modelagem molecular

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MODELAGEM MOLECULAR
Profa. Vanessa Otelo
profa_vanessaotelo@yahoo.com.br
Natal/RN
FACULDADE NATALENSE DE ENSINO E CULTURA
CURSO DE FARMÁCIA
Tecnologia Químico-Farmacêutica
Segundo a IUPAC, Modelagem Molecular é a investigação das
estruturas químicas e de suas propriedades moleculares pelo uso
de química computacional e técnicas de visualização gráfica,
visando fornecer uma representação tridimensional, sob um dado
conjunto de circunstâncias.
• Objetivo: descrever ou construir um modelo
para ajudar a observar algo que não pode ser
visto diretamente
Ex.: A INTERAÇÃO EFETIVA entre um FÁRMACO E SUA
BIOMACROMOLÉCULA-ALVO (proteína/receptor), depende em
grande parte da COMPLEMENTARIDADE ESTÉRICA E
ELETRÔNICA entre as duas estruturas moleculares
 REA?
 Farmacodinâmica?
 Farmacocinética?
• Pode ser aplicada em moléculas
instáveis, altamente reativas, muito
grandes ou volumosas
• O êxito depende da qualidade do
modelo gerado!
• Permite a análise do modelo com
riqueza de detalhes
• Custo: computadores X laboratórios
• Menos riscos de intoxicações e ao
meio ambiente
• Minimiza custos e evita futuros
problemas no desenvolvimento de um
novo fármaco
• OBS: NÃO substitui a
síntese!!
Triagem Empírica
Ensaios biológicos
lead
hits
Fonte: bibliotecas de
compostos químicos
sintéticos ou naturais;
estruturas obtidas por
química combinatória
Planejamento Racional
Ensaios biológicos
lead
hits
Modelagem Molecular
Conhecimento dos 
mecanismos moleculares da 
doença
Possibilidades para se obter um novo fármaco:
Mais tentativas e erros
O êxito depende 
da qualidade do 
modelo gerado
São procedimentos que utilizam computadores e programas
computacionais específicos para planejar novos fármacos
Rodrigues, R.C. Cadernos Temáticos de Química Nova na Escola, p.43-49, 2001;SANT´ANNA, C.M.R. Quim Nova, 25:505-512,
2002; Carvalho, I et al., Quim Nova, 26:428-438, 2003.
Planejamento de Fármacos Auxiliado por Computador 
(CADD – Computer-Assisted Drug Design)
Construção, desenho 
de estruturas
Propriedades 
moleculares
Interação 
fármaco-receptor
Relações 
Estrutura-Atividade
• Quando se dispõe de
informações sobre a estrutura
dos compostos bioativos e
sobre suas atividades
biológicas
• Ex.: QSAR
Planejamento de Fármacos Auxiliado por Computadores (CADD)
Baseado na Estrutura 
dos Ligantes (LBDD)
Baseado na Estrutura 
do Receptor (SBDD)
• Quando se dispõe também de
informações sobre a estrutura
do alvo bioquímico da ação dos
compostos bioativos
• Ex.: docking
• Quando se dispõe de
informações sobre a estrutura
dos compostos bioativos e
sobre suas atividades
biológicas
• Ex.: QSAR
Planejamento de Fármacos Auxiliado por Computadores (CADD)
Baseado na Estrutura 
dos Ligantes (LBDD)
Baseado na Estrutura 
do Receptor (SBDD)
• Quando se dispõe também de
informações sobre a estrutura
do alvo bioquímico da ação dos
compostos bioativos
• Ex.: docking
• Classificação geral das metodologia:
Abordagem Direta
Structure-Based Drug Design 
(SBDD)
Abordagem Indireta
Ligand-Based Drug Design 
(LBDD)
 Conhecimento do arranjo
topológico do alvo molecular
 As interações ligante-alvo são
consideradas explicitamente
 Exemplo: docking
 Não exige informação da
topologia do alvo molecular
 Identificação de novas
moléculas, otimização de líder
 Estratégias: similaridade,
farmacóforo, QSAR
CoMFA
• É a representação gráfica de um determinado confôrmero de
uma molécula
• A proximidade ou distância de átomos, SEUS ÂNGULOS, vão
estar associados a um determinado VALOR DE ENERGIA
POTENCIAL. Quanto maior a distância entre átomos, menor a
energia associada e mais estável está a molécula naquele
momento
Figura: https://www2.chemistry.msu.edu/faculty/reusch/virttxtjml/sterisom.htm
Ex.: etano
Diagrama de energia potencial das diferentes
conformações do etano
Todos na 
forma 
eclipsada
estado de transição estado de transição estado de transição
Todos na 
forma 
alternada
ângulo torcional
confôrmero 
alternado anti
confôrmero 
eclipsado
confôrmero 
eclipsado
confôrmero 
alternado gauche
Diagrama de energia potencial das diferentes
conformações do butano
energia
Figura: http://www.pi-dir.com/quimica/isomeria/conforma.htm; 
conformação 
em cadeira
Ex.: ciclohexano
conformação 
em barco
conformação 
em cadeira
Figura: https://scientificusblogpt.
wordpress.com/2014/12/10/isomerismo-
conformacional/
• Vamos falar primeiro da MINIMIZAÇÃO LOCAL...
• A MM tem início com o desenho...
Desenho Conversão “3D’
• Correção de comprimento, ângulos de ligação, carga, etc;
• Principal parâmetro é a energia, mas pode ser também o ligante 
já ancorado ao receptor
energia
variação
Legenda:
Variação dos 
comprimentos e 
ângulos
Energia mínima
Estrutura 
energeticamente 
instável
MÍNIMO LOCAL - Correção de comprimento, 
ângulos de ligação
MÍNIMO GLOBAL– Análise 
conformacional
• Mínimo “local” X mínimo “global”
energia
estrutura 
inicial
Mínimo 
energético 
local
Mínimo 
energético global
Variação
• MÉTODOS: • Dinâmica molecular
• Monte Carlo
• Algoritmo genético
confôrmero
alternado anti
confôrmero
eclipsado
confôrmero
eclipsado
confôrmero
alternado gauche
Ex.: butano
mínimo “local”
mínimo “global”
São diferentes métodos de MM que permitem a obtenção do 
mínimo global ou de outros confôrmero de menor energia
• Necessário para o cálculo da energia de um arranjo particular de
átomos da molécula em estudo (confôrmeros)
• Cálculo de propriedades químicas
Há dois tipos 
principais:
• Mecânica molecular
Escolha do método de cálculo
• Correção da estrutura química desenhadaO que os métodos 
fazem?
• Mecânica quântica
• ab initio
• semi - empírico
• Seguem as leis da mecânica clássica - parte da física que analisa o
movimento, as variações de energia e as forças que atuam sobre um
corpo
• Moléculas são tratadas por equações, como se fossem um conjunto
de esferas conectadas por molas
molas
esferas
• Interações entre átomos levam as moléculas a se deformarem de
forma previsível, permitindo o cálculo de sua energia conformacional
molas
esferas
deformação do comprimento 
de ligação (s)
deformação angular (a)
ângulo de torsão (t)
energia de van der 
Waals (vdW)
ET = ES+ Ea + Et + EVdW
• A energia total da molécula é a soma das energias criadas nas
interações entre os átomos da molécula
Utiliza “campos de força” 
/ “force fields”!!! 
 Elaborado de forma que contenha uma coleção de diferentes tipos
de átomos
 É o conjunto de parâmetros (valores referenciais para
ângulos distâncias, etc) e equações adotadas para os
tipos de átomos pré-definidos empregados nos cálculos roteiro
 Ex.: MM2 (1977), MM+, MMFF, AMBER, OPLS, CHARM, Sybyl
Como?
7) O QUE É MECÂNICA MOLECULAR? 
EXPLIQUE.
O que podemos calcular usando 
mecânica molecular?
 Otimização da geometria / Minimização da energia
 Identificação de conformações estáveis
 Cálculo da energia de conformações específicas
 Estudo do movimento molecular
energia
variação
Legenda:
Variação dos 
comprimentos e 
ângulos
Energia mínima
Estrutura 
energeticamente 
instável
• Método derivado da mecânica molecular
• Simulação de um aumento da temperatura em um determinado 
tempo, sob uma dada pressão 
Diversidade estrutural das diferentes conformações
Energia
Análise Conformacional
Dinâmica Molecular 
trajetória
• Os cálculos seguem as leis da física quântica• Englobam métodos que fornecem informações detalhadas sobre o
comportamento químico das moléculas porque levam em
consideração suas ESTRUTURAS ELETRÔNICAS
• Os resultados das equações geradas derivam
da definição de orbitais moleculares, suas
populações eletrônicas e suas energias
1926 - Equação de Schroedinger - permite calcular a função de onda
associada a uma partícula que se move dentro de um campo de força
descrito por um potencial
Utiliza a equação 
de Schroedinger!!
Como?
• Equação muito complexa! Só pode ser resolvida
exatamente para o átomo de “H”
Equação de 
Schrodinger
Necessário 
simplificações!
• Movimento do núcleo é
negligenciável em relação aos
elétrons
Born-
Oppenheimer
• Cada elétron interage com um
campo médio formado pelos
demais elétrons
Hartree - Fock
• Substituição das equações
diferenciais por álgebra linear
LCAO
Métodos ab initio
Métodos Semi -
Empíricos
• Consideram somente os elétrons da camada de
valência
Métodos ab initio
• Parametrização
ab initio semi - empírico
• Considera todos os elétrons • Elétrons da camada de valência
• Maior tempo de cálculo • Cálculo mais rápido
• Cálculo mais aprimorado • Cálculo menos aprimorado
E o que podemos 
calcular usando 
mecânica 
quântica?
 Cálculo do calor de formação:
 Cargas atômicas
 Potencial eletrostático
 Momento dipolo
 Estado de transição
 Energia dos orbitais moleculares
Mecânica Quântica 
Métodos de Cálculo
Estado de transição
Representação dos orbitais de HOMO e 
LUMO, respectivamente, da clorpromazina
protonada
Permite visualizar e planejar 
novas moléculas ativas a partir 
da interação complementar do 
fármaco com a molécula - alvo
A partir de um conjunto de 
moléculas com atividade 
biológica diferentes, possibilita 
planejar outra molécula mais 
ativa. Utiliza estatística.
Método de cálculo que utiliza apenas os elétrons da camada de
valência da molécula em estudo. Apresenta tempo de cálculo e
precisão média em relação aos outros métodos de cálculo
disponíveis. Deriva da mecânica quântica. Este método
corresponde a:
a) Mecânica molecular
b) Ab initio
c) Semi – empírico
d) Análise conformacional
e) Mapa de Potencial Eletrostático
EXERCÍCIO
• BARREIRO, E.J.; FRAGA, C.A.M. Aspectos gerais da ação dos fármacos. In:___ .
Química Medicinal - As bases moleculares da ação dos fármacos. 3ed. Rio de Janeiro:
Artmed, p.01-40, 2015.
• VOLLHARDT, P.; SCHORE, N. Química orgânica: estrutura e função. 6. ed. Porto
Alegre: Bookman, 2013.
Obrigada e bons estudos!
• Patrick, G.L. Computers in medicinal chemistry. In:_____ Patrick, G.L. An introduction
to medicinal chemistry. 5ed. Oxford: Oxford University Press, p.337-382, 2013.
• Carvalho et al. Introdução a modelagem molecular de fármacos no curso experimental
de química farmacêutica. Química Nova, p.428-438, v.26, 2003.
• Sant’Anna, Carlos M. R. Métodos de Modelagem Molecular para Estudo e Planejamento
de Compostos Bioativos: Uma Introdução. Revista Virtual de Química, p.49-57, v.01,
20009
• Andrade, C. H.; Trossini, G. H. G.; Ferreira, E. I. Modelagem molecular no ensino de
química farmacêutica. Revista Eletrônica de Farmácia, v.VII, p.01-23, 2010.