Ciclo celular - aula slides e conteúdo

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Ciclo Celular
 A única maneira de formar uma nova
célula é duplicando uma célula já existente
(continuidade da vida).
 Uma célula se reproduz ao executar uma
sequência organizada de eventos em que
ela duplica seu conteúdo e, então, divide-
se em duas.
 Esse ciclo de duplicação e divisão,
conhecido como ciclo celular, é o
mecanismo essencial pelo qual todos os
seres vivos se reproduzem.
• Em espécies unicelulares, como bactérias e
leveduras, cada divisão celular produz um novo
organismo completo.
• Em espécies multicelulares, sequências longas e
complexas de divisões celulares são necessárias à
produção de um organismo funcional.
• Mesmo no indivíduo adulto, a divisão celular
normalmente é necessária à substituição das células
que morrem.
 No mínimo, a célula deve executar sua
tarefa fundamental: passar as
informações genéticas para a próxima
geração de células. Para produzir duas
células-filhas geneticamente idênticas,
o DNA de cada cromossomo deve
primeiro ser fielmente replicado para
produzir duas cópias completas.
 Os cromossomos replicados devem
então ser acuradamente distribuídos
(segregados) para as duas células-
filhas, assim cada uma recebe uma cópia
completa do genoma.
 Para manter seu tamanho, as células em
divisão devem coordenar o crescimento
(i.e., o aumento da massa celular) com a
divisão.
Visão Geral do Ciclo Celular
 O ciclo celular eucariótico geralmente é
composto por quatro fases.
 Em uma célula humana típica se
proliferando em cultura, a interfase pode
ocupar 23 horas de um ciclo celular de 24
horas, com 1 hora de fase M.
 As duas fases de intervalo são mais do
que um simples retardo de tempo que
garante o crescimento celular.
 Elas também dão tempo para que a célula
monitore o ambiente interno e externo a
fim de se assegurar de que as condições
são adequadas e os preparativos estejam
completos, antes que a célula se
comprometa com as principais
transformações da fase S e da mitose.
► A duração de G1 pode variar imensamente,
dependendo das condições externas e de
sinais extracelulares de outras células.
► Nesse sentido, a fase G1 é especialmente
importante. Sua duração pode variar
imensamente, dependendo das condições
externas e de sinais extracelulares de outras
células.
► Se as condições extracelulares são favoráveis
e os sinais para crescer e se dividir estão
presentes, as células no início de G1 ou G0
avançam até um ponto de comprometimento
próximo ao fim de G1 (ponto de restrição em
células de mamíferos).
► Uma vez passado esse ponto, as células se
comprometem com a replicação do DNA,
mesmo que os sinais extracelulares que
estimulam o crescimento e a divisão celular
sejam removidos.
►
Sistema de controle do Ciclo Celular
• O sistema de controle do ciclo celular opera de forma
muito semelhante a um cronômetro que aciona os eventos
do ciclo celular em uma sequência determinada.
• O sistema de controle do ciclo celular tem como base em
uma série conectada de interruptores bioquímicos, cada
um dos quais inicia um evento específico do ciclo celular.
• Os interruptores geralmente são binários (ativo/inativo)
e desencadeiam eventos de maneira completa e
irreversível.
• O sistema de controle do ciclo celular é notavelmente
intenso e confiável, em parte devido a mecanismos de
reserva e outras características que permitem que o
sistema opere de maneira eficiente sob várias condições,
mesmo que alguns componentes falhem.
• O sistema de controle é altamente adaptável e pode ser
modificado para se adequar a tipos celulares específicos
e para responder a sinais intracelulares ou
extracelulares específicos.
Pontos de transição reguladora
O sistema de controle do ciclo celular depende de proteínas-cinase
dependentes de ciclinas (Cdks) ciclicamente ativadas. 
• As atividades dessas cinases aumentam e diminuem à medida que a
célula avança no ciclo, levando a mudanças cíclicas na fosforilação de
proteínas intracelulares que iniciam ou regulam os principais eventos do
ciclo celular.
• As ciclinas foram originalmente denominadas desse modo porque
sofrem um ciclo de síntese e degradação a cada ciclo celular. Os níveis
de proteínas Cdk, ao contrário, são constantes.
• As modificações cíclicas nos níveis das proteínas ciclinas resultam no
agrupamento e ativação cíclicos dos complexos ciclina-Cdk nos estágios
específicos do ciclo celular.
• Na maioria das células, uma quarta classe de ciclinas, as G1-ciclinas, ajuda a regular as atividades
das G1/S-ciclinas, as quais controlam, no final de G1, a progressão ao Início.
• Em células de vertebrados, existem quatro Cdks. Duas interagem com ciclinas G1, uma com ciclinas
G1/S e S, e uma com ciclinas S e M.
• Cada complexo de ciclina-Cdk fosforila um conjunto diferente de proteínas-substrato.
• O mesmo complexo de ciclina-Cdk também pode induzir diferentes efeitos em diferentes tempos do
ciclo.
• Atividade de Cdk pode ser suprimida pela fosforilação inibitória e por proteínas inibidoras Cdk (CKIs)
• A ativação total do complexo de ciclina-Cdk ocorre, então, quando uma outra cinase, a cinase ativadora de
Cdk (CAK; do inglês, Cdk-activating kinase), fosforila um aminoácido próximo à entrada do sítio ativo da Cdk.
• Proteólise regulada desencadeia a transição metáfase-anáfase
• O principal regulador da transição entre metáfase e anáfase é o complexo promotor da anáfase, ou
ciclossomo (APC/C), um membro da família enzimática de ubiquitinas-ligase.
• O APC/C catalisa a ubiquitinação e a destruição de dois tipos principais de proteínas.
• A primeira é a securina, que protege as ligações proteicas que mantêm os pares de cromátides-irmãs unidos
no início da mitose.
• As S-ciclinas e as M-ciclinas são os segundos principais alvos do APC/C.
• Seguindo sua ativação na metade da mitose, APC/C permanece ativa em G1 para fornecer um período estável
de Cdk inativa.
• Quando G1/S-Cdk é ativada em G1 tardio, APC/C é inativado, permitindo, desse modo, um acúmulo da ciclina
no próximo ciclo celular.
• O sistema de controle do ciclo celular 
funciona como uma rede de 
interruptores bioquímicos 
Fazes do Ciclo Celular
 Os cromossomos lineares das células
eucarióticas são estruturas imensas e
dinâmicas de DNA e proteína, e sua duplicação
é um complexo processo que ocupa uma fração
importante do ciclo celular.
 A longa molécula de DNA de cada cromossomo
deve não apenas ser precisamente duplicada –
um feito notável por si só –, mas o
empacotamento das proteínas que cercam
cada região daquele DNA também deve ser
reproduzido, assegurando que as células-
filhas herdem todas as características da
estrutura cromossômica.
 A duplicação cromossômica requer a
duplicação da estrutura da cromatina
 A replicação deve ocorrer com extrema
precisão, a fim de minimizar o risco de
mutações na próxima geração de células.
 A S-Cdk inicia a replicação do DNA uma vez
por ciclo .
 Ao mesmo tempo que S-Cdk inicia a replicação
de DNA, muitos mecanismos previnem a
ligação de novas pré-RCs.
Fase S
• Na mitose tardia e G1 precoce, APC/C 
desencadeia a degradação de um inibidor Cdt1 
chamado geminina, permitindo, assim, que 
Cdt1 se torne ativa. 
.
Fase S
Mitose
 A mitose é tradicionalmente 
dividida em cinco etapas:
1. Prófase
2. Prometáfase
3. Metáfase
4. Anáfase
5. Telófase
 Uma vez concluída a mitose, o 
segundo principal evento da fase 
M – citocinese.
Regulação
• Primeiro, um aumento abrupto na atividade de M-Cdk 
na transição G2/M desencadeia eventos no início da 
mitose (prófase, prometáfase e metáfase).
• A segunda parte principal da mitose começa na 
transição entre metáfase e anáfase, quando o APC/C 
provoca a degradação da securina, liberando uma 
protease que cliva a coesina e, com isso, inicia a 
separação das cromátides-irmãs. 
 A ativação da M-Cdk começa com o acúmulo de M-ciclina.
 Na maioria dos tipos celulares, a síntese de M-ciclina aumenta durante G2 e M, devido 
principalmente ao aumento da transcrição do gene M-ciclina. 
• A M-Cdk deve, no mínimo, induzira 
formação do fuso mitótico e 
assegurar que cada cromátide-irmã 
de um par esteja ligada ao polo 
oposto do fuso. 
 Ela também desencadeia a 
condensação dos cromossomos – a 
reorganização em grande escala 
das cromátides-irmãs entrelaçadas 
em estruturas compactas, similares 
a um bastão. 
• Em células animais, a M-Cdk 
também promove a desintegração 
do envelope nuclear e rearranjos do 
citoesqueleto de actina e do 
aparelho de Golgi. 
• Em todos os eucariotos, o evento central da mitose – a segregação dos cromossomos – depende de 
uma máquina complexa e bela denominada fuso mitótico. 
• O fuso é um arranjo bipolar de microtúbulos, que separa as cromátides-irmãs na anáfase, 
segregando, com isso, os dois conjuntos de cromossomos a extremidades opostas da célula, onde 
eles são empacotados em dois núcleos-filhos. 
• A duplicação dos centrossomos 
começa aproximadamente ao mesmo 
tempo em que a célula entra em fase 
S. 
• G1/S-Cdk que desencadeia o início do 
ciclo celular, também inicia a 
duplicação dos centrossomos. 
• O APC/C provoca a separação da cromátide-irmã e a conclusão da mitose 
• Além da securina, o APC/C também direciona as S-ciclinas e as M-ciclinas à destruição, levando à perda da 
maioria das atividades das Cdks na anáfase. 
• Entre as cinases que fosforilam e consequentemente ativam o APC/C está a M-Cdk. 
• Portanto, a M-Cdk não somente desencadeia os eventos mitóticos iniciais que levam à metáfase, mas 
também monta o palco para a progressão à anáfase. 
 Cromossomos não ligados bloqueiam a separação das cromátides-irmãs: ponto de verificação 
da formação do fuso.
 As substâncias que desestabilizam os microtúbulos, como a colchicina ou a vimblastina, 
sequestram as células em mitose por horas ou mesmo por dias. 
• O primeiro, anáfase A, é o 
movimento inicial dos cromossomos 
em direção aos polos, que é 
acompanhado pelo encurtamento 
dos microtúbulos do cinetocoro. 
• O segundo, anáfase B, é a 
separação dos próprios polos do 
fuso, que começa após as 
cromátides-irmãs terem se 
separado e os cromossomos terem 
se distanciado. 
 Os cromossomos segregados são 
empacotados em núcleos-filhos na 
telófase.
 O primeiro evento principal da 
telófase é a despolimerização do 
fuso mitótico, seguida pela formação 
do envelope nuclear. 
 A desfosforilação das mesmas 
proteínas atingidas pelo M-cdk é 
necessária para despolimerização e 
à formação de núcleos-filhos na 
telófase. 
CITOCINESE
 A etapa final do ciclo celular é a citocinese, a 
divisão do citoplasma. 
 A primeira mudança visível da citocinese em 
uma célula animal é o aparecimento repentino 
de uma reentrância, ou sulco de clivagem, na 
superfície celular. 
 O sulco rapidamente se torna mais profundo e 
se espalha ao redor da célula, até dividir 
completamente a célula em duas. 
 A estrutura subjacente a esse processo é o 
anel contrátil – um agrupamento dinâmico 
composto por filamentos de actina, 
filamentos de miosina II e muitas proteínas 
estruturais e reguladoras. 
• Quando a contração do anel é concluída, a 
inserção e a fusão da membrana selam a 
lacuna entre as células-filhas.
• Organelas delimitadas por membrana devem 
ser distribuídas entre as células-filhas 
durante a citocinese.
G1
 A fase G1 é um estado estável de inatividade das Cdks.
 A degradação das ciclinas pela APC/C desencadeia os eventos
do final da mitose, promove a citocinese e possibilita a
síntese de complexos pré-replicativos nas origens de
replicação do DNA.
 Na maioria das células, esse estado de inatividade das Cdks
gera uma fase de intervalo G1, durante a qual a célula cresce
e monitora seu ambiente antes de se comprometer com uma
nova divisão.
 Em embriões jovens de animais, a inativação da M-Cdk no final
da mitose se deve quase que inteiramente à ação do Cdc20-
APC/C.
• Essa inativação do APC/C 
imediatamente após a mitose é 
especialmente útil em ciclos 
celulares embrionários rápidos, 
uma vez que permite à célula 
rapidamente começar a 
acumular M-ciclina nova para o 
próximo ciclo.
• Esse processo também pode 
ocorrer por ação de CKI como a 
p27.
MEIOSE
• A maioria dos organismos eucarióticos se reproduz de 
forma sexuada: os genomas de dois pais se misturam 
para gerar uma descendência geneticamente distinta de 
ambos os progenitores. 
• Em geral, as células desses organismos são diploides, 
isto é, contêm duas cópias ligeiramente diferentes, ou 
homólogas, de cada cromossomo, uma de cada 
progenitor. 
• A reprodução sexuada depende de um processo 
especializado de divisão nuclear chamado de meiose, 
que produz células haploides que portam somente uma 
única cópia de cada cromossomo. 
• Em muitos organismos, as células haploides se 
diferenciam em células reprodutivas especializadas 
chamadas de gametas – óvulos e espermatozoides na 
maioria das espécies. 
• Nessas espécies, o ciclo reprodutivo termina quando um 
espermatozoide e um óvulo se fundem para formar um 
zigoto diploide, que tem potencial de formar um novo 
indivíduo. 
• A meiose inclui dois ciclos de segregação
cromossômica.
• A meiose reduz o número de cromossomos pela
metade usando muitas das mesmas maquinarias
moleculares e controle dos sistemas que operam
a mitose.
• A primeira dessas divisões (meiose I) resolve o
problema, exclusivo da meiose, de segregar os
homólogos.
• Na primeira anáfase meiótica, os homólogos
duplicados em vez de cromátides-irmãs são
separados e segregados em dois núcleos-filhos.
• Apenas na segunda divisão (meiose II), que
ocorre sem mais replicação do DNA, as
cromátides-irmãs são separadas e segregadas
(como na mitose) para produzir núcleos-filhos
haploides.
• Durante a meiose I é crucial que cada homólogo se reconheça e se associe 
fisicamente com o objetivo de que os homólogos maternais e paternais sejam 
biorientados no primeiro fuso meiótico. 
• A justaposição gradual de homólogos ocorre durante o período prolongado 
chamado de prófase meiótica (ou prófase I). 
• É durante a prófase I inicial que os homólogos começam a se associar ao longo 
de seu comprimento em um processo chamado pareamento, o qual, em alguns 
organismos ao menos, começa com interações entre sequências de DNA 
complementar (chamadas sítios de pareamento) nos dois homólogos. 
• Em muitas espécies, pares homólogos são, então, entrelaçadas por 
recombinação homóloga: quebras na fita dupla do DNA são formadas em várias 
partes em cada cromátide-irmã, resultando em um grande número de eventos 
de recombinação de DNA entre os homólogos. 
 O pareamento dos homólogos culmina na formação de um complexo 
sinaptonêmico.
 Embora a recombinação inicie antes da formação do complexo sinaptonêmico, 
as etapas finais ocorrem enquanto o DNA é mantido no complexo. 
 Uma diferença fundamental entre meiose I e mitose (e meiose II) é que, na meiose I, em 
vez das cromátides-irmãs, são os homólogos que se separam e são segregados. 
 As coesinas perto dos centrômeros são protegidas das separases na meiose I por uma 
proteína associada ao cinetocoro, chamada shugoshin (do japonês, “espírito guardião”). 
• A recombinação por entrecruzamento tem duas funções distintas na meiose: ele ajuda a manter os homólogos 
juntos até que sejam segregados de forma adequada para as duas células-filhas produzidas pela meiose I e 
contribui para a diversidade genética dos gametas que, finalmente, são produzidos. 
• Essa recombinação é altamente regulada: o número e a localização das quebras na fita dupla ao longo de cada 
cromossomo são controlados, assim como a probabilidade que uma quebra seja convertida em um ponto de 
entrecruzamento. 
• Embora as quebras nas fitas duplas que ocorrem na meiose I possam ser localizadas em quase qualquer lugar 
ao longo do cromossomo, elas não estão uniformemente distribuídas: elas aglomeram-se em “locais de alta 
probabilidade”, onde o DNA é acessível, e ocorrem apenas de forma rara em “locais de baixa probabilidade”, 
como as regiões de heterocromatina ao redor dos centrômerose telômeros. 
A meiose frequentemente funciona mal
• Os erros são especialmente comuns na meiose em mulheres, 
a qual é interrompida após o diploteno durante anos: a 
meiose I só é completada no momento da ovulação, e a 
meiose II somente após o oócito ser fecundado. 
• Na verdade, tais erros na segregação de cromossomos 
durante o desenvolvimento do oócito são as causas mais 
comuns tanto de aborto espontâneo quanto de retardo 
mental em humanos. 
• Quando homólogos falham em se separar de forma adequada 
– um fenômeno chamado não disjunção –, o resultado é que 
alguns gametas haploides resultantes não têm um 
cromossomo particular, enquanto outros tem mais de uma 
cópia deles. 
• Na fecundação, esses gametas formam embriões anormais, a maioria dos quais morre. 
• No entanto, alguns sobrevivem. Por exemplo, em humanos, a síndrome de Down, que é a principal causa de 
retardo mental, é causada por uma cópia extra do cromossomo 21, normalmente resultante da não disjunção 
durante a meiose I no ovário da fêmea. 
• Erros de segregação durante a meiose I aumentam muito à medida que a idade materna avança.
CONTROLE DA DIVISÃO E DO CRESCIMENTO CELULAR 
 As moléculas de sinalização extracelular que regulam o crescimento celular, a 
divisão e a sobrevivência são geralmente proteínas solúveis secretadas, 
proteínas ligadas à superfície celular ou componentes da matriz extracelular. 
 Elas podem ser operacionalmente divididas em três classes principais: 
1. Mitógenos
2. Fatores de crescimento
3. Fatores de sobrevivência
 Além dessas três classes de sinais estimuladores, existem moléculas de 
sinalização extracelular que suprimem a proliferação celular, o crescimento 
celular, ou ambos; em geral, sabe-se menos a respeito delas.
Os mitógenos estimulam a divisão celular 
• As células de um organismo multicelular se 
dividem somente quando o organismo 
necessita de mais células. Assim, para que 
uma célula animal se prolifere, ela deve 
receber sinais extracelulares 
estimuladores, sob a forma de mitógenos, 
de outras células, geralmente suas vizinhas. 
• Os mitógenos superam os mecanismos 
intracelulares de freagem que bloqueiam a 
progressão ao ciclo celular. 
• Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF; do inglês, platelet-derived growth factor). No 
organismo, a PDGF liberada dos coágulos sanguíneos ajuda a estimular a divisão celular durante a 
cicatrização de feridas. 
• A PDGF, por exemplo, pode estimular muitos tipos de células a se dividirem, incluindo fibroblastos, células 
musculares lisas e células da neuroglia. 
• Muitos mitógenos, incluindo PDGF, também têm ações além da estimulação da divisão celular: elas podem 
estimular crescimento celular, sobrevivência, diferenciação ou migração, dependendo das circunstâncias e 
do tipo celular. 
• Contudo, alguns mitógenos têm uma especificidade restrita; a eritropoietina, por exemplo, induz somente a 
proliferação de precursores dos eritrócitos. 
• Em alguns tecidos, proteínas 
de sinalização extracelular 
inibidoras se opõem aos 
reguladores positivos e, desse 
modo, inibem o crescimento de 
órgãos. 
• As proteínas-sinal inibidoras 
mais bem caracterizadas são 
os fatores b de crescimento 
transformador (TGFb) e 
proteínas relacionadas. 
• O TGFb inibe a proliferação de 
vários tipos celulares, 
principalmente bloqueando a 
progressão do ciclo celular em 
G1.
As células podem entrar em um estado especializado de
não divisão
• Na ausência de um sinal mitogênico para a proliferação, a
inibição das Cdks em G1 é mantida e a progressão a um
novo ciclo celular é bloqueada.
• Em alguns casos, as células parcialmente desmontam seu
sistema de controle do ciclo celular e saem do ciclo para
um estado especializado de não divisão, chamado G0.
• A maioria de nossos neurônios e células musculares
esqueléticas, por exemplo, está em um estado de G0
terminalmente diferenciado, no qual seu sistema de
controle do ciclo celular está completamente ausente: a
expressão dos genes que codificam várias Cdks e ciclinas
está permanentemente inativada, e a divisão celular
raramente ocorre.
• A maioria das células hepáticas, por exemplo, está em G0,
mas pode ser estimulada a se dividir se o fígado sofrer
danos. Já outros tipos celulares, incluindo fibroblastos e
linfócitos, retiram-se e entram em ciclo celular
repetidamente ao longo de sua vida.
Os mitógenos estimulam as atividades de G1-
Cdk e G1/S-Cdk 
• Na grande maioria das células animais, os 
mitógenos controlam a taxa de divisão celular 
agindo na fase G1 do ciclo celular. 
• Como discutido anteriormente, múltiplos 
mecanismos agem durante G1 para suprimir a 
atividade Cdk. 
• Os mitógenos liberam esses inibidores na 
atividade Cdk, permitindo, assim, a entrada em 
um novo ciclo celular. 
• Os mitógenos interagem com receptores de 
superfície celular a fim de acionar múltiplas vias 
de sinalização intracelular. 
• Uma via principal age através de GTPase Ras 
monomérica, a qual leva à ativação de uma 
cascata da proteína-cinase mitógeno-ativada 
(MAP-cinase). 
• O membro central da família Rb, a própria 
proteína Rb, foi originalmente identificado 
por meio de estudos de uma forma 
hereditária de câncer de olho em crianças, 
conhecido como retinoblastoma. 
• A perda de ambas as cópias do gene Rb, leva 
à excessiva proliferação de algumas células 
no desenvolvimento da retina, sugerindo que 
a proteína Rb é particularmente importante 
para controlar a divisão celular nesse tecido. 
Danos no DNA impedem a divisão celular: a resposta 
a danos no DNA
• Nesse sentido, um dos mais importantes fatores que 
influenciam são os danos ao DNA, que podem 
ocorrer em resposta a reações químicas 
espontâneas no DNA, erros na replicação do DNA 
ou, ainda, exposição à radiação e a certos produtos 
químicos. 
• É essencial que cromossomos com dano sejam 
reparados antes da duplicação ou segregção. 
• Um baixo nível de danos no DNA ocorre durante a vida 
normal de toda célula, e esses danos se acumulam na 
progênie da célula, se a resposta a danos ao DNA não estiver 
funcionando. 
• Em longo prazo, o acúmulo de lesões genéticas em células que 
não possuem a resposta a danos leva a um aumento da 
frequência de mutações que promovem o câncer. 
• Na verdade, as mutações no gene p53 ocorrem em pelo 
menos metade de todos os cânceres humanos. 
• Essa perda de função da p53 permite à célula cancerosa 
acumular mutações mais facilmente. 
• As células que se dividem com danos graves no DNA 
constituem uma ameaça à vida do organismo, uma vez que 
danos genéticos podem muitas vezes levar ao câncer e a 
outras doenças. 
• Assim, células animais com danos graves no DNA não tentam 
continuar a divisão e, em vez disso, cometem suicídio, 
sofrendo apoptose. 
• A apoptose induzida por danos no DNA depende, muitas 
vezes, da ativação da p53. Na verdade, é exatamente essa 
função promotora de apoptose da p53 que é aparentemente 
mais importante na nossa proteção contra o câncer.
Muitas células humanas têm um limite intrínseco do número
de vezes que podem se dividir
• Esse fenômeno é chamado senescência celular replicativa.
Em fibroblastos humanos, a senescência celular replicativa
parece ser ocasionada por mudanças na estrutura dos
telômeros, as sequências de DNA repetitivo e as proteínas
associadas presentes nas extremidades dos cromossomos.
• Quando uma célula se divide, as sequências de DNA
telomérico não são replicadas da mesma maneira que o
restante do genoma e, em vez disso, são sintetizadas pela
enzima telomerase.
• A telomerase também promove a formação de estruturas
de capa de proteína que protegem as extremidades dos
cromossomos.
• Como os fibroblastos humanos, e muitas outras células somáticas humanas, não produzem telomerase, seus
telômeros se tornam mais curtos a cada divisão celular, e suas capas de proteína protetoras se deterioram
progressivamente.
• As extremidades expostas do DNA são, por fim, percebidas com dano ao DNA, o que ativa uma interrupção de ciclo
celulardependente de p53.
• Infelizmente, a maioria das células cancerosas readquiriu a capacidade de produzir telomerase e, portanto, manter
a função dos telômeros à medida que se proliferam; o resultado é que elas não sofrem o processo de senescência
celular replicativa.
Sinais de proliferação anormal ocasionam a interrupção do 
ciclo celular ou a apoptose, exceto em células cancerosas.
• Muitos componentes das vias de sinalização mitogênicas são 
codificados por genes que foram originalmente identificados 
como genes promotores de câncer, pois mutações neles 
contribuem para o desenvolvimento do câncer. 
• A mutação de um único aminoácido na pequena GTPase Ras, por 
exemplo, torna a proteína permanentemente hiperativa, 
levando à constante estimulação das vias de sinalização 
dependentes de Ras, mesmo na ausência de estimulação 
mitogênica. 
• Similarmente, mutações que causam a superexpressão da proteína Myc estimulam o crescimento e a 
proliferação celular em excesso, promovendo, desse modo, o desenvolvimento do câncer.
• A célula normal parece ser capaz de detectar a estimulação mitogênica anormal, e responde impedindo 
divisões adicionais. Tais respostas ajudam a impedir tanto a sobrevivência como a proliferação de células com 
várias mutações que promovem o câncer. 
• O sistema protetivo é frequentemente inativado em células de câncer por mutações nos genes que codificam 
componentes essenciais dos mecanismos de bloqueio, tais como Arf ou p53 ou proteínas que ajudam a ativá-
las. 
A proliferação celular é acompanhada por crescimento
celular
• Na maioria das populações de células em proliferação, o
crescimento celular acompanha a divisão celular.
• Em animais, tanto o crescimento celular como a divisão
celular dependem de moléculas de sinalização
extracelular, produzidas por outras células, que
denominamos fatores de crescimento e mitógenos
respectivamente.
• Como os mitógenos, os fatores de crescimento
extracelulares que estimulam o crescimento das células
animais se ligam a receptores na superfície celular e
ativam vias de sinalização intracelular.
• Essas vias estimulam o acúmulo de proteínas e outras
macromoléculas, e o fazem tanto aumentando sua taxa de
síntese como diminuindo sua taxa de degradação.
• Elas também aumentam a absorção de nutrientes e a
produção do ATP necessário para promover a síntese de
proteínas.
Referências
 Biologia Molecular - A CÉLULA - Albertos 6° ed