos.</p><p>Não atravessa a BHE e é minimamente metabolizado.</p><p>Em adultos doses de 120 a 180 mg/dia e crianças com 6 a 11 anos 60 mg/dia, tem potente efeito supressor sobre a pápula e o eritema induzido pela histamina e os sintomas da RA sazonal e perene, inclusive a obstrução nasal.</p><p>48</p><p>Desloratadina=Desalex</p><p>É um metabolito ativo da Loratadina que tem alta afinidade de ligação pelo receptor H1.</p><p>Apesar disso, também interage com 5 subtipos de receptores muscarínicos;</p><p>É absorvida rapidamente e sofre metabolização de primeira passagem no fígado pela via do citocromo P450.</p><p>49</p><p>Efeitos antialérgico anti-inflamatório</p><p>Alguns anti-H1 regulam a expressão e/ou liberação de citocinas, quimiocinas, moléculas de adesão e mediadores inflamatórios.</p><p>As propriedades antialérgicas dos anti-H1, inibindo a liberação de mediadores pré-formados, como a histamina, triptase, leucotrienos e outros.</p><p>50</p><p>Efeitos farmacológicos e usos clínicos</p><p>Os anti-histamínicos H1 de primeira e segunda geração são igualmente eficazes no tratamento de urticária crônica; entretanto, não são efetivos contra a vasculite urticariforme ou o angioedema .</p><p>A Hidroxizina e a Doxepina são potentes agentes anti-pruriginosos, e a sua eficiência clínica provavelmente está relacionada com seus efeitos pronunciados no SNC</p><p>51</p><p>Efeitos farmacológicos e usos clínico</p><p>Os anti-histamínicos tópicos (incluindo preparações nasais e oftálmicas) apresentam início mais rápido de ação; entretanto, necessitam de várias doses ao dia.</p><p>As preparações cutâneas de anti-histamínicos, administradas no tratamento de dermatoses pruriginosas, podem causar paradoxalmente dermatite alérgica.</p><p>52</p><p>Efeitos farmacológicos e usos clínico</p><p>Os anti-histamínicos H1 também podem ser usados no tratamento de náusea e vômitos associados á quimioterapia e insônia.</p><p>Ao inibir os sinais histaminérgicos para o centro do vômito ,os anti-H1 como o Dimenidrato, a Difenidramina, a Meclizina e a Prometazina mostram-se úteis como agentes antieméticos.</p><p>53</p><p>Efeitos farmacológicos e usos clínico</p><p>Em virtude de seus efeitos depressores no SNC, os anti-histamínicos de primeira geração, como a Difenidramina, a Doxilamina e a Pirilamina, também são utilizados no tratamento de insônia.</p><p>54</p><p>Farmacocinética</p><p>Os anti-histamínicos H1 por via oral são bem absorvidos pelo trato gastrintestinal e alcançam concentrações plasmáticas máximas em 2-3 hs.</p><p>A duração do efeito varia, dependendo do anti-H1 específico utilizado.</p><p>Os anti-histamínicos H1 de primeira geração distribuem-se amplamente por todos os tecidos periféricos, inclusive SNC</p><p>55</p><p>Farmacocinética</p><p>Os anti-H1 de segunda geração, são compostos ionizados em pH fisiológico, razão pelo qual não sofrem rápida difusão através das membranas e penetram pouco no SNC.</p><p>Ligam-se altamente à albumina e, portanto, estão menos livres para difundir-se no SNC.</p><p>56</p><p>Farmacocinética</p><p>Interação com outras drogas deve ser sempre levada em consideração.</p><p>Todos os anti-H1 de segunda geração, à exceção de Cetirizina, Levociterizina e Fexofenadina ,são metabolizados pela via do citocromo P450.</p><p>57</p><p>farmacocinética</p><p>São metabolizados, em sua maioria, pelo fígado, e deve-se considerar um ajuste da dose em pacientes com doença hepática grave.</p><p>Os fármacos que são substratos ou inibidores da enzima do citocromo P450 podem afetar o metabolismo da Loratadina</p><p>58</p><p>Efeitos adversos</p><p>Os principais são:</p><p>1-toxicidade do SNC</p><p>2-toxicidade cardíaca</p><p>3-efeitos anticolinérgicos</p><p>59</p><p>Efeitos adversos no SNC</p><p>Em virtude da sua alta lipolifilidade, os anti-H1 de primeira geração penetram rapidamente na barreira hematoencefálica.</p><p>Esses fármacos antagonizam os efeitos neurotransmissores da histamina sobre os receptores H1 no SNC (hipotálamo) e na periferia.</p><p>A alta penetração no SNC é responsável pela sua ação sedativa.</p><p>60</p><p>Efeitos adversos no SNC</p><p>Devido aos efeitos sedativos limitados, esses anti-H1 de segunda geração são preferidos para uso prolongado.</p><p>A Loratadina, Desloratadina e Fexofenadina são os únicos aprovados para uso por pilotos de aeronaves.</p><p>61</p><p>Efeitos adversos anticolinérgicos</p><p>A maioria dos anti-H1 de primeira geração, senão todos, apresentam efeitos farmacológicos não relacionados à ligação com o receptor H1.</p><p>Efeito anticolinérgico, por sua capacidade de ligar-se a receptores muscarínicos, ocasionando taquicardia, dilatação da pupila, ressecamento dos olhos, boca seca e retenção e hesitação urinária.</p><p>Esses efeitos não tem sido descritos com os de segunda geração.</p><p>62</p><p>Efeitos colaterais</p><p>A overdose fatal dos anti-histamínicos H1 de primeira geração deve-se, mais provavelmente, aos efeitos adversos profundos sobre o SNC do que aos efeitos cardíacos adversos.</p><p>63</p><p>Efeitos adversos</p><p>Antagonistas dos receptores H2</p><p>Atuam como antagonistas competitivos e reversíveis da ligação da histamina aos receptores H2 nas células parietais gástricas, e portanto reduzem a secreção de ácido gástrico.</p><p>As indicações clínicas incluem a doença do refluxo ácido (pirose) e a doença ulcerosa péptica.</p><p>Muitos desses medicamentos estão disponíveis de venda livre para tratamento sintomático da pirose.</p><p>66</p><p>Antagonistas dos receptores H2</p><p>A Cimetidina e a Ranitidina são dois dos antagonistas H2 mais comumente utilizados.</p><p>Um efeito adverso significativo da cimetidina envolve a inibição do fármaco mediado pelo citocromo P450, podendo resultar em elevações indesejáveis dos níveis plasmáticos de certos fármacos administrados concomitantemente.</p><p>67</p><p>Antagonistas dos receptores H3 e 4</p><p>Até o momento nenhum fármaco para uso clínico foi aprovado.</p><p>Acredita-se que os receptores H3 fornecem uma inibição por retroalimentação de certos efeitos da histamina no SNC e ECL.</p><p>Em</p><p>estudos em animais, eles induzem a um estado de vigília e melhoram a atenção, e acredita-se que esses efeitos sejam mediados pela hiperestimulação de receptores H1 corticais.</p><p>Tioperamida, Clobenpropit, Ciproxifan e Proxifan são drogas em estudo.</p><p>68</p><p>Conclusão e perspectivas futuras</p><p>Os antagonistas H3 tem o potencial de aumentar o estado de vigília e melhorar a atenção e a aprendizagem.</p><p>Agentes dirigidos contra os receptores H4 poderão algum dia ser utilizados no tratamento de uma ampla variedade de doenças , como asma, rinite alérgica e artrite reumatóide.</p><p>69</p><p>Referências</p><p>Guyton, Arthur C.; HALL, John E., Fisiologia humana e mecanismos das doenças, 10ª Edição, Editora Guanabara Koogan, 2002</p><p>Penildon S., Farmacologia, 6ª Edição, Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan, 2002</p><p>Robbins & Cotran, Bases Patológicas das Doenças, 7ª Edição, editora Elsevier, 2005.</p><p>GOLAN,David E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014.</p><p>GOMEZ, R; TORRES, I.L.S. Farmacologia clínica. 1ª edição. Rio de janeiro:Elsevier, 2017.</p><p>FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L..Farmacologia clinica : fundamentos da terapêutica racional. 4.edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010.</p><p>CLARK, et al. Farmacologia ilustrada .5.ed. Porto Alegre : Artmed, 2013.</p><p>image1.jpeg</p><p>image2.png</p><p>image3.jpeg</p><p>image4.jpeg</p><p>image5.jpeg</p><p>image6.png</p><p>image7.png</p><p>image8.jpeg</p><p>image9.png</p><p>image10.jpeg</p><p>image11.jpeg</p><p>image12.gif</p><p>image13.png</p><p>image14.jpeg</p><p>image15.png</p><p>image16.jpeg</p><p>image17.jpeg</p><p>image18.jpeg</p><p>image19.jpeg</p><p>image20.png</p><p>image21.jpeg</p><p>image22.jpeg</p><p>image23.jpeg</p><p>image24.jpeg</p><p>image25.png</p><p>image26.png</p><p>image27.png</p><p>image28.png</p><p>image29.png</p><p>image30.png</p><p>image31.png</p><p>image32.png</p><p>image33.png</p><p>image34.png</p><p>image35.png</p><p>image36.png</p><p>image37.png</p><p>image38.png</p><p>image39.png</p><p>image40.png</p><p>image41.png</p>