Fármaco receptor

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FORÇAS DE INTERAÇÃO 
FÁRMACO-RECEPTOR:
ASPECTOS GERIAS DA AÇÃO DOS
FÁRMACOS
TECNOLOGIA 
QUÍMICO 
FARMACÊUTICA
POLARIDADE
•A polaridade de uma molécula é resultado das
suas ligações químicas (se estas são polares ou
não) e de suaestrutura.
•As ligações químicas entre dois átomos podem
ser polares ou apolares.
•A polaridade de uma ligação é maior ou menor,
dependendo da eletronegatividade dos átomos
envolvidos.
Gases nobres não possuem
eletronegatividade
Elemento menos 
eletronegativo
Elemento mais 
eletronegativo
FORÇASINTERMOLECULARES
•As forças intermoleculares, como o próprio nome 
já diz, são aquelas existentes entre moléculas e
formação dos diferentes compostos, elas
são responsáveis por mantê-las unidas na
se
classificam em:
- Forças dipolo-dipolo,
- Força dipolo-induzido e
- Ligações de hidrogênio.
CLASSIFICAÇÃO
•Forças Dipolo-Dipolo
•São aquelas presentes em compostos polares.
CLASSIFICAÇÃO
•ForçasDipolo-Dipolo
•Repare que nas moléculas
(HCl) existem pólos δ +
de ácido 
e δ-, são
clorídrico 
eles os
responsáveis por essa molécula serpolar.
•Os compostos polares a seguir são exemplos 
onde ocorre interaçãodipolo-dipolo:
HCCl3, HBr, H2S, CO, SO2.
CLASSIFICAÇÃO
•Forças Dipolo-Induzido ou Forças de London
• Interação causada pelo acúmulo de elétrons em
determinada região da molécula. Neste caso a
força é induzida para um determinado pólo (δ +
ou δ-).
CLASSIFICAÇÃO
•Forças Dipolo-Induzido
•As moléculas apolares possuem interação dipolo-
induzido
•A distribuição de elétrons na eletrosfera dessas
moléculas é uniforme, porém, em algum momento
ocorre um acúmulo de cargas nos pólos (δ + e δ-)
localizados nasextremidades.
•É neste instante que as forças dipolo-induzido agem
movendo as moléculas vizinhas a também entrarem
em desequilíbrio.
CLASSIFICAÇÃO
•Forças Dipolo-Induzido
•Exemplos de compostos apolares que 
interagem através de forçasdipolo-induzido:
F2, C2H6, CO2, CH4, H2.
CLASSIFICAÇÃO
•Ligações de Hidrogênio
• Interação mais intensa que ocorre entre
moléculas contendo átomos de hidrogênio
ligados a átomos de nitrogênio, flúore oxigênio.
•Estes átomos são muito eletronegativos, por isso
a interação fica mais forte e deixa os pólos δ + e δ-
mais acentuados.
CLASSIFICAÇÃO
•Ligações de Hidrogênio
•O melhor exemplo deste tipo de ligação é a que
ocorre na molécula de água: átomos de H se
unem fortemente a outros átomos de H para
formar pontes de hidrogênio, é desta forma que
as moléculas de água se unem umas asoutras.
CLASSIFICAÇÃO
•Ligações de Hidrogênio
seguir como as forças
se posicionam em relação à
•Acompanhe a
intermoleculares
intensidade:
CLASSIFICAÇÃO
PONTES DE 
HIDROGÊNIO
FORÇAS VAN DERWALLS
DIPOLO–
DIPOLO
DIPOLO -
INDUZIDO
FORÇAS DE 
LONDON
VAMOSLEMBRAR?
•Osconceitos que serão estudados são:
- Ionização e Dissociação de Arrhenius
- Conceito Moderno de Ácidos e Bases
- pKa e Ionização da água
- Coeficiente de Solubilidade (cs) e Coeficiente de 
Partição (p)
CONSTANTE DE IONIZAÇÃO DOS 
ÁCIDOS
•Quanto maior for o Ka, maior é o número de 
moléculas ionizadas e mais forte será oácido.
HA H+ + A-
CONSTANTE DE DISSOCIAÇÃO DE 
BASES
•Quanto maior for o Kb, maior é o número de 
moléculas dissociadas e mais forte será abase.
PRODUTO IÔNICO DA ÁGUA
•O cientista Friedrich Kohlrausch (1840-1910) foi o
primeiro a propor que a água pura conduz
eletricidade, ainda que em pequenaescala.
• Isso ocorre porque a água se comporta de modo
anfótero; isto é, em determinadas ocasiões ela
age como ácido, doando prótons (H+); e em
outras se comporta como base, recebendo
prótons.
PRODUTO IÔNICO DA ÁGUA
• Isso significa que a água realiza a sua própria
ionização, conforme a equação química
representada a seguir:
CONCEITOS DEpH
•Quando [H+]=[OH-], a concentração de cada uma
destas espécies é 1,0×10-7M, a 25ºC. Nestas
condições diz-se que a solução se encontra em pH
neutro.
•O pH é definido como o inverso do logaritmo da
concentração de H+:
pKa
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EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSENBACH
Bases fracas Ácidos fracos
pKa da droga = pH em que 50% da droga 
encontra-se no estado ionizado
e 50% em estado não ionizado
Exemplificando
33
Aspirina Ácido 
fraco pka = 3,5
pKa = pH + log [ NI ]
[ I ]
3,5 = 1,5 + log [ NI ]
[ I ]
log [ NI ] = 3,5 - 1,5 
[ I ]
log [ NI ] = 2
[ I ]
[ NI ] = 102 = 100
[ I ] 1
Considerar:
pH do estômago 
1,5 a 3,0
pH do intestino 
6,5
pH 1,5
Adaptado do livro Farmacologia Rang Dale 6ª Ed
Exemplificando
34
pKa = pH + log [ NI ]
[ I ]
3,5 = 6,5 + log [ NI ]
[ I ]
log [ NI ] = 3,5 - 6,5 
[ I ]
log [ NI ] = - 3
[ I ]
[ NI ] = 10-3 = 0,001
[ I ] 1
Considerar:
pH do estômago 1,5 a 3,0
pH do intestino 6,5
pH 1,5
Adaptado do livro Farmacologia Rang Dale 6ª Ed
Aspirina Ácido 
fraco pka = 3,5
COEFICIENTE DEPARTIÇÃO
•Lipossolubilidade (Log P) é conceituada como o
coeficiente de partição de uma substância entre
uma fase orgânica e uma fase aquosa,
• Isto é, a razão entre a concentração de fármaco
que tende a ficar na fase orgânica e a
concentração de fármaco que tende a
permanecer na fase aquosa num modelo de dois
compartimentos.
•Este modelo mimetiza o que ocorre no
organismo, dando a informação sobre o perfil de
afinidade do fármaco ao óleo (octanol) ou a água.
COEFICIENTE DEPARTIÇÃO
•Lipossolubilidade é a razão entre a concentração
de fármaco na fase orgânica e concentração de
fármaco na fase aquosa (lipossolubilidade =
Corg/Caqua).
•Portanto quanto maior a lipossolubilidade maior a
afinidade do fármaco pela fase orgânica (oleosa),
•Maior a facilidade do fármaco atravessar as
membranas plasmáticas
COEFICIENTE DEPARTIÇÃO
•Hansch e colaboradores demonstraram as
correlações existentes entre atividade biológica e
parâmetros físico-químicos (p. ex., lipofilicidade) e
também demonstraram que
propriedade adit iva e possui
Log P é uma 
um considerável
caráter constitutivo.
•Por analogia à equação de Hammett, ut ilizando
derivados benzênicos substituídos, eles definiram
a constante hidrofóbica do substituinte,
πx:
πx = Log (Px/PH)
πX é o parâmetro que reflete a contribuição
hidrofóbica do grupo substituinte, X; PX o coeficiente
de partição do composto X-substituído e PH o
coeficiente de partição do composto não substituído.
COEFICIENTE DEPARTIÇÃO
•O coeficiente de partição (Log Px) de um
derivado funcionalizado com um substituinte X,
pode ser calculado empregando-se a equação a
baixo, acrescentando o valor de contribuição da
constante hidrofóbica do substituinte X tabelada
ao logaritmo do coeficiente de partição do
derivado não substituído (LogPH).
Log Px = Log PH +πx
Tavares, L.C. QSAR: a abordagem de Hansch. Química Nova. vol.27 no.4 São Paulo July/Aug. 2004 
Disponível em : http://dx.doi.org/10.1590/S0100-40422004000400018
FASE FARMACODINÂMICA: 
INTERAÇÕES ENTRE MICRO E 
BIOMACROMOLÉCULAS
INTRODUÇÃO
•As interações de um fármaco com o seu sítio de
ação no ocorrem durante asistema biológico 
fase farmacodinâmica
determinadas pela resultante entre
e são 
forças
intermoleculares atrat ivas e repulsivas, isto é, 
interações hidrofóbicas, eletrostáticas eestáticas
INTRODUÇÃO
•Considerando os possíveis modos de interação
entre o fármaco e a biofase, necessários para se
promover uma determinada resposta biológica,
pode-se classificá-los, de maneira genérica, em
dois grandesgrupos:
• fármacos estruturalmente inespecíficos e
específicos.
INTRODUÇÃO
•Fármacos Estruturalmente Inespecíficos
•São aqueles
exclusivamente
que dependem única e 
de suas propriedades físico-
químicas (por exemplo, coeficiente de partição e
pKa) para promoverem o efeito farmacológico
evidenciado.
•Como esta classe em geral apresenta baixa
potência, seus efeitos são dependentes do uso de
doses elevadas ou da acumulação da substância
no tecido alvo.
INTRODUÇÃO
•Fármacos Estruturalmente Inespecíficos
desflurano
isoflurano
INTRODUÇÃO
•Fármacos Estruturalmente Inespecíficos
•Em alguns casos, a alteração das propriedades
físico-químicas 
estruturais de
em função 
um fármaco
de modificações 
pode alterar seu
mecanismo de interação com abiofase.
INTRODUÇÃO
•Fármacos Estruturalmente Inespecíficos
tiopental
FÁRMACOS 
ESTRUTURALMENTE 
ESPECÍFICOS
INTRODUÇÃO
•Exercem 
seletiva
seu efeito
com
biológico pela interação 
uma determinada
biomacromolécula-alvo que, na maior parte dos
casos, são enzimas, receptores metabotrópicos
(acoplados à proteína G), receptores ionotrópicos
(acoplados a canais iônicos), receptores ligados a
quinases, receptores nucleares e, ainda, ácidos
nucleicos.
RECONHECIMENTOMOLECULAR
•O reconhecimento molecular do fármaco
rearranjo espacial
(micromolécula) pela biomacromolécula é
dosdependente do 
grupamentos funcionais e das propriedades
estruturais da micromolécula, que devem ser
complementares ao sítio de ligação localizado na
biomacromolécula, ou seja, o sítio-receptor.
MODELOCHAVE-FECHADURA
•Neste modelo proposto pelo químico alemão Emil
Fischer para explicar a especificidade da interação
enzima-substrato, pode-se considerar a
biomacromolécula como a fechadura, o sítio
receptor como a fenda da fechadura, isto é, região
da biomacromolécula que interagirá diretamente
com a micromolécula (fármaco), e as chaves como
ligantes do sítio receptor.
MODELOCHAVE-FECHADURA
MODELOCHAVE-FECHADURA
•Nos três casos é possível distinguir 2 etapas
relevantes desde a interação da micromolécula
ligante com a biomacromolécula, que contém a
subunidade receptora, até o desenvolvimento da
resposta biológica resultante:
a) Interação Ligante-Receptor
b) Promoção da Resposta Biológica
MODELOCHAVE-FECHADURA
a) Interação Ligante-Receptor: Afinidade –
capacidade da micromolécula em se complexar
com o sítio complementarde ligação.
b) Promoção da Resposta Biológica: Atividade
Intrínseca – capacidade do complexo ligante-
receptor de desencadear uma determinada
resposta biológica.
MODELOCHAVE-FECHADURA
INTERAÇÕES ENVOLVIDAS 
NO RECONHECIMENTO 
MOLECULAR LIGANTE SÍTIO-
RECEPTOR
INTRODUÇÃO
•Do ponto de vista qualitativo, o grau de afinidade
e a especificidade da ligação micromolécula-sítio
receptor são determinados por interações
intermoleculares, as quais compreendem as
forças eletrostáticas, tais como as ligações de
hidrogênio, dipolo-dipolo, íon-dipolo, ligações
covalentes ; e interações hidrofóbicas.
FORÇASELETROSTÁTICAS
•As forças de atração eletrostáticas são aquelas
resultantes da interação entre dipolos e/ou íons
de cargas opostas, cuja magnitude depende
diretamente da constante dielétrica do meio e da
distância entre ascargas.
FORÇASELETROSTÁTICAS
FORÇASELETROSTÁTICAS
FORÇASELETROSTÁTICAS
Adicionalmente , as forças de atração
Eletrostáticas, podem incluir dois tipos de
interações:
a)Íon-dipolo: Força resultante da interação de um
íon e uma espécie neutra polarizável, com carga
oposta àquela do íon.
b) dipolo-dipolo: interação entre dois
grupamentos, com polarizações de cargasopostas.
FORÇASELETROSTÁTICAS
FORÇASELETROSTÁTICAS
FORÇASELETROSTÁTICAS
FORÇASELETROSTÁTICAS
FORÇASELETROSTÁTICAS
FORÇASELETROSTÁTICAS
FORÇASELETROSTÁTICAS
FORÇASDISPERSÃO
•Essas forças atrativas, conhecidas como forças de
dispersão de London, tipo de interação de van der
Waals, caracterizam-se pela aproximação de
moléculas apolares apresentando dipolos
induzidos.
•Normalmente essas interações de fraca energia
ocorrem em função da polarização transiente de
ligações carbono-hidrogênio ou carbono-carbono.
FORÇASDISPERSÃO
FORÇASDISPERSÃO
•Apesar de envolverem fracas energias de
interação, as forças de dispersão são de extrema
importância para o processo de reconhecimento
molecular do fármaco pelo sítio receptor,uma vez
que, normalmente,
interações múltiplas
se caracterizam por 
que, somadas, acarretam
contribuições energéticas significativas.
FORÇASDISPERSÃO
INTERAÇÕESHIDROFÓBICAS
•Como as forças de dispersão, as interações
hidrofóbicas são individualmente fracas e
ocorrem em função da interação entre cadeias ou
subunidades apolares.
•Normalmente, as cadeias ou subunidades
hidrofóbicas , presentes tanto no sítio receptor
como no ligante, se encontram organizadamente
solvatadas por camadas de moléculas deágua.
INTERAÇÕESHIDROFÓBICAS
LIGAÇÕES DE HIDROGÊNIO 
(LIGAÇÃO-H)
São as mais importantes interações não covalentes
existentes nos sistemas biológicos, sendo
responsáveis pela manutenção das conformações
bioativas de macromoléculas nobres, essenciais à
vida: proteínas eDNA.
LIGAÇÃOCOVALENTE
•As interações moleculares envolvendo a
formação de ligações covalentes são de elevada
energia.
•São dificilmente rompidas em processos não
enzimáticos, os complexos fármacos-receptores
envolvendo ligações covalentes são
desfeitos, culminando em inibição
raramente 
enzimática
irreversível ou inativação do sítioreceptor.
LIGAÇÃOCOVALENTE
LIGAÇÃOCOVALENTE
•Cabe ressaltar que, a despeito das ligações
covalentes serem aquelas de mais alta energia,
seu uso no planejamento de fármacos de ação
dinâmica, isto é, que modulam alvos moleculares
próprios do organismo humano, não é a mais
adequada em função da potencial toxicidade
oriunda da reatividade dos grupos eletrofílicos da
estrutura do
bionucleófilos
fármaco com diferentes 
orgânicos e também da
irreversibilidade decorrente da interação com o 
biorreceptor-alvo.