Variação de genes

Prévia do material em texto

Bruna C. B. Schuster
Isadora M. Henn
Nathália Kist
Trabalho de genética
Alterações em genes de cães
Santa Cruz do Sul
2019
GENE 1
1) Pelagem marrom.
2 e 3) Espécie canina, encontrada nas raças Pastor Australiano (Figura 1), Pastor Alemão (Figura 2), Leonberger, Pastor Americano em miniatura e demais espécies animais, como por exemplo, felino doméstico, equino, ovino, suíno, caprino, bovino.
4) Padrão de herança: autossômico.
5) Localizado no cromossomo 11.
6) OMIA 001249-9615: O gene TYRP1 que significa tyrosinase-relaed protein 1 é responsável por dar a característica fenotípica ou seja, que pode-se enxergar.
7) Esse gene produz a enzima proteína 1 que se une a tirosinase que está nos melanócitos, isso ocorre para que a melanina seja produzida. O TYRP1 altera a eumelanina, mudando a pelagem da cor preta para a cor marrom.
8) No alelo b^s houve uma substituição de uma citosina (C) por uma timina (T) sendo o alelo normal 991C enquanto o alelo mutante é 991T, a nível genômico. No alelo b^d houve uma deleção onde o alelo normal é 1033-1035 enquanto o alelo mutante tem a deleção dessa parte, a nível genômico. No alelo b^c houve substituição de uma adenina (A) por uma timina (T) sendo o alelo normal b^c 121A enquanto o alelo mutante é 121T, a nível genômico. No alelo b^e houve a substituição de uma timina (T) por uma guanina (G) sendo o alelo normal 1025T e o alelo mutante é 1025G, a nível genômico.
9) 	Primeira variação alélica: no códon de parada no exon 5 nomeado por b^s, mutação sem sentido (nonsense) na região codificadora do gene promovendo a substituição de uma glutamina (Gln) na posição 331 substituindo um aminoácido por um códon de terminação.
Segunda variação alélica: o resíduo de prolina no exon 5 é nomeado de b^d, mutação por deleção pequena, ocorrendo a exclusão de um cadeia pequena de aminoácidos na posição 345, havendo a deleção de uma prolina.
Terceira variação alélica: no exon 2 nomeado de b^c, mutação de sentido trocado (missense), quando ocorre a troca de um aminoácido por outro, promovendo a substituição de uma cisteína (C) por uma serina (S) na posição 41.
Quarta variação alélica: o alelo b^e conhecido como cor fígado, mutação de sentido trocado (missense), quando ocorre a troca de um aminoácido por outro, promovendo a substituição de uma fenilalanina (Phe) por uma cisteína (Cys) na posição 342.
 Figura 1 - Pastor Australiano. Figura 2 - Pastor Alemão.
 Figura 3 - Cocker spaniel inglês.
GENE 2
1) Hemofilia A.
2 e 3) Espécie canina, encontrada nas raças boxer, pastor alemão, setter irlandes e mini schnauzer. 
4) Padrão de herança sexual.
5) Localizado no cromossomo X.
6) OMIA 000437-9615: O gene F8 é conhecido por gene da hemofilia, por não fazer a codificação do fator VIII ou fator anti-hemofílico que é uma proteína encarregada de fazer a coagulação, na hemofilia o animal possui uma deficiência no fator VIII.	
7) Esse gene não codifica o fator VIII, é uma proteína responsável pela coagulação do sangue, entretanto o cão que possui essa deficiência e não consegue fazer a coagulação sanguínea, podendo morrer por hemorragia. 
8) Nas raças setter irlandês e mini schnauzer inverte o íntron que ocasiona um término prematuro da codificação. No pastor alemão, houve uma substituição na posição 98 de uma guanina (G) por adenina (A) 98G e o alelo mutante é 98A a nível genômico, também pode ocorrer substituição na posição 1643 de uma guanina (G) por uma adenina (A). No boxe,r houve substituição na posição 1412 de uma citosina (C) por uma guanina (G). No pastor inglês, houve uma substituição na posição 1783 de uma citosina (C) por uma timina (T) a nível genômico.
9)	 Primeira variação alélica: ocorre um splicing que inverte o íntron ocasionando um término prematuro da codificação.
Segunda variação alélica: mutação sem sentido (nonsense) na região codificadora do gene promovendo a substituição na posição 33 de um triptofano (W) por um códon de terminação. 
Terceira variação alélica: mutação de sentido trocado (missense), quando ocorre a troca de um aminoácido por outro, promovendo a substituição na posição 471 de uma prolina (Pro) por uma arginina (R).
Quarta variação alélica: mutação de sentido trocado (missense), quando ocorre a troca de um aminoácido por outro, promovendo a substituição na posição 548 de uma cisteína (Cys) por uma tirosina (T).
Quinta variação alélica: mutação sem sentido (nonsense) na região codificadora do gene promovendo a substituição na posição 596 substituindo uma arginina (R) por um códon de terminação. 
10) O site de pesquisa, testes e recursos de mutação na hemofilia comprova que atualmente existe mais de 1000 mutações relacionada à hemofilia A, que pode ocorrer por deleção, substituição e inserções no gene.
Figura 4 - Cão da raça Dachshund com hemofilia. Figura 5 - Hematomas em cão hemofílico.
Figura 6 - Hemorragia escrotal e hematomas no prepúcio do cão hemofílico. 
GENE 3
1) Doença de Wilson.
2 e 3) Espécie canina, principalmente na raça labrador retriever 
4) Padrão de herança autossômica.
5) Localizado no cromossomo 22.
6) OMIA 001071-9615: O gene ATP7B gera um distúrbio no metabolismo do cobre, causando um acúmulo dele no cérebro e fígado.
7) o acúmulo do cobre gera intoxicação no cérebro que causa problemas neuronais e no fígado pode causar hepatite, cirrose e icterícia.
8) Na raça Labrador Retriever ocorre mutação de sentido trocado (missense), o alelo normal é 4358 guanina (G) e o alelo mutante é 4358 adenina (A) a nível genômico. Mutação de sentido trocado (missense), quando ocorre a troca de um aminoácido por outro, promovendo a substituição na posição 1453 do alelo normal arginina (R) por um alelo mutante glutamina (Q), sendo o alelo normal 1453R e o alelo mutante 1453Q.
9) Sem variação alélica. 
Figura 7 - fígado normal x fígado cirrótico.
GENE 4
1) Má formação ocular congênita.
2 e 3) Espécie canina, encontrado na raça Golden Retriever.
4) Padrão de herança autossômica dominante com penetrância incompleta.
5) Localizado no cromossomo 8.
6) OMIA 002208-9615: Gene SIX6.
7) Causa defeitos oculares em cães, a variante afeta o gene SIX6 que codifica um fator de transcrição de homeobox bem conhecido, esse desempenha um papel importante no desenvolvimento de sistemas, sendo um deles essencial para o sistema ocular, causando hipoplasia da retina e hipófise em Goldens Retriever.
8) A variante foi localizada no primeiro exon do gene SIX6, essa variante introduziu um
códon de parada prematuro, houve uma substituição de uma citosina (C) por uma timina (T) sendo o alelo normal 487C e o alelo mutante 487T. A mutação ocorre a nível genômico. Mutação sem sentido (nonsense) na região codificadora do gene promovendo a substituição de uma glutamina (Gln) na posição 163 de um aminoácido por um códon de terminação. 
9) Sem variação alélica.
Figura 8 - Eletroferograma de dois cães com diferentes genótipos comparando as variantes. 
GENE 5
1) Distrofia muscular, tipo Duchenne.
2 e 3) Espécie canina, encontrado nas raças Rottweiler, Golden Retriever, Norfolk terrier, Labrador Retriever e em Poodle micro toy.
4) Padrão de herança recessiva vinculada ao X.
5) Localizado no cromossomo X.
6) OMIA 001081-9615: Gene DMD (Duchenne muscular dystrophy). 
7) O gene DMD é responsável por produzir a distrofina que forma complexos de proteínas na membrana das células musculares. Uma alteração no gene pode causar perda de DNA (deleção), ganho de DNA (duplicação) ou ainda uma pequena alteração em uma sequência do gene (mutação de ponto). Os cães afetados apresentam fraqueza do tônus muscular e retrações musculares com encurtamento dos tendões.
8) Na raça Norfolk terrier houve uma pequena deleção (faltou um pedaço de DNA) a nível genômico, causando o término prematuro da proteína distrofina. A deleção ocorreu na transformação do alelo 3024 para glicina (G). A nível proteícohouve a seguinte deleção p.Gly1029AspfsX30. 
9) Sem variação alélica.
 Figura 9 - Cão com distrofia muscular X cão Figura 10 - Cão com distrofia muscular.
 sem distrofia muscular.
GENE 6
1) Pelagem cacheada.
2 e 3) Espécie canina, mas também encontrado em equinos e gatos.
4) Padrão de herança autossômica recessiva.
5) Localizado no cromossomo 27.
6) OMIA 000245-9615: Gene KRT71 (Keratin 71, type II).
7) O gene KRT71 é responsável pela queratina que é uma proteína, essa é do folículo capilar.
8) Mutação de sentido trocado (missense), quando ocorre a troca de um aminoácido por outro, promovendo a substituição do alelo normal na posição 151 de uma arginina (R) por um alelo mutante na posição 151 triptofano (T). A primeira variante foi localizada no gene KRT71, houve uma substituição do alelo normal c^1 na posição 451 citosina (C) por um alelo mutante c^1 na posição 451 timina (T). Assim o alelo normal é 451C e o alelo mutante 451T. 
9) Variação alélica.
 Figura 11 - Portuguese water dog. Figura 12 - Irish Terrier.
GENE 7
1) Surdez, disfunção unilateral e vestibular.
2 e 3) Espécie Canina acometendo a raça Doberman Pinschers.
4) Padrão de herança: autossômica recessiva.
5) Localizado no cromossomo 15.
6) Sub 002196 -9.615: O gene PTPRQ (proteína tirosina fosfatase, tipo de receptor Q). 
7) O gene PTPRQ está associado à síndrome congênita de perda auditiva e disfunção vestibular afeta o Doberman Pinschers.
8) Na mutação ocorre uma inserção pequena, com menos de 20 aminoácidos. A variante teve uma mutação de inserção pequena na posição p.Asn2032LysfsTer24.
9) Sem variação alélica.
	
 Figura 13 - Doberman Pinschers.
Figura 14 - Animal da raça Doberman Pinscher com perda auditiva e disfunção vestibular. 
GENE 8
1) Miopatia metabólica induzida por exercício.
2 e 3) Espécie Canis lupus familiaris, que acomete a raça Terrier alemão de caça.
4) Padrão de herança: autossômica recessivo.
5) Localizado no cromossomo 5.
6) OMIA 002140 -9615A: CADVL - acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa 
7) O gene CADVL causa uma doença chamada de miopatia metabólica, ela é causada por uma falha bioquímica dos sistemas energéticos dos músculos, podendo desencadear o metabolismo de lipídeos, carboidratos, defeitos no ciclo do nucleotídeo purina e na mitocôndria. 
8) Mutação sem sentido (nonsense) na região codificadora do gene promovendo a substituição de uma tirosina (Tys) do alelo normal na posição 576 por um alelo mutante com um aminoácido com um códon de terminação. Substituição de uma citosina (C) por uma adenina (A) na posição 1728. O alelo normal é 1728C e o alelo mutante 1728A.
9) Sem variação alélica.
 
Figura 15 - Miopatia metabólica Figura 16 - Eletrocardiograma de cães 
induzida por exercício. com três genótipos diferentes.
 
GENE 9 
1) Doença de Von Willebrand II.
2 e 3) Espécie Canis lupus familiaris acometendo as raças de crista chinês, ponteiro alemão de pêlo curto, ponteiro alemão de pêlo de arame. Além disso, pode acometer equinos.
4) Padrão de herança autossômica. 	
5) Localizado no cromossomo 27.
6) OMIA 001339-9615: VWF (fator de ville Willebrand).
7) Este gene causa uma doença hemorrágica associada a anormalidade do factor de Willebrand, que é responsável por manter níveis bons de fator VIII (proteína procoagulante) e também faz a mediação das plaquetas que são responsáveis pela coagulação.
8) Mutação de sentido trocado (missense), quando ocorre a troca de um aminoácido por outro, promovendo a substituição na posição 553 de um triptofano (Tri) por uma glicina (Gly). Substituição de uma timina (T) por uma guanina (G) na posição 1657, o alelo normal é 1657 timina (T) e o alelo mutante 1657 guanina (G). 
Mutação de sentido trocado (missense), quando ocorre a troca de um aminoácido por outro, promovendo a substituição na posição 1646 de uma asparagina (Arg) por uma serina (Ser). Substituição de uma adenina (A) por uma guanina (G) na posição 4937, o alelo normal é 4937 adenina (A) e o alelo mutante 4937 guanina (G).
9) Variação alélica.
 Figura 17 - Cão da raça Crista Chinês. Figura 18 - Cão da raça Pointer alemão de pêlo curto.
GENE 10
1) Glaucoma de ângulo aberto.
2 e 3) Espécie canina encontrado em Beagle, Elkhound norueguês, Shiba-Inu, Shih-Tzu (menos casuais).
4) Padrão de herança: autossômica recessiva.
5) Localizado no cromossomo 20.
6)OMIA 001870-9615: Gene ADAMTS10 (ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif, 10).
7) O gene ADAMTS10 auxilia na produção de uma enzima encontrada nas células e tecidos, essa enzima faz parte das metaloproteases, entretanto, a função desse gene ainda é desconhecida, mas de acordo com pesquisas, é fundamental para o crescimento antes e após o nascimento, para desenvolvimento de estruturas como olhos, pele, coração e esqueleto. Esse gene também está associado a mutações da fibrilina e é importante na formação e função das microfibrilas. As alterações na visão ocorrem devido ao aumento de humor aquoso na câmara vítrea, aumentando a pressão intraocular, assim, há compressão do nervo óptico, ocorrendo o glaucoma. 
8) Na raça Beagle ocorreu uma mutação missense sem mais informações. Logo, na raça Elkhounds norueguês houve uma mutação diferente, no sentido missense no exon 9.2. Ocorreu uma substituição de uma guanina (G) por uma adenina (A) sendo o alelo normal 1159G e o alelo mutante 1159A. A mutação ocorre a nível genômico. A mutação também causou uma substituição do aminoácido alanina (A) pela treonina (T) na posição 387, logo o alelo normal é 387A e o alelo mutante é 387T.
9) Sem variação alélica. 
 Figura 19 - Cão com glaucoma. Figura 20 - Cão com glaucoma.
REFERÊNCIAS
Braco alemão de pelo curto. Disponível em: <https://www.peritoanimal.com.br/racas-de-cachorros/braco-alemao-de-pelo-curto.html>. Acesso em: 26 set. 2019
Cão de Crista Chinês. Disponível em: <https://tudosobrecachorros.com.br/cao-de-crista-chines/> Acesso em: 26 set. 2019.
CHINELLI, Ana Paula. Ringo e Suflair mostram caminho para proteção contra distrofia muscular. Disponível em: <https://www.google.com/search?q=imagens+de+distrofia+muscular+em+c%C3%A3es&sxsrf=ACYBGNRj6OamjTHUO2lHBSfb2nBa1SJugA:1569416535636&tbm=isch&source=iu&ictx=1&fir=YD2McWwob6juzM%253A%252CRbU9lc3Ho88XKM%252C_&vet=1&usg=AI4_-kSn9Rus5EwRd1DpflZ_doJEcSPArQ&sa=X&ved=2ahUKEwik0fGYhOzkAhXXILkGHRoTCkYQ9QEwAXoECAkQBg#imgrc=YD2McWwob6juzM:&vet=1>. Acesso em: 25 set. 2019.
DALMOLIN, Magnus L; LACERDA, Luciana; STEDILE, Simone T.; PEDRALLI Viviane; Revista Brasileira de Ciência Veterinária. Hemophilia A in a Dachshund dog: case report. Disponível em: <http://periodicos.uff.br/rbcv/article/view/7007/5289> Acesso em: 26 set. 2019.
DE MATTOS, Márcio Roberto. Alcoolismo e cirrose alcóolica. Disponível em: <https://pt.slideshare.net/mrmattos/alcoolismo-e-cirrose-alcolica>. Acesso em: 23 set. 2019.
FIORINI, Victor Celso. Miopatias Hereditárias. Disponível em: <http://www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/2239/miopatias_hereditarias.htm> Acesso em: 26 de set. 2019.
GENETICS HOME REFERENCE. ADAMTS10 gene. Disponível em: <https://ghr.nlm.nih.gov/gene/ADAMTS10>. Acesso em: 26 set. 2019. 
Glaucoma em Cães: a importância de um diagnóstico precoce. Disponível em: <https://animais.culturamix.com/doencas/glaucoma-em-caes-a-importancia-de-um-diagnostico-precoce>. Acesso em: 26 de set. 2019.
GUEVAR, Julien; OLBY, Natasha J.; MEURS, Kathryn; YOST, Oriana; FIEDENBERG, Steven G. Journal of Veterinary Internal Medicine, University of Minnesota, 2018. Deafness and vestibular dysfunction in a Doberman Pinscherpuppy associated with a mutation in thePTPRQ gene. Disponível em: <https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/jvim.15060>.Acesso em: 26 de set. 2019
HUG, Petra, ANDEREGG, Linda, DURIG Nicole, LEPORI Vincent, JAGANNATHAN Vidhya, SPIESS Bernhard, RICHTER Marianne, LEEB Toss. A SIX6 Nonsense Variant in Golden Retrievers with Congenital Eye Malformations. Disponível em: <https://www.mdpi.com/2073-4425/10/6/454> Acesso em: 26 set. 2019.
JENKINS, Christopher A; FORMAN, Oliver P. Identification of a novel frameshift mutation in the DMD gene as the cause of muscular dystrophy in a Norfolk terrier dog. Disponível em: <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4579383/> Acesso em: 26 set. 2019
KEMBALL-COOK, Geoffrey; TUDDENHAM, Edward G. D.; WACEY, Adam I.. The Factor VIII Structure and Mutation Resource Site: HAMSTeRS Version 4. Disponível em: <https://watermark.silverchair.com/26-1-216.pdf?token=AQECAHi208BE49Ooan9kkhW_Ercy7Dm3ZL_9Cf3qfKAc485ysgAAAlswggJXBgkqhkiG9w0BBwagggJIMIICRAIBADCCAj0GCSqGSIb3DQEHATAeBglghkgBZQMEAS4wEQQMGKWOyJijZzeRNQg9AgEQgIICDqDNRfRcl_3wzidQr7kf5HpjSVdRrJSzfEzB53wIVwnQ9TfNnj6DvHE6uxkbgcLh39Rg5kYaSnEvOks2TBRec3zpkCNDEgQEwXX4GfMueOYpCZ913brW9hfRJGSgNRsPdCMaZzZ2INXJCfBIcx02x_LZ_h-6TMHpnHlRMtOKUWgmtGGbdlBFzxldp8TPoDn1HlSkk5i8ayzY9gUO_fotSVJKbE5ommad9wZu-e2SzQJm2cVgkWj2SHVnUOovT92vTpniq-JK94KjwULPOdd80AaY1rifDWMRIJ-Q6jlucF_3SkyPvy92U2LdJVqZPANuklSVPbFyP4whH5mq1hkBH66s1XIraUPkrbZjlhXyiKHZRLIRHC0AwO8cuHUZMnaePDutYSjp22Y900ZyEJm7nlQ5KtKajKrnnypogn_DMuJ8c8iFgcmWMVYA9tePsWJTKwYd2KIuLzUMT8GqpXHq7uw6bck2jDY9YWi-KWAZ5KfHBVTmeeSSpaBnCn_FE9znfw-rDQWYwDHLe5bNqffjs9QNYmkWgQMmgmaoJmvsw5bx8BQyQj3DG91_bP1-82lBGT-cEDM6RBygR5cok4MtHgosAqVkUn30RCc7gGvHC8VgL1vPOCuIfHjIVqwvitk7ij7pq37JE1v7PMSpa3sQ6ytP8ZGJVYU_k1XS7ff9eTG29ERMFfCfj29YLI0bKJA>. Acesso em: 23 set. 2019.
LEPORI, Vincent; MUHLHAUSE, Franziska; SEWELL, Adrian C.; JAGANNATHAN, Vidhya; JANZEN, Nils; ROSATI, Marco; DE SOUSA, Filipe Miguel Maximiano Alves; TSCHOOP, Aurélie; SCHUPBACH, Gertraud; MATIASEK, Kaspar; TIPOLD, Andrea. A Nonsense Variant in the ACADVL Gene in German Hunting Terriers with Exercise Induced Metabolic Myophaty. Disponível em: <https://www.g3journal.org/content/8/5/1545.figures-only>. Acesso em: 26 set. 2019.
MIKE. Portuguese Water Dog. Disponível em: <http://poochinfo.com/portuguese-water-dog/>. Acesso em: 25 set. 2019.
O gene Fígado. Disponível em: <https://caesdooeste.wixsite.com/geneticaecor/blank>. Acesso em: 21 set. 2019.
O glaucoma canino é uma doença séria que pode levar a cegueira. Disponível em: <https://canaldopet.ig.com.br/cuidados/saude/2018-10-29/glaucoma-canino.html> Acesso em: 26 set. 2019
Omia: Online Mendelian Inheritance in Animals. Disponível em: <https://omia.org/home/>. Acesso em: 26 de set. 2019.
Pastor Alemão. Disponível em: <https://www.portaldodog.com.br/cachorros/racas-cachorros/pastor-alemao/>. Acesso em: 21 set. 2019.
PETRONILHO, Jade. As cores do cocker spaniel inglês. Disponível em: <https://www.petlove.com.br/dicas/cores-cocker-spaniel-ingles>. Acesso em: 21 set. 2019.
PIO, Simone Ferreira; OLIVEIRA, Guilherme Corrêa; REZENDE, Suely Meireles. Revista de Associação Médica Brasileira, São Paulo, v.55 n.2, 2009. As bases moleculares da hemofilia A.Disponível em: <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0104-42302009000200029>. Acesso em: 23 set. 2019.
REVISTA DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA, 1948. Arquivos brasileiros de Cardiologia. Disponível em: <http://www.arquivosonline.com.br/2016/10703/pdf/Interativa_portugues.pdf>. Acesso em: 26 set. 2019