Imunologia: Marcadores Tumorais

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Histórico
• 1847: Sir Bence Jones identificou uma proteína específica na urina 
de doentes com mieloma múltiplo
• 1867: Foster assinalou a importância da amilasemia e da amilasúria 
na neoplasia de pâncreas
• 1930: reconhecimento da fosfatase ácida e alcalina nas neoplasias 
da próstata e sarcomas osteogênicos, respectivamente
• 1950: importância das enzimas glicolíticas nas metástases hepáticas
• 1965: identificação do antígeno carcinoembrionário (CEA) no feto
• 1969: E R. Heubner e G. Todaro identificaram oncogenes
• 1975: H. Kohler e G. Milstein - importância dos anticorpos monoclonais
• 1979: Wang et al. identificaram o antígeno prostático específico (PSA)
• 1981: identificação do CA 19.9, por Koproski et al.; e do C-erb B-2, por Shih 
et al.
• 1984: identificação do CA 15.3 por Kufe e Hilkens
• 1987: identificação do CA 125 por Bray et al.
Utilização
• Triagem populacional
• Diagnóstico diferencial em pacientes sintomáticos
• Estadiamento clínico
• Estabelecimento do diagnóstico
• Monitorização da eficiência terapêutica
• Localização de metástases
• Tratamento (imunorradioterapia)
• Detecção precoce da recorrência (grande utilidade)
Utilização
• Não obstante o valor sérico fornecido pelo 
laboratório, sua interpretação terá que ser 
avaliada à luz do senso crítico, quadro clínico, 
epidemiológico e de característica de cada 
marcador e da técnica usada para a detecção
Marcador Ideal
• Fácil determinação
• Custo acessível
• Específico para um determinado tumor
• Permita um diagnóstico precoce
• Sensibilidade e especificidade de 100%
Marcadores Tumorais
Classificação
Circulantes
• Oncofetais: CA125, CA 15.3, CA 19.9, CEA
• Hormonais: Beta-HCG, Calcitonina
• Enzimáticos: Fosfatase Ácida Prostática, DHL
• Outros: Ferritina, Células Circulantes Tumorais
Método de detecção
Eletroquimioluminescência, 
Quimioluminescência, Radioimunoensaio 
e ELISA. Excessão das Células 
Circulantes Tumorais por Citometria de
Fluxo
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Marcadores para Câncer de Mama
• CA 27.29 e CA15.3: No monitoramento de pacientes com doença 
metastática durante quimioterapia em conjunto com ferramentas de 
imagem, história clínica e exame físico. Evidências insufucientes não 
recomendam as dosagens de CA 15-3 ou CA 27.29 para 
monitorização de resposta ao tratamento. Entretanto, na ausência de 
doença mensurável, um aumento em CA 15-3 ou CA 27.29 pode ser 
indicativo de falha de tratamento. Deve-se ter MUITO CUIDADO 
quando interpretar aumentos de CA 27.29 ou CA 15-3 durante as 4-6 
primeiras semanas de uma nova terapia uma vez que aumentos 
abruptos podem ocorrer
• CEA: No monitoramento de pacientes com doença metastática 
durante quimioterapia em conjunto com ferramentas de imagem, 
história clínica e exame físico. Evidências insufucientes não 
recomendam as dosagens de CEA para monitorização de resposta ao 
tratamento. Entretanto, na ausência de doença mensurável, um 
aumento em CEA pode ser indicativo de falha de tratamento. Deve-se 
ter MUITO CUIDADO quando interpretar aumentos de CEA durante 
as 4- 6 primeiras semanas de uma nova terapia uma vez que 
aumentos abruptos podem ocorrer.
Marcadores para Câncer de Mama
• As seguintes categorias mostram evidências 
suficientes para a sua utilização clínica: CA 15.3, 
CA 27.29, Antigeno carcino embriogênico, 
Receptores de Estrogênios e Progesterona, 
Receptor do Fator de Crescimento Epidermal 2, 
Ativador de Plasminogênio Uroquinase, Inibidor 1 
do Ativador de Plasminogênio e alguns ensaios 
de expressão gênica (Oncotype DX)
Marcadores Tumorais para 
Tumores Germinativos
• Tumores Seminomatosos
• Tumores não Seminomatosos
• Podem ser gonadais e 
extragonadais (Mediastino p.
exemplo)
Tumores de Células Germinativas
• A ASCO recomenda a mensuração de AFP e 
hCG antes da dissecção de linfonodos 
retroperitoniais, no começo de cada ciclo de 
quimioterapia para tumores não-seminomatosos e 
periodicamente na monitorização de recidiva
)
Tumores de Células Germinativas
• ASCO recomenda também a mensuração de hCG 
e LDH para pacientes com seminoma que 
cursaram com elevações pré- orquiectomia
American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline on Uses of Serum Tumor Markers in Adult Males With Germ 
Cel l Tumors (2010)
Tumores de Células Germinativas
• Recomendações contrárias foram emitidas para a 
utilização de marcadores para guiar ou monitorar o 
tratamento para seminoma ou para a detecção de 
recidiva em pacientes tratados com EC I. 
Entretanto, recomenda-se a mensuração de hCG e 
AFP para monitorar recidiva em pacientes com 
seminomas avançados
American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline on Uses of Serum Tumor Markers in Adult Males With Germ 
Cel l Tumors (2010)
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Câncer de Ovário e CA 125
• O CA 125 é marcador mais conhecido e utilizado 
na condução clínica de pacientes com tumores 
epiteliais de ovário. É uma sialomucina de elevado 
peso molecular, também conhecido como MUC 16.
• A sensibilidade varia entre 24 e 97% e depende 
principalmente do estádio e do tipo histológico do 
tumor. Para o estádio I a sensibilidade está entre 
27 e 66%, para o estádio II entre 65 e 100%, para 
o estádio III entre 87 e 90% e para o estádio IV em 
torno de 94%
Câncer de Ovário e CA 125
• Entre os tipos histológicos o desempenho é melhor 
para os tumores serosos e endometrióides quando 
se compara com tumores mucinosos e de células 
claras. Para os tumores serosos a sensibilidade 
está entre 68 e 94%, para os tumores mucinosos 
entre 52 e 68%, para os tumores endometrióides 
em torno de 92% e, para os tumores de células 
claras em torno de 61%
Câncer de Ovário e CA 125
• A especificidade varia entre 71 e 100%, 
podendo ser comprometida por uma série de 
eventos fisiológicos (ex. menstruação), por 
diversas condições benignas 
(ex.endometriose)
Marcadores Tumorais
Carcinoma Colo-Retal
• ASCO recomenda mensuração do Antígeno Carcino
embriogênico (CEA) no pré-operatório se isso puder ser útil
no estadiamento e no planejamento cirúrgico. A detecção
pós-cirúrgica de CEA deve ser feita a cada 3 meses nos EC
II e III por pelo menos 3 anos se o paciente for um potencial
candidato a cirurgia e quimioterapia ou quimioterapia.
• CEA é o marcador de escolha para monitorar a resposta ao 
tratamento quimioterapico para pacientes com doença
metastática.
ASCO Update of Recommendations for the Use of Tumor Markers in Gastrointestinal Cancer (2006)
Marcadores Tumorais
Câncer Pancreático
• Para o câncer pancreático a ASCO recomenda
mensurações mensais ou trimestrais do CA 19-9
para pacientes com doença localmente avançada
ou disseminada recebendo quimioterapia.
Elevações progressivas nos níveis de CA 19-9
sugerem progressão da doença
ASCO Update of Recommendations for the Use of Tumor Markers in Gastrointestinal Cancer (2006)
Câncer de Próstata
PSA
• O PSA é uma proteína produzida pela próstata, que
se eleva de maneira significativa nos casos de
câncer, mas também aumenta em pacientes com
infecção ou com crescimento benigno exagerado
da glândula.
• Elevações do PSA SEMPRE EXIGEM uma atenção
médica mas não indicam necessariamente a
presença de câncer na próstata
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Câncer de Próstata
PSA
• Levando em conta a relação custos/benefícios,
definiu-se que a melhor forma de diagnosticar o
câncer da próstata é representada pela
combinação de toque digital e dosagem do PSA.
• O toque exclusivo falha em 30% a 40% dos casos,
as medidas de PSA falham em 20%, mas a
execução conjunta dos dois exames deixa de
identificaro câncer em menos 5% dos pacientes
Câncer de Próstata
PSA
• Existe, na atualidade, um consenso de que a cura 
do câncer localizado da próstata só poderá ocorrer 
se os níveis de PSA no sangue caírem para 
valores abaixo de 1 após o tratamento.
• Enquanto este fenômeno é observado em 90% dos 
pacientes submetidos a prostatectomia radical, ele 
ocorre em apenas 40% dos casos tratados com
radioterapia
PSA
Densidade do PSA
A densidade do PSA é obtida pelo cálculo da relação entre o valor
numérico da concentração sérica do PSA total e o valor numérico do
volume prostático, avaliado por ultra-som transretal.
➢ Tem sido considerado como valor de corte 0,15 ou 15%, sendo que
relações abaixo deste limites são compatíveis com hipertrofia
benigna da próstata e relações superiores com câncer de próstata.
Velocidade doPSA
Consiste na medida da variação da concentração do PSA total num intervalo de
tempo, em geral, um ano. É um parâmetro útil na avaliação da presença de
doença residual em pacientes submetidos à prostatectomia. Possui o
inconveniente da necessidade de dosagens seriadas, ao longo do tempo. O
limite de referência é de 0,75 ng/mL/ano para PSA total entre 4,1 e 10 ng/mL.
Este parâmetro possui sensibilidade de 79% e especificidade de 90%.
Relação entre PSA livre e PSAtotal
Esta relação confere maior acurácia diagnóstica quando o PSA total estiver
entre 4,0 e 10 ng/mL. Em geral é utilizado o limite de 15% como corte, mas este
valor é controverso, dadas as implicações sobre a sensibilidade e
especificidade.
Freqüência de dosagens do PSA total
As recomendações atuais para a freqüência com que devem ser feitas as
dosagens de PSA total em pacientes submetidos à prostatectomia são as
seguintes: pré-operatório, três semanas após a cirurgia, a cada 3 meses no
primeiro ano, a cada 4 meses no segundo ano, a cada 6 meses do terceiro ao
quinto ano e anualmente, após o quintoano.
Correlação entre a relação de PSA livre e PSA 
total e a natureza da doença prostática
A relação entre PSA livre e PSA total é, com maior
freqüência, mais baixa em pacientes com
adenocarcinoma prostático do que nos portadores
de prostatite ou hiperplasia benigna,
diagnosticados por biópsia.
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Câncer de Mama, Próstata e Colo-Retal
• Detecção e Quantificação de células circulantes 
tumorais por citometria de fluxo acoplada a 
anticorpos que reagem contra marcadores de 
células epiteliais. Usa-se 7,5 ml de sangue total. 
Aprovado FDA e em breve pela ANVISA
A dosagem de gonodotrofinas coriônicas (hCG) pode
complementar as informações da ultrassonografia,
particularmente se os títulos forem superiores ao valor
esperado para a idade gestacional.
Os níveis de hCG entre as portadoras de MHC são
bastante elevados e quase metade das pacientes têm
níveis superiores a 100.000 mUI/ mL, podendo ser
observados valores superiores a 5.106 mUI/ mL.
Níveis são bem menores entre os casos com MHP e
valores superiores a 100.000 mUI/mL são observados
em apenas 10% dos casos.
B-hCG
As recomendações atuais para o seguimento prevêem a
dosagem semanal de hCG até que haja três dosagens
consecutivas negativas.
➢ O valor abaixo do qual o teste é considerado negativo
varia, mas em geral é inferior a 5 mUI/mL. Em seguida,
as dosagens podem ser mensais por 6 a 12 meses,
sendo o seguimento por um ano reservado para as
pacientes tratadas com monoquimioterapia para doença
persistente de baixo risco.
When Cancer spreads, tumor cells detach from the primary tumor, 
enter the blood stream, and travel to different parts of the body
These tumor cells are called Circulating Tumor Cells or CTCs
Marcadores Tumorais
Perspectivas
• MicroRNAs circulantes
• Proteômica
• Peptidômica
• Lipidômica
• Metabolômica
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