SLIDE Ciclo Celular

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INTA
Módulo de Bases Moleculares
Prof. Doutor Luís Antônio de Oliveira, Ph.D
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Habilidade de reproduzir
É a característica que melhor distingue os seres vivos da
matéria não viva
Rudolf Virchow em 1855
Onde existe uma célula, deve ter havido
uma célula preexistente, assim como animais
e plantas surgem de um organismo pré-
existente. “Omnis cellula e cellula”(todo, inteiro, de todo tipo)
Continuidade da Vida
Baseia-se na reprodução das células ou 
divisão celular. 
Divisão celular
Desempenha papéis importantes na vida de
um organismo. Reproduzindo procariotos e
renovando/reparando eucariotos.
Ciclo Celular
tempo de vida de uma célula desde a formação até a divisão
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3
As funções da divisão celular
Fig. 1: As funções da divisão celular. (CAMPBELL, 2015)
4
Câncer
Falha na regulação ou falta de
regulação no ciclo celular,
Cel. ”filhas ou irmãs”
Não implica em parentesco
Termos importantes
5
Organização celular do material genético 
Toda espécie eucariótica tem um número característico de
cromossomos em cada núcleo celular (23P + 23M = 46). Outros exemplos: 18 nas plantas
de repolho, 48 nos chimpanzés, 56 nos elefantes, 90 nos porcos-espinhos e 148 em uma espécie de alga.
5
As proteínas associadas mantém a estrutura dos cromossomos e auxiliam no
controle da atividade dos genes.4
A molécula de DNA contém algumas centenas a poucos milhares de genes que 
especificam as características herdáveis. 3
A replicação e distribuição do DNA são controladas porque as moléculas de DNA
estão empacotadas nos cromossomos (do grego, chroma, cor, e soma, corpo)
. 
2
GENOMA: A presença do DNA na célula e sua informação genética.1
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Distribuição dos cromossomos durante a divisão da célula eucariótica 
Cada cromossomo, duplicado, possui duas cromátides ligadas por 
complexos proteicos chamados de coesinas
As partes superiores e inferiores do centrômero são chamados de 
braços
As cromátides-irmãs se separam formando cromossomos individuais 
para posterior mitose (núcleo) e citocinese (citoplasma).
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Duplicação dos cromossomos
Fig. 2: Duplicação dos cromossomos e distribuição durante a divisão celular (CAMPBELL, 2015)
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Fases do Ciclo Celular
A mitose é a parte mais curta
Interfase: G1, S, e G2
A mitose é convencionalmente dividida 
em cinco estágios: prófase, prometáfase, 
metáfase, anáfase e telófase. 
Essas células passam
grande parte do tempo em
G1 (ou em uma fase
relacionada denominada
G0), realizando suas
funções no organismo.
A célula cresce (G1), continua crescendo enquanto copia seus cromossomos (S), cresce
mais enquanto completa as preparações para a divisão celular (G2) e se divide (M).
Alterna-se com a interfase
Mais longa: 90% do ciclo
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Fases do Ciclo Celular
Fig. 3: O ciclo celular. Em uma célula em divisão, a fase mitótica (M) alterna-se com a interfase, o período de 
crescimento. A primeira parte da interfase (G1) é seguida pela fase S, quando os cromossomos replicam; G2 
é a última parte da interfase. Na fase M, a mitose divide o núcleo e distribui os cromossomos para os núcleos-
filhos, e a citocinese divide o citoplasma, gerando duas células-filhas. (CAMPBELL, 2015)
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Divisão Mitótica
O envelope nuclear circunda o núcleo
Dois centrossomos, que organizam os microtúbulos, são formados 
pela replicação de um único centrossomo. 
Cromossomos, duplicados durante a fase S, não podem ser 
visualizados individualmente, pois ainda não estão condensados. 
G2 da Interfase
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As fibras de cromatina se tornam mais enroladas,
condensando-se em cromossomos separados, visíveis ao
microscópio ótico.
Os centrossomos se afastam uns dos outros,
impulsionados pelo aumento do comprimento dos
microtúbulos entre eles.
Cada cromossomo aparece com duas cromátides-
irmãs unidas pelos seus centrômeros e coesinas, ao 
longo de seus braços. 
O fuso mitótico inicia sua formação com o
aparecimento de microtúbulos e ásteres
Divisão Mitótica
Prófase
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Divisão Mitótica
Prómetafase
O envelope nuclear se fragmenta e os microtúbulos invadem a área
nuclear.
Os cromossomos se tornam ainda mais condensados, com 
cinetocoro bem evidente
Os microtúbulos se ligam aos cinetocoros empurrando-os em 
movimentos para frente e para trás.
Os microtúbulos não pertencentes aos cinetocoros interagem com 
aqueles do polo oposto do fuso. 
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Divisão Mitótica
Metáfase
Os centrossomos estão agora em polos opostos 
da célula. 
Os cromossomos se reúnem na placa-
metafásica e se alinham,
Para cada cromossomo, os cinetocoros das
cromátides-irmãs são ligados aos microtúbulos
vindos de polos opostos.
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Divisão Mitótica
Anáfase
A anáfase é o estagio mais curto da mitose: frequentemente
demora apenas poucos minutos.
Inicia quando as proteínas coesinas são clivadas. Isso permite que
as duas cromátides-irmãs de cada par se separem
repentinamente.
Os cromossomos-filhos liberados se movem em direção às
extremidades opostas da célula à medida que os microtúbulos do
cinetocoro encurtam.
No final da anáfase, as duas extremidades da célula possuem 
coleções equivalentes de cromossomos.
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01
02
03
Dois núcleos-filhos se formam na célula 
O nucléolo reaparece e os cromossomos se tornam menos 
condensados.
Os microtúbulos remanescentes desaparecem e a mitose, 
está completa.
Divisão Mitótica
Telófase e Citocinese
04 Há uma divisão do citoplasma, de modo que surgem duas células-filhas (microfilamentos de actina e miosina).
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• Inicia sua formação durante a prófase. Estrutura de fibras
compostas de microtúbulos e proteínas associadas.1
• A montagem dos microtúbulos do fuso inicia no
centrossomo.2
• Um par de centríolos está localizado no centro do
centrossomo, mas não são essenciais para a divisão
celular.
3
• O fuso inclui os centrossomos, os microtúbulos do fuso e os
ásteres.4
• Cada uma das duas cromátides-irmãs de um
cromossomo replicado tem um cinetocoro,5
Fuso Mitótico
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Fuso Mitótico
Encurtamento dos microtúbulos
Proteínas motoras dos cinetocoros “conduzem” os
cromossomos ao longo dos microtúbulos,
despolimerizando as extremidades.
Á medida que as proteínas motoras ligadas aos
microtúbulos caminham de um para outro, há gasto
de ATP e liberação de subunidades de tubulina.
Fonte: G. J. Gorbsky, P. J. Sammak e G. G. Borisy, Chromosomes move poleward in anaphase along stationary microtubules that coordinately disassemble from
their kinetochore ends, Journal of Cell Biology 104 9-18 (1987) 
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Mitose em célula ao microscópio óptico
Fig. 4: Mitose (CAMPBELL, 2015)
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Ciclo celular eucarioto e regulação molecular
01
02
03
04 Os mecanismos dessa regulação são de intenso interesse, principalmente, paraentender como as células cancerígenas conseguem escapar dos controles
usuais do ciclo celular.
Algumas das células mais especializadas, como as células nervosas e as
células musculares, não se dividem em hipótese alguma em um ser
humano maduro
células epiteliais se dividem durante toda a vida, ao passo que células
hepáticas permanecem em reserva até surgir uma necessidade apropriada.
A frequência da divisão celular varia de acordo com o tipo de célula.
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Controle do ciclo celular
Fig. 5: Moléculas presentes no citoplasma durante a fase S ou M controlam a progressão para 
essas fases. (CAMPBELL, 2015) Fonte: R. T. Johnson e P. N. Rao, Mammalian cell fusion: induction 
of premature chromosome condensation in interphase nuclei, Nature 226:717-722 (1970). 
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O relógio do ciclo celular
Os eventos sequenciais do ciclo celular são marcados por flutuações ritmicas
As proteínas quinases (cinases) são enzimas que ativam ou inativam
outras proteínas, fosforilando-as.
As quinases estão em concentração constante na célula, na
maior parte do tempo, inativas.
Para se tornar ativa, as quinases devem estar ligadas as ciclinas por isso são
chamadas de Cdk ( quinases dependentes de ciclinas). O complexo quinase + ciclina é
chamado de MPF.
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Os mecanismos utilizados pelos seres vivos para auto-regulação e 
sobrevivência são diversos
A fosforilação apresenta-se como um mecanismo ímpar no controle da 
sinalização
Alterando a estrutura nativa da proteína ativando e inativando
O relógio do ciclo celular
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Serina
Treonina
(KRAUSS, 2003)
O relógio do ciclo celular
Alteração na carga de proteínas através da reação de fosforilação
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ATP
ADP
Proteína
Quinase
(KRAUSS, 2003)
O relógio do ciclo celular
Função de ativação e inativação por quinases
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27
O relógio do ciclo celular
Fig. 6 Flutuação das concentrações de ciclina e complexos MPF durante o ciclo celular. (CAMPBELL, 2015).
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O relógio do ciclo celular
O MPF controla seu desligamento e são importantes no controle dos
diferentes estágios do ciclo celular.
Existem também evidências de que o MPF contribui para os eventos
moleculares necessários para a condensação dos cromossomos e formação
do fuso durante a prófase.
Ciclinas se acumulam durante G2 se associam com as moléculas Cdk o complexo
MPF resultante que fosforila uma variedade de proteínas, iniciando a mitose.
As iniciais MPF significam “fator promotor de maturação” (do inglês, maturation-promoting factor)
Os picos da atividade do MPF correspondem aos picos da concentração de ciclina, aumentam
durante as fases S e G2 e, então, diminuem abruptamente durante a fase M.
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O relógio do ciclo celular
Fig. 7 : Controle molecular do ciclo celular no ponto de verificação G2. (CAMPBELL, 2015).
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Sinais de parada do ciclo celular
Sinais internos e externos nos pontos de verificação
As células animais têm sinais internos de parada que interrompem o ciclo celular nos pontos
de controle até serem ultrapassados por sinais de continuidade.
Esses sinais informam se processos celulares cruciais que deveriam ter ocorrido
naquele ponto foram completados corretamente e, portanto, se o ciclo celular
deve avançar ou não.
Os três principais pontos de controle estão nas fases G1, G2 e M. 
O ponto G1 – chamado de “ponto de restrição” parece ser o mais 
importante. 
Muitas das células do corpo humano estão em fase G0, como as, 
células nervosas maduras e células musculares que nunca se 
dividem. 4
3
2
1
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Sinais de parada do ciclo celular
Fig. 8 : Dois importantes pontos de verificação. (CAMPBELL, 2015).
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Fatores externos e internos
01
02
03
05
04
Falta de um nutriente essencial no meio
de cultura (fator de crescimento) por exemplo,
o fator de crescimento derivado de
plaquetas - PDGF, “platelet-derived growth factor”
FIBROBLASTOS.
Quando ocorre um ferimento, as plaquetas
liberam PDGF na volta da ferida. A
proliferação resultante dos fibroblastos
auxilia a cicatrizar o ferimento.
Inibição dependente da densidade, fenômeno 
em que células aglomeradas param de se dividir 
Se algumas células são removidas, aquelas
que fazem fronteira, sinalizam através de
proteínas de superfície a dividir-se até que o
espaço vazio seja preenchido.
dependência de ancoragem:
Sistema de controle do ciclo
celular via rotas envolvendo
proteínas da membrana
plasmática e elementos do
citoesqueleto ligados a elas
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Fatores externos e internos
Fig. 9: O efeito do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) na divisão celular. Fig. 10: Divisão celular
dependente de aderência e inibição dependente da densidade (CAMPBELL, 2015).
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Perda dos controles do ciclo celular nas células cancerígenas
Os tumores benignos são formados por células anormais que possuem poucas 
alterações e que as impedem de sobreviver em outro local. Já os malignos
prejudicam as funções de um ou mais órgãos permitindo sua migração.
5
As células defeituosas possuem proteínas alteradas que sinalizam o
sistema imune. Na falha do SI a célula de prolifera e forma tumor.4
As células cancerígenas quando param de se dividir, o fazem em
pontos aleatórios do ciclo celular.3
Elas podem produzir seus próprios fatores de crescimento,
ou podem ter anormalidades nas rotas de sinalização2
As células cancerígenas não atendem aos sinais normais
que regulam o ciclo celular e não param de se dividir.1
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Perda dos controles do ciclo celular nas células cancerígenas
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• Mudanças anormais na superfície da célula (perdem sua ligação com as
células vizinhas) permitindo que elas se espalhem nos tecidos próximos.1
• Induzem o crescimento de vasos sanguíneos em direção ao tumor.2
• As células podem se separar do tumor e entrar nos vasos linfáticos
migrando para locais distantes (Metástase).3
• Tumores localizados podem ser tratados com radiação de alta energia 
que danifica o DNA cancerígeno.4
• A quimioterapia é tóxica para células em ativa divisão. O fármaco TAXOL, 
congela o fuso mitótico impedindo a despolimerização dos microtúbulos.5
Perda do controle do ciclo celular nas células cancerígenas
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Tipos de genes associados ao câncer 
Oncogene
Surge a partir de alterações
genéticas que modificam o
aumento da produção de proteínas
e atividade celular.
Proto-oncogenes
Genes com função essencial nas
celulas normais codificando proteínas
que atuam no ciclo celular.
Vírus
Onde foram encontrados os primeiros 
oncogenes que posteriormente foram 
encontragos em genomas humanos
Mutações
Que alteram genes relacionados
ao ciclo, crescimento e receptores
celulares podem levar ao câncer.
Ambiente
É responsável por várias mutações
que resultam em câncer (Químicos,
raios X, vírus etc.
A pesquisa
levou à descoberta dos genes
causadores de câncer, chamados
de oncogenes
.
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Tipos de genes associados ao câncer 
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Genes supressores de tumor
Genes
Proteínas
Ajudam a prevenir o crescimento celular descontrolado. 
Supressoras
Normalmente reparam o DNA danificado, função que previne
a célula de acumular mutações.
Controlam adesão
Já que o ancoramento apropriado da célula é crucial
em tecidos normais.
Rotas de sinalização
Compomentes de rotas importantes que inibem o ciclo celular.
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Interferência com rotas normais de sinalização celular (p53 e ras)
Mutações em ras ocorrem em cerca de 30% dos canceres humanos, mutações 
em p53 em mais de 50% 
Certas mutações no gene ras podem levar à produção de uma proteína
Ras hiperativa que mesmo na ausência do fator de crescimento, resulta
em divisão celular aumentada.
O gene p53, chamado assim pela massa de 53kD, é um gene
supressor de tumor, que codifica proteínas inibidoras do ciclo
celular. É chamado de ”anjo da guarda do genoma”.
Funciona como ativador para vários genes, dentre eles o p21,
cujo produto interrompe o ciclo celular por meio da ligação a
CDK’s, dando tempo à célula para reparar o DNA .
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Interferência com rotas normais de sinalização celular (p53 e ras)
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Interferência com rotas normais de sinalização celular (p53 e ras)
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Predisposição herdada e fatores ambientais 
Cerca de 15%
Dos canceres colorretais, por exemplo,
envolvem mutações herdadas.
.
Câncer de mama
Existe evidencia de forte predisposição 
herdável em 5 a 10% dos pacientes..
BCRA1 e BCRA2
São genes supressores de tumor. Seus
alelos selvagens protegem contra o
câncer de mama e seus alelos mutantes
são recessivos e causam câncer.
.
Herdeiro do gene BRCA1 mutante
Tem 60% de possibilidade de desenvolver 
câncer de mama antes dos 50 anos, 
.
Mary Claire em 1970
Demonstrou de forma convincente que mutações em um gene – BRCA1 – estavam associadas 
com a susceptibilidade
aumentada ao câncer (BRCA, breast cancer, câncer de mama) 
Um individuo que herda um oncogene ou um alelo mutante de um gene supressor está a
um passo mais próximo de acumular as mutações necessárias para desenvolver câncer.
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Bibliografia Recomendada