Modelos de inflamação

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Aula II de Farmacologia Odontológica (08/08/2014)
2. Modelos Experimentais de Inflamação e Fármacos Antiinflamatórios
O modelo experimental é um exemplo biológico reproduzido em laboratório capaz de ser controlado por fármacos, o que permite verificar a eficácia e até mesmo a possibilidade de melhoria para essas drogas. Existem dois tipos de modelos experimentais: in vitro e in vivo. O modelo in vitro consiste basicamente na utilização de tubos de ensaios e demais aparelhagens, além de usar de partes de seres mortos tais como tecidos, células, enzimas, etc., sendo uma técnica relativamente simples e controlável. Já o modelo in vivo é bem mais complexo, uma vez que utiliza de seres inteiros e vivos, no qual o controle é mais difícil já que se lida com um sistema altamente refinado, o organismo.
Modelos in vitro da inflamação
Mais especificamente para a inflamação, esse modelo atesta que uma droga é eficaz quando não há produção de prostaglandinas (extremamente importantes no processo inflamatório, uma vez que promovem vasodilatação, possuem ação pirogênica, potencializam o efeitos de mediadores da inflamação, geram hiperalgesia, etc.).Essa não formação das PG’s se dá pela inativação de enzimas COX, mais especificamente a COX-2. Portanto, para o modelo in vitro são necessárias as seguintes premissas:
Devem conter kits COX-2
Todas as células ali presentes devem ser capazes de produzir COX-2 (com exceção das plaquetas que não são células e produzem COX-1)
Deve permitir uma representação gráfica dos dados obtidos com a pesquisa.
Modelos in vivo da inflamação
O modelo in vivo mais utilizado para estudo de drogas antiinflamatórias é o modelo “Edema da pata do rato x anti-inflamatório, que consiste na aplicação de uma substância conhecida como carregenina (potencialmente inflamatória para ratos) na patas de ratos. O teste consiste na aplicação de carregenina na pata de ratos previamente tratados com o antiinflamatório a ser testado, e também em ratos sem tratamento prévio algum. Dessa forma é possível observar se essa droga tem de fato atividade antiinflamatória. 
	Obs.: A carregenina é utilizada, porque ela é capaz de desenvolver o processo inflamatório na pata de rato e gera um edema dose-dependente (quando maior a concentração de carregenina, maior é o edema) e também porque seu efeito é reversível (o que é extremamente importante para verificar a efetividade do antiinflamatório em questão).
3. Antiinflamatórios Não – Esteroidais (NSAID’s)
Os AINE’s estão entre os fármacos mais utilizados em todo mundo, e são de grande importância para a Odontologia. Trata-se de ácidos fracos, o que facilita a sua absorção frente o pH estomacal. Podem ser seletivos para COX-2, não seletivos e seletivos. Suas ações farmacológicas são as seguintes:
Antiinflamatória: são capazes de modificar a reação inflamatória, uma vez que age sobre isoformas enzima COX (ciclooxigenase);
Analgésica: reduzem certos tipos de dores, especialmente as relacionadas a inflamação. 
Antipirética: é capaz de reduzir temperatura corporal patogênica (ex: febre).
O principal mecanismo de ação dessas drogas não esteróides, é a inibição das enzimas COX para o ácido araquidônico, o que resulta na não produção de prostaglandinas e tromboxanos (compostos extremamente importantes na a reação inflamatória). Há duas principais enzimas dessa classe, a COX-1 e a COX-2. A COX-1 é produzida pelas plaquetas e está envolvida principalmente na manutenção e homeostase dos tecidos, sendo presente em condições fisiológicas no organismo e que é responsável, por exemplo, pela produção de tromboxano (um importante agente de agregação plaquetária), além de promover a citoproteção da mucosa gástrica e a autorregulação do fluxo sanguíneo renal. Já a COX-2, é induzida nas células inflamatórias quando são ativadas sendo importante nesse processo o fator de necrose tumoral (TNF)-α, a Interleucina, etc. A COX-2 é responsável, portanto, pela produção de mediadores prostanóides na inflamação.
Farmacodinâmica dos AINE’s
 As isoformas da COX atuam em duas fases: a primeira denominada dioxigenase, constitui-se na adição de duas moléculas de oxigênio, uma no C11 e outra no C15, do ácido araquidônico o que gera um composto extremamente instável, a segunda denominada peroxidase, promove a adição de uma hidroxila em C15, fazendo com que agora o composto possa sofrer a ação de outras enzimas para que por fim, seja transformado em outros compostos prostanóides.
A principal forma de ação dos antiinflamatórios não esteroides se dá por meio da inibição da oxidação do ácido araquidônico pela COX. Os AINE’s atuam normalmente, inibindo a fase dioxigenase, sendo em geral inibidores reversíveis, salvo exceção da Aspirina (que será discutida mais adiante). Para inibir a COX, os antiinflamatórios não esteroidais entram no canal hidrofóbico dessa enzima e impedem que o ácido araquidônico entre no domínio catalítico dessa enzima. 
Outro fator importante, é que há uma diferença entre a estrutura da COX-1 e da estrutura da COX-2. A COX-1 possui no seu domínio ativo o aminoácido Isoleucina, já a COX-2 possui a Valina. Tal fato faz com que o bolso lateral da COX-2 seja bastante volumoso, em relação ao da Cox-1, e é justamente baseado nessa diferença, que muitos laboratórios conseguem elaborar AINE’s seletivos para COX-2, uma vez que drogas maiores só conseguem entrar no sítio ativo dessa enzima, já que são muito grandes para a COX-1.
Ação Farmacológica
Efeito Antipirético
O hipotálamo é o centro regulador da temperatura corporal. O AINE’s agem impedindo a formação de prostaglandinas no hipotálamo. Quando há um processo inflamatório instalado, há liberação de agentes pirogênicos que estimulam a produção de PGE no hipotálamo, o que eleva a temperatura corporal.
Efeito Analgésico
Os AINE’s são eficazes contra dores leves a moderadas e são de grande importância para a Odontologia. No caso de inflamações neurogênicas, esses fármacos atuam diminuindo a produção de prostaglandinas que sensibilizam os nocioceptores e potencializam o efeito de mediadores da dor, como por exemplo, a Bradicinina. 
Efeito Antiinflamatório
Como os AINE’s atuam diretamente na inibição da produção de prostaglandinas, eles vão levar a uma diminuição dos sinais e sintomas da reação inflamatória, tais como vasodilatação e consequentemente edema, dor, etc. Porém, esses fármacos não são capazes de diminuir a migração de leucócitos, não impedem a liberação de enzimas lisossômicas, entre outros.
Efeitos Adversos
Normalmente, os efeitos adversos desses fármacos se correlacionam como o bloqueio da COX-1, agindo principalmente:
Efeitos Adversos no sistema circulatório
A COX-1 é produzida pelas plaquetas, e tem a habilidade de transformar o ácido araquidônico em tromboxano, um mediador capaz de promover a agregação plaquetária. Como alguns fármacos AINE’s são capazes de inibi-la, não haverá a produção de tromboxano e consequentemente a agregação plaquetária estará prejudicada, o que pode ocasionar doenças como tromboses, derrames, infartos, etc.
Efeitos gastrointestinais
A COX-1 também produz prostaglandinas responsáveis pela citoproteção gástrica, inibição da secreção de ácido e ainda promovem a contração da musculatura lisa. Com a inibição dessa enzima, essas prostaglandinas não serão sintetizadas o que levará a problemas de irritação da mucosa gástrica (uma vez que essa secreção não será mais inibida) além da diminuição de sua citoproteção, o que é extremamente perigoso para pessoas com problemas de úlcera por exemplo. Ocorrerá também, relaxamento da musculatura gástrica, gerando diarreia, etc.
Efeitos renais
Como a síntese de PGE2 e PGI2 não ocorrem, a vasodilatação compensatória que ocorre frente a ação da angiotensina II por exemplo, também não acontece o que gera aumento da pressão arterial, danos aos capilares renais, um sistema de filtração deficiente, etc.
Obs.: Aspirina- conhecida também como ácido acetilsalicílico, encontra-se predominantemente protonada no pH estomacal o que facilita sua passagem pela mucosa gástrica e posterior absorção no íleo. Seu mecanismo de ação baseia-se na inibição irreversível COX-2, por meio da acetilização do domínio ativo da enzima. Não deve ser indicada para pós-operatório de cirurgias odontológicas.
 Paracetamol- é tratado como uma anomalia dos AINE’s. Isso porque, ainda que tenha excelentes atividades analgésica e antipirética, possui fraca atividade anti-inflamatória e não causa efeitos gástricos indesejados.
	Coxibes- é um AINE’s seletivo para COX-2.
4. Antiinflamatórios Esteroidais (SAID’s) - Glicocorticóides
	Os SAID’s são fármacos que agem no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Quando o cortéx recebe aferências do meio externo percebendo que há alguma alteração, ele se comunica com o hipotálamo, estimulando-o, que libera então o CRF (fator liberador de corticotrofina) que atua na adenohipófise. Essa glândula estimulada pelo CRF, permite a produção e liberação do ACTH (hormônio adenocorticotrófico) na corrente sanguínea. Esse hormônio chega então ao córtex da adrenal e lá, estimula a produção do cortisol, que em seguida é lançado na corrente sanguínea e migra no sentido das células alvo. O aumento da concentração de cortisol plasmático, controla negativamente sua produção (feed back negativo).
Farmacodinâmica dos SAID’s
Os glicorticóides são derivados do colesterol, tendo, portanto grande facilidade para atravessar a membrana lipídica das células. Ao entrar no interior dessas células, ele se ligará a receptores específicos esse complexo (glicocorticoide-receptor) irá modificar a transcrição gênica e assim, irá inibir a produção de proteínas inflamatórias tais como diversas interleucinas (IL), TNF-α, interferon γ, moléculas de adesão, anticorpos, etc. Além disso, agem nas histonas. Nas células inflamatórias (neutrófilos, macrófagos, etc.) se ligam ainda a outro receptor específico fazendo como esse perda sua função, dessa forma não haverá a liberação de fatores inflamatórios. Além disso, são capazes de inibir o gene responsável pela produção da COX-2. Dessa forma, tromboxanos, prostaglandinas e a bradicinina não serão sintetizadas. Isso resulta no processo da imunossupressão , além da ação anti-inflamatória.
Por terem que agir no DNA, o efeito desses fármacos é demorado uma vez que compreende complexos fenômenos. Além disso, não atuam diretamente na dor, não sendo indicados como analgésicos. Como são imunossupressores, jamais devem ser utilizados sozinhos no tratamento da inflamação já que o organismo fica muito vulnerável a ação de agentes oportunistas.
Efeitos Colaterais
Os efeitos colaterais vão depender do tempo de uso, da indicação inadequada, etc. Mas o mais comum é a atrofia da adrenal. A liberação de cortisol é controlada por meio de feed back negativo. Quando se faz uso desses glicocorticoides durante tempo prolongado, a hipófise receberá sinais constantemente de que há altas concentrações de cortisol no plasma, diminuindo cada vez mais a produção desse hormônio. Quando o individuo parar de tomar o remédio, poderá até não voltar a produzir mais esse hormônio, podendo inclusive vir a óbito.