IMUNOLOGIA E HIPERSENSIBILIDADE TUTORIA

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DISPARADOR 04 
1 - O que é doença autoimune e suas características? 
 
Define-se tolerância imunológica como a não responsividade a um 
antígeno, conseguida por meio da exposição prévia ao mesmo. O 
termo “tolerância imunológica” surgiu a partir de observações 
experimentais de que animais que já haviam entrado em contato 
com um antígeno (em condições particulares) tolerariam, ou seja, 
não responderiam às exposições subsequentes ao mesmo antígeno. 
Quando linfócitos específicos encontram antígenos, estes podem ser 
ativados, induzindo respostas imunológicas; esses linfócitos também 
podem ser inativados ou eliminados, levando à tolerância. Formas 
diferentes de um mesmo antígeno podem levar à resposta 
imunológica ou à tolerância. Os antígenos que induzem a tolerância 
são chamados de tolerógenos, ou antígenos tolerogênicos, a fim de 
distingui-los dos imunógenos, que geram imunidade. Um único 
antígeno pode ser um imunógeno ou um tolerógeno, dependendo 
da forma como é apresentado aos linfócitos específicos, seja na 
presença ou na ausência, respectivamente, de inflamação e 
respostas imunológicas inatas. A tolerância aos autoantígenos, 
também chamada de autotolerância, é uma propriedade 
fundamental do sistema imunológico normal; a falha na 
autotolerância resulta em reações imunológicas contra antígenos 
próprios (autoantígenos ou antígenos autólogos). Essas reações são 
conhecidas pelo nome de “autoimunidade”, e as doenças causadas 
pelas mesmas são denominadas doenças autoimunes. 
 
Nas doenças autoimunes órgão-específicas e sistêmicas, observa-se 
perda da capacidade do sistema imunológico do indivíduo em 
distinguir o que é próprio (self) daquilo que não é próprio (non-self). 
Essa capacidade, denominada autotolerância, é mantida nas células 
imunocompetentes B e T tanto por mecanismos centrais quanto por 
periféricos. A perda da autotolerância pode ter causas intrínsecas ou 
extrínsecas. Causas intrínsecas, isto é, relacionadas a características 
do próprio indivíduo, estão em geral associadas a polimorfismos de 
moléculas de histocompatibilidade; componentes da imunidade 
inata como o sistema Complemento e receptores Toll-like; 
componentes da imunidade adquirida como linfócitos com atividade 
regulatória e citocinas além de fatores hormonais, que estão sob 
controle genético. Fatores ambientais como infecções bacterianas e 
virais, exposição a agentes físicos e químicos como UV, pesticidas e 
drogas são exemplos de causas extrínsecas. Com relação a causas 
extrínsecas, há diversas revisões recentes sobre o papel de infecções 
no desenvolvimento de doenças autoimunes1-3 e são frequentes as 
associações entre infecção e exacerbação de doença autoimune. As 
infecções podem desencadear a perda da tolerância por vários 
mecanismos. Entre eles podemos citar: dano tecidual e necrose 
celular, expondo epítopos crípticos presentes em autoantígenos ou 
permitindo o acesso de células imunocompetentes a antígenos 
normalmente isolados; ativação policlonal de células T e B por 
superantígenos microbianos, como as toxinas produzidas por S. 
aureus; ativação de células imunocompetentes não diretamente 
envolvidas na resposta ao patógeno, uma situação denominada 
bystander activation; e mimetismo molecular. 
 
• Indivíduos normais são tolerantes aos seus próprios antígenos 
porque os linfócitos responsáveis pelo reconhecimento dos 
autoantígenos estão eliminados ou inativados, ou a especificidade 
destes linfócitos encontra-se alterada. Essencialmente, todos os 
indivíduos herdam os mesmos segmentos gênicos de receptor de 
antígeno, e estes são recombinados e expressos pelos linfócitos 
quando essas células surgem a partir de suas células precursoras. 
As especificidades dos receptores codificados pelos genes 
recombinados são aleatórias e não são influenciadas pelo que é 
externo ou próprio no organismo de cada indivíduo. Não é de 
surpreender que, durante o processo de geração de um repertório 
grande e diversificado, algumas células T e B em desenvolvimento 
em todo indivíduo possam expressar receptores capazes de 
reconhecer moléculas normais daquele indivíduo (p. ex., 
autoantígenos). Portanto, existe um risco de os linfócitos reagirem 
contra as células e tecidos daquele indivíduo, causando doença. Os 
mecanismos de tolerância imunológica evoluíram para prevenir 
essas reações. 
 
• A tolerância resulta do reconhecimento dos antígenos por linfócitos 
específicos. Em outras palavras, a tolerância, por definição, é 
antígeno-específica. Isso contrasta com a imunossupressão 
terapêutica, que afeta linfócitos com muitas especificidades. O 
principal avanço que permitiu o estudo da tolerância pelos 
imunologistas foi a habilidade de induzir esse fenômeno em animais, 
mediante exposição a antígenos definidos sob condições variadas, 
para depois analisar a sobrevivência e o funcionamento dos 
linfócitos que encontraram seus antígenos. Peter Medawar e 
colaboradores mostraram, na década de 1950, que camundongos 
neonatos de uma determinada cepa, quando expostos às células de 
outras cepas, tornaram-se não responsivos a subsequentes enxertos 
de pele oriundos da cepa dos doadores. Estudos posteriores 
mostraram que a tolerância poderia ser induzida não somente por 
células externas, mas também por proteínas e outros antígenos. 
 
• A autotolerância pode ser induzida em linfócitos autorreativos 
imaturos nos órgãos linfoides centrais (tolerância central) ou em 
linfócitos maduros em locais periféricos (tolerância periférica) (Fig. 
15-1). A tolerância central certifica-se de que o repertório de 
linfócitos maduros se torne incapaz de responder a autoantígenos 
que são expressos nos órgãos linfoides centrais (timo – para as 
células T; medula óssea – para os linfócitos B). Entretanto, a 
tolerância central não é perfeita e alguns linfócitos autorreativos 
acabam por completar sua maturação. Dessa maneira, os 
mecanismos de tolerância periférica são necessários para prevenir a 
ativação desses linfócitos potencialmente perigosos. 
 
Características Gerais das Doenças Autoimunes: Doenças 
autoimunes apresentam diversas características gerais que são 
relevantes para a definição de seus mecanismos subjacentes. 
• Doenças autoimunes podem ser sistêmicas ou órgão-específicas, 
dependendo da distribuição dos autoantígenos que são 
reconhecidos. Por exemplo, a formação de complexos imunológicos 
circulantes (compostos de autonucleoproteínas e anticorpos 
específicos) produz tipicamente doenças sistêmicas, como o lúpus 
eritematoso sistêmico (SLE, do inglês systemic lupus 
erythematosus). Ao contrário, respostas de autoanticorpos ou 
células T contra autoantígenos com distribuição tecidual restrita 
levam a doenças específicas dos órgãos, como miastenia grave, 
diabetes tipo 1 e esclerose múltipla. 
 • Vários mecanismos efetores são responsáveis pela lesão do tecido 
em diferentes doenças autoimunes. Esses mecanismos incluem 
complexos imunológicos, autoanticorpos circulantes e linfócitos T 
autorreativos e serão discutidos no Capítulo 19. As características 
clínicas e patológicas da doença geralmente são determinadas pela 
natureza da resposta autoimune dominante. 
 • Doenças autoimunes tendem a ser crônicas, progressivas e de 
autoperpetuação. As razões para essas características são: (1) os 
autoantígenos que disparam essas reações são persistentes e, uma 
vez que a resposta imunológica se inicia, muitos mecanismos 
amplificadores que são ativados perpetuam essa resposta; (2) uma 
resposta iniciada contra um autoantígeno que lesiona tecidos pode 
resultar na liberação e alteração de outros antígenos teciduais, na 
ativação de linfócitos específicos para esses outros antígenos e na 
exacerbação da doença. Este fenômeno, conhecido como 
propagação de epítopo, pode explicar por que uma vez desenvolvida 
a doença autoimune, esta pode se prolongar ou se autoperpetuar2-Qual o mecanismo de ação de uma doença 
autoimune? 
 
Embora as respostas inatas possam desempenhar um importante 
papel no desenvolvimento e na manutenção das doenças 
autoimunes, a autoimunidade patogênica representa, no nível mais 
fundamental, uma falha na tolerância imunológica específica. Tendo 
em vista que a tolerância é um mecanismo que só se aplica aos 
linfócitos, a contribuição da resposta adaptativa é mais do que 
evidente. 
 A autoimunidade resulta da combinação de algumas das três 
aberrações imunológicas principais. 
 
• Tolerância ou regulação defeituosas. A falha dos mecanismos de 
autotolerância em células T ou B, levando ao desequilíbrio entre 
ativação e controle de linfócitos, é a causa subjacente de todas as 
doenças autoimunes. O potencial para autoimunidade existe em 
todos os indivíduos, porque algumas especificidades de clones de 
linfócitos em desenvolvimento geradas aleatoriamente podem ser 
para autoantígenos, e muitos autoantígenos estão prontamente 
acessíveis aos linfócitos. Conforme discutido anteriormente, a 
tolerância a autoantígenos normalmente é mantida por meio de 
processos de seleção que previnem a maturação de alguns linfócitos 
específicos para autoantígenos e de mecanismos que inativam ou 
deletam linfócitos autorreativos que amadurecem. A perda da 
autotolerância pode ocorrer se linfócitos autorreativos não forem 
deletados ou inativados durante ou após a sua maturação; também 
pode ocorrer se as APCs forem ativadas, de modo que autoantígenos 
sejam apresentados ao sistema imunológico de forma imunogênica. 
Modelos experimentais e estudos limitados em humanos mostram 
que qualquer um dos mecanismos a seguir pode contribuir para a 
falência da autotolerância: Defeitos na deleção (seleção negativa) 
de células T ou B ou na edição de receptores em células B durante 
a maturação dessas células nos órgãos linfoides centrais. Defeitos 
no número e função de linfócitos T regulatórios Apoptose defeituosa 
de linfócitos autorreativos maduros Função inadequada de 
receptores inibitórios 
 
• Apresentação anormal de autoantígenos. Essas anormalidades 
podem incluir expressão aumentada e persistência de autoantígenos 
que são normalmente degradados ou alterações estruturais nesses 
antígenos, resultantes de modificações enzimáticas ou de estresse 
ou lesão celular. Caso essas mudanças levem à apresentação de 
epítopos antigênicos que normalmente não estão presentes, o 
sistema imunológico não pode ser tolerante com esses epítopos, 
permitindo o desenvolvimento de autorrespostas. 
 
• Inflamação ou resposta imunológica inata inicial. Conforme 
abordado em capítulos anteriores, a resposta imunológica inata é 
um forte estímulo para a ativação subsequente de linfócitos e para 
a geração de respostas imunológicas adaptativas. Infecções ou 
danos à célula podem suscitar reações imunológicas inatas locais 
com inflamação. Essas reações podem contribuir para o 
desenvolvimento de doença autoimune, talvez pela ativação das 
APCs, que se sobrepõem aos mecanismos regulatórios, resultando 
em ativação excessiva da célula T. Recentemente, grande foco tem 
sido colocado no papel das células T na autoimunidade por duas 
razões principais. A primeira razão é que as células T auxiliares são 
reguladores-chave de todas as respostas imunológicas às proteínas 
e muitos autoantígenos implicados nas doenças autoimunes são 
proteínas. A segunda razão é que diversas doenças autoimunes 
estão geneticamente ligadas ao MHC (o complexo HLA, em 
humanos), e a função das moléculas do MHC é a apresentação de 
antígenos peptídios para as células T. A falha da autotolerância em 
linfócitos T pode resultar em doenças autoimunes, nas quais o dano 
ao tecido é causado por reações imunológicas mediadas por células. 
Anormalidades nas células T auxiliares também podem levar à 
produção de autoanticorpo, porque essas células são necessárias 
para a produção de anticorpos de alta afinidade contra antígenos 
proteicos 
 
 
Mecanismos de autoimunidade: 
 - Defeito no mecanismo de deleção clonal (ex: falha na apoptose 
por anormalidades no FAS ou FAS-L; 
 - Perda da anergia da célula T: pode ocorrer nos processos 
inflamatórios, infecções e necrose tecidual, onde se tem APCs 
ativadas que poderão apresentar antígenos próprios aos linfócitos e 
expressar moléculas coestimulatórias; 
- Ativação policlonal de linfócitos (ex: infecção com produção de 
superantígenos); 
- Reação cruzada entre antígenos próprios e microbianos; 
- Liberação de antígenos seqüestrados (ex: processos 
inflamatórios); 
- Defeito na regulação de linfócitos Th1 e Th2; 
- Falha do linfócito T supressor; 
 
Tolerância não é absoluta 
Entre os vários mecanismos de tolerância empregados pelo sistema 
imune, apenas a apoptose leva a uma perda dos linfócitos 
específicos para antígenos. Embora as células B de alta afinidade 
sejam tolerizadas por apoptose, particularmente a autoantígenos 
que circulam em altas concentrações, esse mecanismo mais extremo 
de lidar com linfócitos indisciplinados é dirigido, em grande parte, às 
células T durante a seleção negativa no timo. A edição dos 
receptores pode eliminar as células B autorreativas por meio de 
recombinação V(D)J continuada. As células B autorreativas que 
estão presentes na periferia habitualmente não causam nenhum 
problema, devido à ausência de auxílio das células T cognatas 
(ver Figura 10.13). Entretanto, para os autoantígenos que não são 
expressos em níveis adequados no timo, as células T autorreativas 
estarão disponíveis. O processamento de um autoantígeno leva à 
expressão preferencial de determinados peptídios (dominantes) nas 
células apresentadoras de antígenos (APC), enquanto outros 
(crípticos) só aparecem no sulco do MHC em concentrações muito 
baixas, que, embora sejam capazes de expandir suas células T 
cognatas no contexto da seleção positiva do timo, podem entretanto 
não fornecer um sinal potente o suficiente para a seleção negativa 
dessas células. Em consequência, as células T autorreativas e 
específicas para epítopos crípticos irão sobreviver no repertório, 
que, por conseguinte, irá exibir um viés para a autorreatividade 
fraca. 
 
No caso de alguns constituintes do organismo (p. ex., 
espermatozoides, lente e coração), os antígenos estão 
totalmente sequestrados (ocultos) do sistema imune, e, portanto, 
não há estabelecimento de nenhum grau de tolerância imunológica. 
Isso não representa um problema, a não ser que um contratempo 
(p. ex., traumatismo físico) provoque a liberação do antígeno na 
circulação, com ativação subsequente de linfócitos autorreativos. Em 
geral, até mesmo nessas situações, a experiência tem mostrado que 
a injeção de extratos não modificados dos tecidos acometidos nos 
distúrbios autoimunes órgão-específicos não desencadeia 
prontamente a síntese de anticorpos. 
Na maioria dos casos (p. ex., eritrócitos na anemia hemolítica 
autoimune, ribonucleoproteína [RNP] e nucleossoma presentes 
como bolhas na superfície das células apoptóticas no LES, e 
receptores de superfície em muitos casos de autoimunidade órgão-
específica), os autoantígenos são facilmente acessíveis aos linfócitos 
circulantes. Presumivelmente, os antígenos presentes em 
concentrações adequadas no líquido extracelular serão processados 
por APC profissionais; entretanto, para os autoantígenos associados 
às células, os peptídios derivados só irão interagir “expressivamente” 
com células T específicas se houver moléculas apropriadas de 
superfície do MHC, se a concentração do peptídio processado 
associado a elas for significativa e, para as células T em repouso, se 
for possível a produção de sinais coestimuladores. Conforme 
veremos adiante, esses requisitos constituem restrições 
importantes. 
Por conseguinte, a mensagem é que estamos todos sentados em um 
campo minado de células autorreativas, com acessopotencial a seus 
respectivos autoantígenos. Entretanto, como as doenças 
autoimunes só ocorrem em uma minoria da população, o corpo 
precisa dispor de mecanismos homeostáticos para evitar que essas 
células autorreativas sejam deflagradas em circunstâncias normais. 
Acredita-se que o elemento fundamental para o sistema seja o 
controle das células T auxiliares autorreativas, visto que as 
evidências favorecem fortemente a dependência de praticamente 
todas as respostas autoimunes com relação às células T; por 
conseguinte, a interação da célula T com o peptídio associado ao 
MHC passa a constituir uma consideração fundamental. Iniciamos 
com o pressuposto de que essas células normalmente não sejam 
reativas, em consequência de deleção clonal, anergia clonal, 
supressão T ou apresentação inadequada de autoantígenos. 
Imediatamente, pode-se supor um grau anormal de reatividade a 
antígenos próprios, em consequência da expressão intratímica 
relativamente baixa de determinada molécula. As anormalidades nas 
vias de sinalização que afetam os limiares para a seleção positiva e 
a seleção negativa no timo também afetariam a reatividade 
subsequente a autoantígenos periféricos. O mesmo poderia ocorrer 
com defeitos na morte celular apoptótica. 
 
se as células T autorreativas forem tolerizadas e, portanto, incapazes 
de colaborar com as células B na produção de antoanticorpos (Figura 
17.7A), o fornecimento de novos determinantes carreadores (i. e., 
epítopos das células T auxiliares) aos quais não foi estabelecida 
nenhuma autotolerância poderia proporcionar um “desvio das 
células T”. Em outras palavras, a ajuda poderia ser agora fornecida 
por células B autorreativas, mesmo na ausência de linfócitos T 
autorreativos, levando à produção de autoanticorpos 
 
Mimetismo molecular dos epítopos de células T 
Os epítopos das células B presentes em um antígeno microbiano 
podem exibir reação cruzada, em consequência do mimetismo 
molecular, com um epítopo de um autoantígeno humano. Todavia, 
como o antígeno microbiano e o antígeno próprio são apenas 
parcialmente semelhantes, não haverá tolerância das células T às 
sequências em outras partes do antígeno microbiano. Por 
conseguinte, as células T específicas para essas sequências estarão 
presentes e poderão ajudar as células B que reconhecem o epítopo 
de reatividade cruzada (Figura 17.7B). Já mencionamos que, na 
febre reumática, os anticorpos produzidos 
contra Streptococcus também reagem com o coração. Outro 
exemplo que não está tão bem estabelecido é fornecido pelas 
proteínas do envoltório de Yersinia enterolytica, que compartilham 
epítopos com o receptor do hormônio tireoestimulante (TSH). 
A desvantagem desse modelo de reação cruzada de epítopo das 
células B é que, uma vez eliminado do corpo o reagente de reação 
cruzada, o epítopo da célula T não estará mais presente. Todavia, o 
agente infeccioso também pode simular um autoantígeno, 
produzindo um epítopo de célula T microbiano de reação 
cruzada nas APC profissionais, que podem ativar a célula T e 
suprarregular suas moléculas de adesão. Nesse estágio, a célula T 
possui avidez para ligar-se e ficar persistentemente ativada 
pelo autoepítopo apresentado na célula do tecido-alvo, contanto 
que esteja associado à molécula apropriada do MHC. Teoricamente, 
a célula T em repouso também poderia ser ativada por 
um superantígeno microbiano de maneira inespecífica para 
antígeno. 
Embora tenhamos atribuído o papel dominante dos alelos do MHC 
como fatores de risco para doenças autoimunes à sua capacidade 
de apresentar epítopos antigênicos fundamentais às células T 
autorreativas, esses alelos também poderiam atuar de maneira 
muito distinta. Podemos lembrar que, durante a ontogenia 
intratímica, ocorre seleção positiva das células T por meio de sua 
interação fraca com peptídios próprios complexados com o MHC. 
Como cerca de 50% dos peptídios da classe II são derivados 
do MHC, as células T maduras que deixam o timo terão sido 
selecionadas com um forte viés para o reconhecimento fraco de 
peptídios próprios do MHC apresentados pela classe II. Por 
conseguinte, deve existir um importante reservatório de células T 
autorreativas, vulneráveis à estimulação por epítopos de origem 
exógena e reatividade cruzada, que simulam esses peptídios do 
MHC. Isso é exatamente assim. A sequência QKRAA (a denominada 
sequência de “epítopo compartilhado”) situa-se dentro de uma 
região polimórfica da cadeia DRβ do DR1 e de alguns alelos DR4, e 
também é encontrada nas proteínas do choque térmico dnaJ de E. 
coli, Lactobacillus lactis e Brucella ovis, bem como na proteína 
gp110 do vírus Epstein-Barr. Isso oferece uma oportunidade de 
ativar as células T com especificidade autorreativa para um peptídio 
processado contendo QKRAA apresentado por outra molécula HLA. 
Por conseguinte, a sequência QKRAAVDTY do alelo de 
suscetibilidade à artrite reumatoide, HLA-DRB1*04:01, é 
estreitamente semelhante à QKRAAYDQY da proteína do choque 
térmico dnaJ de E. coli (Tabela 17.5), e esse peptídio apresentado 
por DQ provoca a proliferação das células T sinoviais de pacientes 
com artrite reumatoide. A simples existência de homologia não 
fornece nenhuma evidência de que a infecção por esse 
microrganismo irá levar necessariamente ao desenvolvimento de 
autoimunidade, visto que tudo depende de várias contingências, 
incluindo a maneira pela qual as proteínas são processadas pelas 
APC. 
Epítopos carregados da célula T e disseminação dos 
epítopos 
Um componente da membrana pode auxiliar a resposta imune a 
outro componente (reconhecimento associativo). No contexto da 
autoimunidade, um novo determinante auxiliar pode originar-se da 
modificação de um fármaco, conforme assinalado anteriormente, ou 
pela inserção do antígeno viral na membrana de uma célula 
infectada. É evidente que isso pode promover uma reação a um 
componente celular preexistente, com base nos estudos realizados, 
em que a infecção de um tumor pelo vírus influenza induziu 
resistência às células tumorais não infectadas. De maneira 
comparável, o auxílio das células T pode ser proporcionado por uma 
molécula, como o DNA, que não é capaz de formar um epítopo da 
célula T, pela formação de um complexo com um carreador 
dependente da célula T, como uma histona. Quando isso é 
reconhecido pelo receptor de células B, o componente auxiliar é 
“carregado” à célula B, processado e apresentado como epítopo para 
reconhecimento pelas células T (Figura 17.8). Do mesmo modo, a 
resposta autoimune pode ser disseminada a outros epítopos da 
mesma molécula. 
Expressão aberrante do MHC da classe II 
Normalmente, apenas as apresentadoras de antígenos profissionais, 
como as células dendríticas, expressam moléculas do MHC da classe 
II. Por conseguinte, a maioria dos autoantígenos órgão-específicos 
habitualmente aparece na superfície das células do órgão-alvo no 
contexto das moléculas de classe I (presentes em todas as células 
nucleadas), mas não da classe II. Assim, os autoantígenos não 
podem ser apresentados às células T auxiliares pelas células 
teciduais que, por esse motivo, são imunologicamente silenciosas. 
Ricardo Pujol-Borrell, Gian Franco Bottazzo e colaboradores 
raciocinaram que, se os genes da classe II tivessem a sua repressão 
de algum modo retirada, e fossem sintetizadas moléculas da classe 
II, eles poderiam conferir a essas células a capacidade de apresentar 
peptídios às células T CD4+. Na verdade, esses pesquisadores 
conseguiram demonstrar que células da tireoide humana em cultura 
tecidual podem ser persuadidas a expressar moléculas HLA-DR (da 
classe II) em sua superfície, após estimulação com interferona-γ 
(IFNγ). Foi também relatada uma expressão inadequada da classe 
II nos dúctulos biliares de indivíduos com cirrose biliar primária e 
nas células endoteliais e em algumas células β do pâncreas no 
diabetes melitotipo 1. 
Ainda não foi estabelecido se a expressão aberrante de moléculas 
da classe II nessas células por meio de ativação por algum fator, 
como a IFN induzida por vírus, é responsável por iniciar o processo 
autoimune por meio da ativação das células T auxiliares 
autorreativas, ou se a reação com células T já ativadas induz a classe 
II por intermédio da liberação de IFNγ, tornando a célula um alvo 
mais atraente para provocar lesão tecidual subsequente. Entretanto, 
a transfecção de camundongos com genes H-2A da classe II ligados 
ao promotor da insulina levou à expressão da classe II nas células β 
das ilhotas do pâncreas, porém não induziu autoimunidade. A falta 
de moléculas coestimuladores B7 parece ser responsável pela 
incapacidade dessas células β positivas para a classe II de ativar 
células T virgens, uma tarefa que pode ser deixada a cargo das APC 
profissionais. 
O desequilbrio das citocinas pode induzir autoimunidade 
Por outro lado, a transfecção com o gene IFNG no promotor da 
insulina, nas mesmas circunstâncias, provocou uma reação 
inflamatória localizada no pâncreas, com expressão aberrante da 
classe II e diabetes melito; isso deve ter sido o resultado da 
autoimunidade, visto que o pâncreas normal enxertado no mesmo 
animal sofreu destino semelhante. Essa situação significa que a 
produção não regulada de citocinas, que provoca uma reação 
inflamatória localizada, pode iniciar a autoimunidade, provavelmente 
ao intensificar a apresentação do antígeno das ilhotas do pâncreas 
por recrutamento e ativação das células dendríticas, pelo aumento 
da concentração de autoantígeno intracelular processado disponível 
e pelo aumento de avidez pelas células T virgens por meio de 
suprarregulação das moléculas de adesão; talvez as células 
previamente anérgicas possam se tornar reativas ao antígeno. Uma 
vez ativadas, as células T podem agora interagir com as células β 
das ilhotas do pâncreas; que irão exibir quantidades aumentadas de 
moléculas da classe II e de adesão para as células T em sua 
superfície. 
No que diz respeito às doenças humanas, foi proporcionada uma 
janela na atividade das citocinas no LES por meio de análise, 
mostrando a expressão de determinados genes que são 
suprarregulados pela interferona-α e níveis elevados de citocinas, 
que se correlacionam com a presença de doença mais grave. 
 
 3 - Qual a diferença entre intolerância e alergia alimentar? 
 
Alergia Alimentar: A alergia alimentar é uma reação imunológica, 
que ocorre após a ingestão ou contacto com um determinado 
alimento. Na alergia, o organismo encara proteínas específicas de 
um alimento como inimigas e envia células de defesa para barrá-las. 
As manifestações clínicas são geralmente imediatas.Reação 
específica do organismo que envolve o sistema imunológico. 
Predisposição genética, desenvolvimento de um anticorpo específico 
a um alimento. 
Intolerância Alimentar: O organismo não consegue digerir 
completamente algum grupo de alimentos, provavelmente devido a 
uma deficiência enzimática do sistema digestivo, ou outro 
mecanismo desconhecido. Como consequência, são produzidas 
substâncias que o organismo reconhece como estranhas causando 
uma reação de sensibilidade alimentar. Após a suspensão do 
alimento proibido, observam-se melhoras evidentes. Reação do 
organismo em consequência de digerir o alimento. 
 
 
 
 
4 - O que é uma doença celíaca, sinais e sintomas e suas 
causas? 
CAP 11 do livro, pg 231 
 A Doença Celíaca (DC) é uma enteropatia crônica do intestino 
delgado, de caráter autoimune, desencadeada pela exposição 
ao glúten (principal fração proteica presente no trigo, centeio e 
cevada) em indivíduos geneticamente predispostos. O glúten é 
um polipeptídio existente no trigo (Triticum aestivum), centeio 
(Secale cerale), cevada (Hordeum vulgare) e aveia (Avena 
sativa). Seu efeito lesivo à mucosa intestinal na DC foi descrita 
por Dicke em 1950, na Holanda. O glúten constitui 90% das 
proteínas do endosperma do grão do trigo, subdivide-se em 
duas frações de acordo com a solubilidade: glutenina e gliadina. 
Esta, que geralmente corresponde a 50% da quantidade total 
do glúten, é solúvel em etanol a 70%, enquanto que a glutenina 
é insolúvel em água e etanol a frio e ligeiramente solúvel em 
etanol a quente. Essas duas proteínas combinadas possuem a 
propriedade de formar, juntamente com a água, uma 
substância elástica e aderente, insolúvel em água, que é o 
glúten, extremamente importante, pois é responsável pela textura 
da massa de pães. As prolaminas são consideradas tóxicas ao celíaco 
e diferem de acordo com o tipo de cereal, sendo denominadas de 
gliadina no trigo, secalina no centeio, hordeína na cevada e avenina 
na aveia. 
 
A fisiopatologia da doença celíaca envolve uma complexa interação 
entre o glúten, a suscetibilidade genética do hospedeiro e o seu 
sistema imunitário. Em indivíduos predispostos, o glúten e péptidos 
derivados da sua degradação desencadeiam uma resposta 
imunitária que pode ser do tipo inata e/ou do tipo adaptativa, 
levando à lesão da mucosa do intestino delgado [9]. Em condições 
normais, o epitélio intestinal possui junções celulares intactas, 
servindo de barreira à passagem de macromoléculas como é o caso 
das proteínas do glúten. Diversas circunstâncias como infeções 
entéricas, cirurgias ou defeitos de regulação da zonulina (uma 
proteína implicada na abertura das junções celulares) podem tornar 
a barreira epitelial vulnerável. Deste modo, os péptidos resultantes 
da hidrólise incompleta do glúten poderiam ser transportados até à 
lâmina própria via paracelular e entrar em contacto com as células 
apresentadoras de antigénios (APCs) [7]. Apesar da existência de 
alguma evidência sobre o transporte do glúten até à lâmina própria, 
ainda não se compreende inteiramente como é que este se processa 
[13]. Está demonstrado que o glúten pode atravessar a barreira 
epitelial através de junções celulares defeituosas [10] e, 
recentemente, a via transcelular também foi envolvida, ao 
comprovar que o péptido α2-gliadin-33mer se translocava até à 
lâmina própria através de um processo de transcitose mediado pelo 
Interferãoγ (INFγ) [25]. Por último, um estudo com biópsias 
duodenais de pacientes celíacos sugeriu que os próprios anticorpos 
IgA contra epítotos do glúten poderiam formar complexos no lúmen 
intestinal com os péptidos de gliadina, auxiliando a sua passagem 
por retrotranscitose (desde a região apical até à região basal do 
epitélio) mediada pelo recetor de transferrina CD71. Na lâmina 
própria, os péptidos resultantes da digestão incompleta do glúten 
são modificados enzimaticamente pela enzima Transglutaminase 
Tecidular (tTG ou TG2). Esta enzima desamina os resíduos de 
glutamina, convertendo-os em ácido glutâmico. Estes novos 
resíduos estão carregados negativamente, têm maior afinidade para 
as moléculas HLA DQ2 e HLA DQ8 e são, consequentemente, mais 
imunogénicos [8]. Quase todos os pacientes com doença celíaca 
apresentam genes que codificam as moléculas HLA-DQ2 ou HLA-
DQ8. Estas moléculas são expressas nas células apresentadoras de 
antigénios (APCs), principalmente em macrófagos, células 
dendríticas e linfócitos B [10]. Os complexos formados entre as 
moléculas de HLA classe II e o glúten levam à indução de linfócitos 
T CD4+ pelas APCs. A ativação constitutiva destes linfócitos 
acompanha-se da produção de um padrão de citocinas do tipo Th1 
com consequente libertação de Interferão γ (INFγ) e diversas 
interleucinas (IL-15, IL-17, IL-21 e IL-23). O resultado final é a 
inflamação intestinal que, na doença celíaca, é caracterizada pela 
infiltração intraepitelial e da lâmina própria por diversas células 
inflamatórias, hipertrofia das criptas e atrofia das vilosidades, com 
consequente redução da superfície de absorção intestinal 
 
 
 
 Doença Celíaca ClássicaA forma de apresentação clássica da 
doença celíaca caracteriza-se por um predomínio de sintomas 
gastrointestinais, com desenvolvimento de uma síndrome de má-
absorção característica [14]. Sintomas Clássicos incluem a diarreia 
crónica, a distensão abdominal e o atraso no crescimento. Esta 
tríade é mais comum entre os 6 e os 24 meses de idade e 
acompanha-se usualmente de atrofia das vilosidades na análise 
histológica da mucosa intestinal. 
 
Doença Celíaca Atípica A doença celíaca atípica distingue-se pela 
presença de poucos sintomas gastrointestinais e frequente 
associação com sintomas extraintestinais [15]. A dor abdominal 
recorrente, os vómitos, a distensão abdominal e inclusive a 
obstipação são os sintomas gastrointestinais atípicos mais comuns. 
As manifestações extraintestinais mais habituais no momento do 
diagnóstico incluem a anemia ferropénica, a baixa estatura, a 
osteoporose, a artrite, a infertilidade, a neuropatia periférica e 
alterações das provas de função hepática. 
 
Doença Celíaca Silenciosa Esta forma de apresentação é 
determinada pela presença de serologia positiva, marcadores HLA e 
histologia compatível com doença celíaca, num paciente 
assintomático. Os indivíduos que possuem esta forma subclínica da 
doença são diagnosticados essencialmente através do rastreio 
sorológico em populações de alto risco de desenvolver doença 
celíaca (como familiares primeiro grau de doentes celíacos, por 
exemplo) ou em estudos de prevalência desta enteropatia na 
população geral [7]. A classificação como silenciosa tem no entanto 
vindo a ser criticada. Com efeito, uma anamnese e exame físico 
detalhados ou subsequentes investigações laboratoriais podem 
revelar a presença de alterações subtis [11]. Alguns pacientes 
assintomáticos com este subtipo podem inclusive notar aumento do 
apetite, diminuição da fadiga e melhoria no seu bem-estar físico e 
psicológico após o tratamento com uma dieta sem glúten [15]. 
Retrospetivamente, estes dados podem indicar que estes pacientes 
não eram assintomáticos, uma vez que apresentavam sinais e 
sintomas ligeiros que, contudo, não eram suficientes para 
desencadear a suspeita clínica. 
 
Doença Celíaca Latente Este subtipo refere-se aos doentes que são 
portadores dos Haplótipos HLA-DQ2 ou HLA-DQ8, geralmente com 
serologia positiva, que ainda não desenvolveram alterações da 
morfologia da mucosa intestinal, mas nos quais é possível encontrar 
inflamação moderada ou infiltração linfocitária intraepitelial [15]. 
Estes indivíduos podem ser assintomáticos ou apresentar sintomas 
intestinais e/ou extraintestinais [12]. Apesar do reconhecimento 
deste estado pré-celíaco, atualmente não existe evidência de que 
estes doentes beneficiem de uma dieta sem glúten ou de vigilância 
apertada. 
 
As manifestações extraintestinais nos adultos com DC incluem: 
anemia ferropénica, diminuição da densidade mineral óssea, fadiga 
crónica, infertilidade, aumento das transaminases, dermatite 
herpetiforme, artralgias, deficiência de folato/zinco e sintomas 
neurológicos (predominantemente neuropatia periférica e ataxia) 
[7]. Os sintomas gastrointestinais mais frequentes são a dor 
abdominal, geralmente de tipo cólica, a distensão abdominal 
intermitente, dispepsia e alterações dos hábitos intestinais. A 
diarreia não é um sintoma obrigatório e até 50% dos doentes 
adultos apresentam obstipação como forma predominante 
 
5 - Tipos de reações de hipersensibilidade e exemplos? 
 
 Durante uma reação imune, a liberação de mediadores 
inflamatórios resulta em um aumento da permeabilidade vascular e 
recrutamento de células inflamatórias que causarão inflamação do 
tecido local. A hipersensibilidade causa um dano tissular secundário 
a uma resposta inflamatória exagerada. Estas reações podem ser 
em resposta a um antígeno externo, como pólen, ou uma resposta 
inapropriada a um patógeno ou ainda contra o tecido do próprio 
individuo. Hipersensibilidade se refere às reações excessivas, 
indesejáveis (danosas, desconfortáveis e às vezes fatais) produzidas 
pelo sistema imune normal. Reações de hipersensibilidade requerem 
um estado pré-sensibilizado (imune) do hospedeiro. Reações de 
hipersensibilidade podem ser divididas em quatro tipos: tipo I, tipo 
II, tipo III e tipo IV, baseados nos mecanismos envolvidos e tempo 
levado para a reação. 
 
REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO I: Reações de 
hipersensibilidade do tipo I também são conhecidas como reações 
imediatas e são vistas na anafilaxia, asma alérgica e eczema. O 
indivíduo deve ter sido sensibilizado pelo antígeno previamente para 
correr o risco de desenvolver uma reação destas. A primeira 
exposição produziria imunoglobulinas E (IgE) específicas ao 
antígeno, então uma memória para esta IgE é guardada pelas 
células de memória. A hipersensibilidade acontece na exposição 
subsequente ao antígeno, em que induz-se grande produção de IgE, 
que por sua vez irá se ligar aos receptores Fcε dos mastócitos. A 
interação dos mastócitos ligados a IgE com o antígeno induz a sua 
degranulação e libera mediadores inflamatórios. Mastócitos contem 
histamina. Quando eles degranulam, a histamina liberada causa 
aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação que 
contribuem para o efeito imediato visto em reações de 
hipersensibilidade do tipo I. Outros fatores liberados pela 
degranulação são quimiotáticos, responsáveis pelo aumento de 
eosinófilos e basófilos na circulação, assim como fatores de ativação 
plaquetária, que contribuirão para as mudanças vasculares vistas 
nestas reações. Embora descrita como reação de hipersensibilidade 
imediata, estas reações em geral possuem componentes mais 
lentos, que ocorrerem de 4 a 6 horas depois. Estas reações mais 
demoradas possuem duas etiologias: a síntese de leucotrienos e 
prostaglandinas, que possuem propriedades vasoativas semelhantes 
à histamina e a liberação de interleucina-4 pelas células T helper 2 
(Th2), resultando em um recrutamento ainda maior de células 
inflamatórias. Este secundo pico da reação é conhecido como a fase 
tardia e pode durar até 24 horas após a exposição. O uso de 
corticosteroides na fase imediata irá reduzir ou eliminar esta reação 
secundária. 
 
Hipersensibilidade imediata é mediada por IgE. O componente 
primário celular nessa hipersensibilidade é o mastócido ou basófilo. 
A reação é amplificada e/ou modificada pelos plaquetas, neutrófilos 
e eosinófilos. Uma biópsia do local da reação demonstra 
principalmente mastócitos e eosinófilos. O mecanismo da reação 
envolve produção preferencial de IgE, em resposta a certos 
antígenos (alergenos). IgE tem muito elevada afinidade por seu 
receptor em mastócitos e basófilos. Uma exposição subsequente ao 
mesmo alergeno faz reação cruzada com IgE ligado a células e 
dispara a liberação de várias substâncias farmacologicamente ativas 
(figura 1). Ligação cruzada do receptor Fc de IgE é importante para 
a estimulação de mastócitos. A degranulação de mastócitos é 
precedida pelo aumento do influxo de Ca++, que é um processo 
crucial; ionóforos que aumentam Ca++ citoplasmático também 
promovem degranulação, enquanto agentes que depletam Ca++ 
citoplasmático suprimem degranulação. Os agentes liberados dos 
mastócitos e seus efeitos estão listados na Tabela 1. Mastócitos 
podem ser iniciados por outros estímulos tais como exercício, stress 
emocional, agentes químicos (ex. meio de revelação fotográfica, 
ionóforos de cálcio, codeína, etc.), anafilotoxinass (ex. C4a, C3a, 
C5a, etc.). Essas reações, mediadas por agentes sem interação IgE 
alergeno, não são reações de hipersensibilidade embora elas 
produzam os mesmos sintomas. 
 
Anafilaxia: A maioria das reações do tipo I ocorrem localmente 
como resultado da produção de IgE por inalação ou ingestão de 
antígenos como pode ser visto em alergia a pólen ou alimentos. 
Anafilaxia é o exemplo mais dramático deuma reação de 
hipersensibilidade tipo I que resulta de uma disseminação sistêmica 
do antígeno. O tempo de curso para a anafilaxia depende da forma 
com que o antígeno foi recebido. Se for de forma sistêmica para um 
individuo sensibilizado, por exemplo, através uma picada de abelha 
ou droga endovenosa, anafilaxia ocorre rapidamente. Quando o 
antígeno é absorvido através da pele ou trato gastrointestinal, o 
inicio dos sintomas anafiláticos pode ser mais lento, como em uma 
alergia ao látex ou amendoim. Independente do tempo, o 
mecanismo subjacente das anafilaxias é os mesmo. A patologia 
deve-se a uma degranulação maciça seguida de uma disseminação 
da histamina liberada após a exposição ao antígeno em um indivíduo 
sensibilizado. A histamina causa contração dos músculos lisos, 
aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação que resultam 
nos sinais clássicos vistos na anafilaxia como rash urticarial, 
broncoespasmo, inchaço facial e colapso cardiovascular. O uso de 
adrenalina pode antagonizar os efeitos da histamina ao agir nos 
receptores alfa e beta, causando respectivamente vasoconstrição e 
bronco dilatação. A adrenalina também ajuda a reduzir a 
permeabilidade vascular. 
 
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE TIPO II: Reações de 
hipersensibilidade tipo II são consideradas mediadas por anticorpos. 
Elas ocorrem quando um anticorpo ou imunoglobulina é produzida 
em resposta a um antígeno não danoso, resultando em uma reação 
imunológica indesejada. Como discutido no tutorial I, 
imunoglobulinas são vitais para proteção contra patógenos 
externos; elas opsonizam células para posterior destruição pelos 
leucócitos, além de recrutar mais células da resposta imune, 
resultando em uma reação inflamatória. Elas podem ocorrer quando 
as células B que produzem imunoglobulinas contra células nativas 
não são destruídas durante seu desenvolvimento. Quando isto 
ocorre, os indivíduos correm o risco de desenvolver alguma doença 
autoimune, podendo ser em um órgão específico ou anemia 
hemolítica autoimune. O exemplo de doença autoimune em órgão 
específico devido a reação de hipersensibilidade tipo II é a Síndrome 
de Goodpasture. Nesta condição, anticorpos são produzidos contra 
colágeno tipo IV, encontrado nas membranas dos pulmões e no 
glomérulo. A ligação do anticorpo ao colágeno induz a inflamação e 
subsequente dano a membrana basal, deixando-a não funcional. 
Outros exemplos de doenças autoimunes por reação do Tipo II são 
anemia hemolítica autoimune, em que há anticorpos específicos 
para antígenos de eritrócitos e miastenia graves, em que anticorpos 
são produzidos contra receptores de acetilcolina. A destruição de 
ambos os alvos ocorrem, acarretando em anemia e fraqueza 
neuromuscular, respectivamente. Algumas reações do tipo II 
ocorrem em resposta a antígenos externos ou células transfundidas 
ou transplantadas. Nestes casos, embora não desejada, esta reação 
ocorre devido a um sistema imunológico funcionante. O risco da 
rejeição em transplantes e transfusões é reduzido ao comparar o 
tecido do doador e do receptor. Tratamento envolve agentes anti-
inflamatórios e imunosupressores. 
 
 
 REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE TIPO III: Reações de 
hipersensibilidade do tipo III ocorrem pelo depósito de complexos 
imunológicos, o que resulta em uma ativação complementar e 
inflamação. Por esta razão, elas também são conhecidas como 
reação de hipersensibilidade mediada por complexos imunes. Em um 
indivíduo saudável, os complexos antígeno:anticorpo são mantidos 
como complexes solúveis no sangue pelas proteínas C2 e C4 do 
sistema complemento. Estes complexos imunes ligam-se a 
receptores do complemento ou de células vermelhas, permitindo seu 
transporte até o baço, onde os complexos serão removidos e 
destruídos. A patologia pode ser percebida quando a produção de 
complexos é maior que o clearance. Quando há produção excessiva 
de complexos imunes, pode ocorrer precipitação. Isto leva a 
ativação do complemento, recrutamento de células imunológicas e 
dano tecidual pela liberação de mediadores inflamatórios e radicais 
livres. As áreas afetadas pela precipitação dos complexos costumam 
ser locais de filtração, como os glomérulos, sinóvias e a membrana 
basal epidermal. Alguns indivíduos são mais propensos a terem uma 
reação de hipersensibilidade tipo III; isto pode ser devido a 
tendências intrínsecas ou pelo processo de doenças prévias. 
Tendências inerentes devem-se a deficiência das proteínas C2 e C4 
do complemento, o que aumenta a precipitação por diminuir a 
solubilidade dos complexos. Lupus Eritematoso Sistêmico (LES) é 
um exemplo de doença pré-existente com risco aumentado de 
reação de hipersensibilidade tipo III. Isto pode ser devido a redução 
de receptores de células complemento em suas células vermelhas, 
levando a uma diminuição do clearance. Em alguns casos de 
hipersensibilidade tipo III, a patologia é induzida por uma alta carga 
antigênica. Isto é visto em Alveolite Alérgica Extrínseca ou Pulmão 
de Fazendeiro, em que a inalação de partículas de lixo orgânico 
produzem uma grande quantidade de complexos imunes nos 
pulmões, causando inflamação alveolar. Como mencionado, os 
glomérulos são locais comuns para a reação de hipersensibilidade 
tipo III devido a sua função de filtrar o plasma. Existem inúmeras 
formas de o complexo imune danificar o glomérulo, porém a mais 
comum é a nefropatia por IgA ou doença de Berger. Esta é o 
resultado da deposição de complexos com IgA no mesângio dos 
glomérulos. A deposição de complexos imunes também é 
responsável pelo dano renal visto em glomerulonefrite pós-
estreptocócica e LES. A púrpura de Henoch-Schönlein é uma doença 
sistêmica caracterizada por vasculite, rash, dor nas articulações, dor 
abdominal e ocasionalmente glomerulonefrite. Esta condição 
também é resultado de reações de hipersensibilidade tipo II e 
aparece pela deposição disseminada de IgA contendo complexos. 
Outras doenças cujas condições devem-se a reações de 
hipersensibilidade tipo III incluem artrite reumatoide, na qual os 
complexos imunes se depositam na sinóvia das articulações e 
dermatite herpetiforme, a qual causa bolhas na pele devido a 
deposição de IgA com complexo na derme. 
 
 
 
 
 
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE TIPO IV: As reações de 
hipersensibilidade tipo IV surgem através de reações estimuladas 
por antígenos específicos de Células T. Estas reações podem levar 
mais de 12 horas para se desenvolver e, portanto também são 
conhecidas como reações de hipersensibilidade tardias. 
Tipicamente estas reações ocorrem após o contato de um 
antígeno sensibilizante com a pele, em que os efeitos são 
visualizados como dermatite de contato. O antígeno é pego no 
local por células da resposta inata, como macrófagos, que então 
agem como apresentadoras de antígenos e ativam células T CD4+ 
específicas para os antígenos. As células T ativadas desta forma 
tendem a adotar um perfil de Th1 e migrar para a área com alta 
concentração de antígenos, onde liberam citocinas inflamatórias 
como interferon-γ (IFN-γ), IL-1, IL-2 e IL-6. O resultado das 
citocinas é inflamação local pelo aumento da permeabilidade 
vascular e pela migração e ativação de outras células. Se o contato 
não for persistente, o pico da reação tende a ser em 24-48 horas. 
Se for prolongada, o processo inflamatório em andamento pode 
resultar na formação de um granuloma caracterizado por células 
gigantes multinucleadas vindas da fusão de macrófagos. Reações 
granulomatosas levam semanas para serem resolvidas. Nem 
todas as reações do tipo IV ocorrem de forma cutânea. O mesmo 
mecanismo parece contribuir para o desenvolvimento de diabetes 
tipo I e esclerose múltipla, nas quais atacam-se células β do 
pâncreas e a mielina. Como doenças granulomatosas, é comum 
que estas reações estejam envolvidas na doença de Crohn; 
 
 
 
 
6- O que são linfócitoscentrais e periféricos 
associados a intolerância? 
 
Tolerância imunológica é definida como a falta de resposta a 
antígenos do próprio organismo. A tolerância é um processo ativo 
que ocorre principalmente nos órgãos linfóides centrais, como o timo 
(linfócito T) e medula óssea (linfócitos B), com o intuito de impedir 
que o sistema imune reaja contra antígenos do próprio 
organismo, mantendo a homeostasia do hospedeiro. Após 
a indução da tolerância central, tanto os linfócitos T como 
os B migram para a periferia, onde passam pelo processo 
de tolerância periférica. Os antígenos para os quais é 
induzida a tolerância são denominados de tolerogênicos ou 
tolerógenos, termo utilizado para distingui-los dos 
antígenos ou imunógenos, os quais induzem resposta 
imune efetora. Falhas no processo de auto tolerância 
podem resultar na indução de doenças autoimunes. 
Tolerância central dos linfócitos T 
Os precursores dos linfócitos T são gerados na medula 
óssea e migram para o timo, onde recebem o nome de 
timócito. Os timócitos imaturos apresentam-se como 
células que não expressam o receptor de células T (TCR - 
T cell receptor) e nem as moléculas CD4 e CD8 (duplo 
negativos). Essas células passam pelos processos de 
proliferação, maturação e seleção positiva e negativa. 
No processo de seleção positiva, o qual acontece no 
córtex tímico, os timócitos imaturos adquirem a 
expressão do TCR, além das moléculas CD4 e CD8, 
tornando-se células duplo positivas (CD4+CD8+). As 
células T CD4+CD8+ interagem com as moléculas do MHC 
(Major Histocompatibility Complex) das células 
dendríticas ou células epiteliais do córtex tímico. As 
células que não apresentam uma interação adequada 
MHC-TCR são delidas, ao passo que aquelas que 
apresentam interação adequada são selecionadas 
positivamente. Se o reconhecimento do antígeno 
envolver a ligação do TCR ao complexo peptídeo-MHC de 
classe II com auxílio da molécula CD4, esta célula se 
transformará em células T CD4+CD8-. Entretanto, se a 
apresentação for mediada pelo MHC de classe I, com 
auxílio da molécula CD8, será induzida a diferenciação de 
células T CD4-CD8+. Após a seleção positiva, os linfócitos 
T CD4 e as TCD8 migram para a medula tímica, onde passarão pelo 
processo de seleção negativa. 
Na medula tímica, os linfócitos TCD4 e os TCD8 entram em contato 
com uma grande diversidade de antígenos próprios, apresentados 
pelas células dendríticas ou pelas células epiteliais da medula tímica. 
Nessa fase, ocorre expressão do gene AIRE (autoimmune regulator), 
expresso principalmente nas células epiteliais da medula tímica, 
promovendo a expressão de vários antígenos teciduais periféricos 
(expressão gênica promíscua), com o objetivo de ensinar ao linfócito 
o que ele deve reconhecer como próprio ou não próprio na periferia. 
Se os linfócitos interagirem com alta afinidade aos antígenos 
próprios, esses morrem por apoptose ou podem ser diferenciados 
em células T reguladoras naturais (nTregs). Aparentemente, a 
presença de TGF-β induz a diferenciação para nTreg e impede a 
deleção clonal. Se o reconhecimento for de baixa afinidade, os 
linfócitos migram para a periferia, onde desempenharão sua função 
efetora após o encontro com um antígeno estranho. 
 
Tolerância periférica dos linfócitos T 
Na periferia, os linfócitos T maduros interagem com antígenos 
próprios e não reagem contra os mesmos por diversos mecanismos, 
incluindo alta concentração do antígeno, antígenos crípticos (como 
cristalino e espermatozóide) ou falta de moléculas coestimuladoras. 
No processo de tolerância periférica, os linfócitos T autorreativos 
podem morrer por apoptose ou se diferenciar em células T 
reguladoras induzidas (iTregs). 
As nTregs podem exercer suas funções reguladoras a partir do 
momento em que entram na circulação periférica, enquanto as 
iTregs precisam ser induzidas na periferia, processo que ocorre 
somente após o reconhecimento de antígenos com baixa afinidade 
ou pela sinalização alterada do TCR. Na periferia, as células nTregs 
e as iTregs são importantes para o controle da resposta imune 
efetora, sendo esse controle mediado por: i) produção de citocinas 
anti-inflamatórias (IL-10 e TGF-β), ii) contato com a célula T efetora, 
iii) captura de IL-2, citocina importante para a proliferação das 
células T efetoras, dentre outros mecanismos. 
 
Falhas na tolerância periférica de linfócitos T 
Em certas ocasiões, podem existir falhas na indução do processo de 
tolerância periférica das células T, tornando-as responsivas aos 
antígenos próprios, o que pode gerar autoimunidade por diversos 
mecanismos: 
I) Mimetismo molecular: já está bem conhecido que infecções 
microbianas podem levar a doenças autoimunes por diferentes 
processos. Assim, microrganismos podem mimetizar antígenos 
próprios, os quais podem ser reconhecidos por reação cruzada, visto 
que esses antígenos têm constituição similar a antígenos próprios. 
Por exemplo, determinados indivíduos, quando infectados por 
Streptococcus β-hemolíticos do grupo A, podem produzir anticorpos 
contra antígenos estreptocócicos que reagem cruzadamente com 
antígenos do músculo cardíaco, ocasionando miocardite, como 
acontece na febre reumática. 
II) Disseminação do epítopo: por ocasião da destruição de 
células infectadas por microrganismos ou outros processos de lise 
celular, ocorre liberação de antígenos próprios, os quais são 
apresentados por APCs (Antigen Presenting Cells), desencadeando 
resposta imune contra esses antígenos, e também, contra outros 
antígenos da mesma proteína ou de antígenos estruturalmente 
relacionados. Um exemplo bem definido ocorre na encefalopatia 
experimental auto-imune, a contrapartida da esclerose múltipla 
humana. Essa doença caracteriza-se pela desestruturação e 
destruição da bainha de mielina que reveste os axônios neuronais, 
havendo produção de diversos epítopos dessa proteína, que são 
capturados e apresentados por APCs presentes no sistema nervoso 
central, culminando com a ativação de diversos clones de células T. 
As células T podem atuar contra a própria mielina ou contra as 
células oligodendrogliais, responsáveis pela produção da mielina, 
amplificando o processo da autoimunidade 
III) A ativação de células próximas (bystander activation): esse 
processo é reflexo da destruição de células infectadas do 
hospedeiro, com posterior liberação de antígenos próprios, que são 
apresentados por APCs diferentes daquelas que induziram a 
resposta efetora contra o patógeno. 
IV) Antígenos crípticos: a resposta efetora aos microrganismos 
ou a exposição a componentes químicos pode expor antígenos 
crípticos, que são apresentados por APCs, promovendo resposta 
imune contra estes antígenos. Assim, alguns pacientes que utilizam 
α-metil-dopa para tratamento de hipertensão arterial podem 
desenvolver anemia hemolítica autoimune, pois a droga pode expor 
antígenos crípticos da membrana eritrocitária, desencadeando o 
surgimento de anticorpos anti-hemácias. Ainda, a aterosclerose 
pode ser induzida pela oxidação de lipídeos (LDL-) da parede 
arterial, desestabilizando-a e expondo antígenos crípticos. Estes 
antígenos crípticos podem ser apresentados por APCs, ativando 
células T efetoras, ou ainda podem induzir a ativação de macrófagos 
e de proteína C-reativa. 
V) Mecanismos complexos ou associação deles: A artrite 
reumatóide também é causada pela quebra da tolerância dos 
linfócitos T. O mecanismo indutor da doença ainda não está bem 
esclarecido. De alguma forma, ocorre desestruturação de 
componentes das articulações, com posterior indução de intenso 
infiltrado inflamatório para esta região. Está bem estabelecido que 
as células Th17 são responsáveis pelo aumento da produção das 
quimiocinas IL-8 e CXCL-1 nas articulações, capazes de promover 
intenso recrutamento de neutrófilos, os quais medeiam a destruição 
dos componentesdas articulações, como a sinóvia, a cartilagem e 
os ossos. 
VI) Deficiência da função ou do número de células T 
reguladoras: não são capazes de controlar respostas imunes 
contra a microbiota intestinal, causando doença de Crohn e colite 
ulcerativa. 
No Lupus, os anticorpos patogênicos são dependentes de células 
TCD4+ de alta afinidade, específicas para componentes nucleares. 
Ainda não está bem estabelecido o mecanismo pelo qual é 
desencadeado defeito patogênico primário, pode ser uma falha na 
tolerância central ou periférica nos linfócitos B, nos linfócitos TCD4+ 
ou em ambos. Outro efeito ainda pouco conhecido, é a produção 
excessiva de interferons (IFNs) do tipo 1 por linfócitos do sangue 
periférico de pacientes com lúpus. É sabido que ocorre falha no 
mecanismo que impede a ação dos linfócitos T autorreativos no 
Lúpus Eritematoso Sistêmico (SLE - systemic lupus 
erythemathodes), pois quando a doença é ativa ocorre diminuição 
da capacidade de supressão das células T reguladoras (Tregs). 
Pesquisas demonstraram que o aumento da atividade do lúpus é 
associada com a diminuição de células TCD4+ CD25high, e com o 
aumento de células TCD4+ Foxp3+. 
Tolerância central dos linfócitos B: Na medula óssea, os 
linfócitos B também precisam aprender a reconhecer o próprio com 
baixa afinidade. Assim, APCs são responsáveis pela apresentação de 
antígenos próprios presentes na medula óssea para os linfócitos B 
imaturos, os quais reconhecem estes antígenos por meio do receptor 
de células B (BCR – B Cell Receptor). Se houver reconhecimento de 
antígenos próprios com alta afinidade, os linfócitos B imaturos 
morrerão por apoptose ou passarão pelo processo de edição de 
receptor, no qual há a substituição do BCR de alta afinidade para 
antígeno próprio por um BCR com menor afinidade. Porém, se 
houver reconhecimento do antígeno próprio com baixa afinidade, 
estes linfócitos B migram para a periferia. Até o momento, não há 
evidências da participação de genes que regulam o processo de 
tolerância central dos linfócitos B. 
 
Falha da tolerância central dos linfócitos B: Um dos 
mecanismos que resultam na falha da tolerância central dos 
linfócitos B é a deficiência na expressão das moléculas Fas/FasL. 
Indivíduos que possuem essa falha não conseguem delir 
eficientemente células B autorreativas anérgicas, causando a 
síndrome linfoproliferativa autoimune (ALPS – Autoimmune 
Lymphoproliferative Syndrome ). 
 
Tolerância periférica dos linfócitos B: Ao entrar na circulação 
sanguínea, o linfócito B, agora no estágio maduro, migra para o 
linfonodo ou para o baço, onde passará pelo processo de tolerância 
periférica. Nesses órgãos, haverá nova apresentação de antígenos 
próprios provenientes da periferia para estes linfócitos B maduros. 
Se houver reconhecimento do peptídeo próprio com alta afinidade, 
a célula se tornará anérgica, ou seja, não responsiva, ou morrerá 
por apoptose. Se houver reconhecimento do peptídeo próprio com 
baixa afinidade, o linfócito B se manterá no tecido periférico, 
podendo exercer posteriormente sua função efetora. 
 
Falhas da tolerância periférica dos linfócitos B: As falhas na 
tolerância periférica dos linfócitos B são mediadas por anticorpos. 
Estes anticorpos se ligam a antígenos teciduais, formando 
imunocomplexos, os quais serão depositados na membrana das 
células do hospedeiro. Os neutrófilos e macrófagos, por meio de 
seus receptores específicos para a porção Fc do anticorpo, 
reconhecem estes imunocomplexos, promovendo a produção de 
enzimas proteolíticas e espécies reativas de oxigênio, responsáveis 
pela destruição tissular. 
 
 
 
7- Quais os exames que são solicitados para 
diagnosticar doenças auto imunes? 
 
Exames laboratoriais, como: testes de anticorpos antinucleares FAN 
(fator anti-núcleo); testes de pesquisa de autoanticorpos; teste de 
Coombs; hemograma completo; proteína C-reativa (PCR); taxa de 
sedimentação de eritrócitos (ESR); e outros testes imunoenzimáticos 
e de imunofluorescência são exemplos de exames essenciais para o 
diagnóstico de doenças autoimunes e que orientarão os médicos na 
decisão de qual o melhor tratamento a ser seguido pelos pacientes. 
 
 
8- O que é intolerância a lactose, sinais e sintomas, causas 
e seu diagnostico? 
 
 A lactose (galactose β-1,4 glucose) é um tipo de glicídio que possui 
ligação glisídica. É o açúcar presente no leite e seus derivados. A 
lactose é formada por dois carboidratos menores, chamados 
monossacarídeos, a glicose e a galactose, sendo, portanto, um 
dissacarídeo. O leite humano contém de 6% a 8% e, o de vaca, de 
4% a 6%. É hidrolisada pela ação da lactase. A intolerância à lactose 
é a incapacidade de digerir a lactose (açúcar do leite) devido à 
ausência ou quantidade insuficiente de enzimas digestivas. Entende-
se como intolerância à lactose a repercussão clínica da redução dos 
níveis de lactase na mucosa intestinal. A lactase é uma enzima que 
se localiza nas microvilosidases do intestino delgado, principalmente 
no jejuno. Possui dois sítios de atividade: um hidrolisa a lactose, 
dando origem a uma molécula de glicose e uma de galactose, que 
são absorvidos através de transportadores. O outro sítio é 
responsável pela hidrólise de florizina, com a formação de 
esfingomielina, importante para o metabolismo, principalmente no 
cérebro. A lactose é o açúcar predominante no leite de mamíferos e 
produtos lácteos. A lactase pode estar reduzida em dois tipos de 
situações: por controle genético ou por doenças que cursem com 
destruição da mucosa intestinal. 
 
 
 
Fisiopatologia: Se a lactose não for absorvida, seu efeito osmótico 
na luz intestinal do íleo terminal e principalmente do cólon eleva o 
conteúdo de água e eletrólitos, levando ao aumento do 
peristaltismo, dor abdominal e diarreia. Parte desse carboidrato 
sofre ação da flora bacteriana, que o desdobra em glicose e 
galactose ou em lactato, ácidos graxos de cadeia curta e gases, com 
consequente eructação, flatulência e borborigmo. Em teoria, o 
metano poderia reduzir a motilidade intestinal, mecanismo este que 
explicaria alguns casos de constipação associados à hipolactasia do 
adulto. 
 
Características clínicas 
 
Alactasia congênita: Trata-se de uma doença muito rara, há alguns 
casos descritos na Finlândia. É caracterizada por diarreia intensa que 
se inicia logo após o início da alimentação do recém-nascido. Este 
quadro regride apenas com a retirada da lactose da dieta. 
 
Intolerância à lactose por hipolactasia secundária: As principais 
doenças que causam lesão importante de mucosa de delgado são: 
diarreia persistente e doença celíaca e, mais raramente, a giardíase 
e a alergia à proteína do leite de vaca, entre outras. Nestes casos, 
que geralmente ocorrem no lactente, o quadro clínico predominante 
é de diarreia fermentativa. Podem ocorrer vômitos esporádicos e 
desidratação. Além disso, estão presentes as manifestações típicas 
da doença de base. 
 
Intolerância à lactose por hipolactasia do tipo adulto: Na hipolactasia 
do adulto, acontece a redução dos níveis desta enzima após o 
período de lactância, à semelhança do ocorrido em todos os demais 
animais mamíferos. O padrão de persistência da lactase ou 
normolactasia seria mutação genética, ocorrida a partir do período 
em que o homem passa a utilizar 
 
ATENÇÃO Hipolactasia não é sinônimo de intolerância à 
lactose! Pelo menos metade da população hipolactásica 
tolera um a dois copos de leite ao dia e derivados lácteos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tratamento da intolerância à lactose: Os sintomas de 
intolerância à lactose surgem quando a quantidade de lactose que 
chega no intestino é superior a capacidade intestinal de hidrolisá-la. 
Ao contrário das alergias, o consumo do substrato que causa os 
sintomas não é prejudicial na intolerância à lactose,mas pode ser 
muito desagradável. A Tabela ao lado enumera várias opções para 
resolver o problema, no entanto, alguns delas têm suas próprias 
desvantagens ou não funcionam para todos. A escolha do 
tratamento depende da gravidade da intolerância e, muitas vezes, 
das opções disponíveis. Evitar produtos lácteos raramente é 
necessário, porque a maioria das pessoas intolerantes à lactose são 
capazes de consumir pelo menos algumas gramas de lactose por 
dia. Além disso, os produtos lácteos fermentados, como o iogurte, 
são muito bem tolerados, mesmo em quantidades maiores, assim 
como a maioria dos tipos de queijos maturados não contêm lactose. 
A tabela a seguir apresenta o teor médio de lactose de alguns 
produtos lácteos. Preparações farmacêuticas de fungos ou de β-
galactosidase derivado de leveduras foram desenvolvidas para o 
tratamento da má digestão da lactose. Há evidências de que esses 
preparados aumentam a digestão da lactose e aliviam os sintomas, 
mas diferentes preparações variam em sua eficácia e não ajudam a 
todos os indivíduos da mesma forma. Comparado com a lactose no 
iogurte ou no leite pré-hidrolisado, esses produtos parecem ser 
menos eficientes 
 
9- Como funciona o mecanismo de defesa diante de 
processos alérgicos? 
 
As reações alérgicas em que os mastócitos, juntamente com seu 
equivalente circulante, o basófilo, em contato com o alérgeno, 
desencadeiam reação de hipersensibilidade do tipo I via ativação de 
FcεRI. Após o estímulo, ocorrem degranulação e liberação de 
mediadores preformados, seguida da liberação de mediadores 
neoformados. Os mediadores preformados incluem aminas 
vasoativas proteases, heparina, IL-4, TNF-α e GM-CSF (Granulocyte-
Macrophage Colony-Stimulating Factor). Os mediadores formados 
após ativação incluem o fator ativador de plaquetas (PAF), derivados 
do ácido araquidônico e uma série de citocinas.4 A liberação desses 
mediadores induz a migração de células inflamatórias (neutrófilos e 
macrófagos), aumento da permeabilidade vascular, secreção de 
muco, aumento da motilidade gastrintestinal e broncoconstrição, 
que constituem os sinais e sintomas de alergia e anafilaxia. 
 
Uma variedade de doenças humanas é causada por respostas 
imunológicas a antígenos ambientais não microbianos que envolvem 
as células T auxiliares produtoras de IL-4, IL-5 e IL-13, a 
imunoglobulina E (IgE), mastócitos e eosinófilos. Na fase efetora 
destas respostas, os mastócitos e eosinófilos são ativados para 
liberar rapidamente mediadores que levam ao aumento da 
permeabilidade vascular, a vasodilatação, e contração do músculo 
liso bronquial e visceral. Esta reação é chamada de 
hipersensibilidade imediata, porque ela começa rapidamente, 
poucos minutos após o desafio antigênico (imediata), e tem 
importantes consequências patológicas (hipersensibilidade). Após a 
resposta imediata, ocorre o desenvolvimento mais lento do 
componente inflamatório chamado de reação de fase tardia, 
caracterizado pela acumulação de neutrófilos, eosinófilos e 
macrófagos. O termo hipersensibilidade imediata é comumente 
utilizado para descrever as reações imediatas e de fase tardia 
combinadas. Na medicina clínica, essas reações são chamadas de 
alergia ou atopia, e as doenças associadas são chamadas de 
doenças alérgicas, atópicas ou doenças de hipersensibilidade 
imediata. Ataques repetidos dessas reações podem conduzir a 
doenças alérgicas crônicas, com dano tecidual e remodelamento. Os 
antígenos que provocam hipersensibilidade imediata são chamados 
de alérgenos. A maioria deles são proteínas comuns do ambiente, 
produtos de origem animal e produtos químicos que podem 
modificar proteínas próprias 
 
• A marca de doenças alérgicas é a produção do anticorpo IgE, que 
é dependente da ativação doas células T auxiliares produtoras de 
IL-4. Embora os indivíduos saudáveis não respondam ou tenham 
células T inofensivas e respostas de anticorpos contra antígenos 
ambientais comuns, os indivíduos atópicos desenvolvem forte 
resposta de células T auxiliares produtoras de IL-4 e produzem IgE 
por exposição a essas substâncias alergênicas. 
• A sequência típica de eventos na hipersensibilidade imediata 
consiste na exposição a um antígeno, ativação dos linfócitos (células 
TH2, células T foliculares auxiliares [TFH] produtoras de IL-4 e 
células B), específicos para o antígeno, produção do anticorpo IgE, 
ligação do anticorpo aos receptores Fc de mastócitos e ativação de 
mastócitos através da reexposição ao antígeno, resultando na 
liberação de mediadores a partir de mastócitos e a subsequente 
reação patológica (Fig. 20-1). A ligação de IgE a mastócitos é 
também chamada de sensibilização, porque os mastócitos revestidos 
por IgE estão prontos para ser ativados no encontro com o antígeno 
(ou seja, eles são sensíveis ao antígeno). 
 A alergia é a doença mediada pelo TH2 prototípico. Muitos 
dos primeiros acontecimentos e características patológicas da 
reação são desencadeados por citocinas TH2, que podem ser 
produzidas por células TFH nos órgãos linfoides e por células 
TH2 clássicas nos tecidos. Isso contrasta com a reação de 
hipersensibilidade tardia, que é em grande parte uma reação 
imunológica mediada por TH1. 
 • As manifestações clínicas e patológicas da alergia consistem 
na reação vascular e do músculo liso que desenvolvem-se 
rapidamente após a exposição repetida ao alérgeno 
(hipersensibilidade imediata) e uma fase tardia retardada de 
reação inflamatória. Estas reações podem ser iniciadas pela 
ativação de mastócitos mediada por IgE, mas diferentes 
mediadores são responsáveis pelas reações imediatas versus 
as de fase tardia. Devido aos mastócitos estarem presentes 
em tecidos conjuntivos e sob epitélios, estes tecidos são os 
locais mais comuns de reações de hipersensibilidade 
imediata. Algumas reações de hipersensibilidade imediata 
podem ser desencadeadas por estímulos não imunológicos, 
como o exercício e a exposição ao frio. Tais estímulos 
induzem a degranulação dos mastócitos e a liberação de 
mediadores sem que haja exposição ao antígeno ou a 
produção de IgE. Tais reações são chamadas de não atópicas. 
 • As reações alérgicas se manifestam de formas diferentes, 
dependendo dos tecidos afetados, incluindo erupções 
cutâneas na pele, congestão nasal, constrição brônquica, dor 
abdominal, diarreia e choque sistêmico. Na forma sistêmica 
mais extrema, chamada de anafilaxia, os mediadores 
derivados de mastócitos podem restringir as vias aéreas para 
o ponto de asfixia e produzir colapso cardiovascular, levando 
à morte. (O termo anafilaxia foi cunhado para indicar que os 
anticorpos, especialmente os anticorpos IgE, podem conferir 
o oposto da proteção [profilaxia] em um indivíduo infeliz.) 
Voltaremos para a patogênese destas reações mais adiante 
neste capítulo. 
 • O desenvolvimento de alergias é o resultado das complexas 
e mal compreendidas interações gene-ambiente. Existe uma 
predisposição genética para o desenvolvimento das alergias 
e parentes de pessoas alérgicas são mais propensos a 
também possuírem alergias do que indivíduos não 
relacionados, mesmo quando eles não compartilham 
ambientes. Muitos genes de susceptibilidade foram 
identificados e serão discutidos mais tarde neste capítulo. 
Vários fatores ambientais, especialmente nas sociedades 
industrializadas, incluindo a presença de alérgenos e 
exposição a microrganismos, têm uma profunda influência 
sobre a propensão ao desenvolvimento de alergias. Com esta 
introdução, vamos prosseguir com a descrição das etapas do 
desenvolvimento e reações de hipersensibilidade imediata. 
 
 
Produção de IgE : Os indivíduos atópicos produzem altos níveis de 
IgE em resposta a alérgenos ambientais, enquanto os indivíduos 
normais geralmente produzem outros isotipos de Ig, como IgM e 
IgG, e apenas pequenas quantidades de IgE. A quantidade de IgE 
sintetizadadepende da propensão de um indivíduo a gerar células T 
auxiliares específicas de alérgenos que produzem IL-4 e IL-13, 
porque estas citocinas estimulam a mudança da classe dos 
anticorpos de células B para IgE. O desenvolvimento de IL-4 e IL-
13 que expressam as respostas das células T contra antígenos 
específicos pode ser influenciado por uma série de fatores, incluindo 
os genes herdados, a natureza dos antígenos e o histórico de 
exposição ao antígeno. O anticorpo IgE é responsável pela 
sensibilização dos mastócitos e fornece o reconhecimento de 
antígenos para as reações de hipersensibilidade imediata. A IgE é o 
isotipo de anticorpo que possui a cadeia pesada (Cap. 5). Ele se liga 
aos receptores de Fc específicos em mastócitos e ativa estas células. 
 
A Ativação das Células T Auxiliares Produtoras de IL-4: Nas 
doenças alérgicas, as células TFH são necessárias para a 
diferenciação de células B produtoras de IgE e as células TH2 
desempenham um papel central na reação inflamatória em tecidos. 
É provável que as células dendríticas nos epitélios através dos quais 
os alérgenos penetram, capturem os antígenos, os transportem para 
os linfonodos de drenagem, os processe e apresente os peptídios 
para as células T CD4 + imaturas. As células T diferenciam-se em 
seguida em células TH2 ou em células T foliculares auxiliares (THF ) 
que secretam citocinas TH2. Os principais fatores que estimulam o 
desenvolvimento do subconjunto TH2 são as citocinas, em particular 
a IL-4, que pode ser produzida por vários tipos de células (Cap. 10). 
Além disso, a timo linfopoietina estromal, uma citocina secretada por 
células epiteliais na pele, intestino e pulmões, aumenta a capacidade 
das células dendríticas dos tecidos linfoides e células inatas para 
promover a diferenciação de TH2. Os sinais da diferenciação de 
células TFH produtoras de IL-4 são menos bem compreendidos, mas 
é provável que seja semelhante aos sinais da diferenciação de TH2. 
As células TH2 diferenciadas migram para locais teciduais de 
exposição aos alérgenos, onde elas contribuem para a fase efetora 
inflamatória das reações alérgicas, descrita mais adiante. As células 
TFH , é claro, permanecem nos órgãos linfoides, onde auxiliam as 
células B. 
 
Ativação de Células B e a troca para IgE : As células B 
específicas para os alérgenos são ativados pelas células TFH nos 
órgãos linfoides, como em outras respostas de células B 
dependentes de células T (Cap. 12). Em resposta ao ligante de CD40 
e às citocinas, principalmente IL-4 e possivelmente IL-13, 
produzidos por estas células T auxiliares, as células B são 
submetidas a mudança da cadeia pesada do isotipo e produzem IgE. 
A IgE circula como um anticorpo bivalente e está normalmente 
presente no plasma em uma concentração de menos do que 1 
µg/mL. Em condições patológicas tais como infecções por helmintos 
e atopia grave, este nível pode aumentar para mais do que 1000 
µg/mL. A IgE alérgeno-específica produzida por plasmoblácitos e 
plasmócitos entra na circulação e se liga a receptores Fc nos 
mastócitos do tecido, de modo que estas células são sensibilizadas 
e preparadas para reagir a um encontro subsequente com o 
alérgeno. Os basófilos circulantes também são capazes de se ligar à 
IgE. 
 
Papel de células TH2, mastócitos, basófilos e eosinófilos nas 
reações alérgicas: As células TH2, mastócitos, basófilos e 
eosinófilos, são as principais células efetoras das reações de 
hipersensibilidade imediata e das doenças alérgicas. Embora cada 
um desses tipos celulares tenha características únicas, todos os 
quatro secretam mediadores das reações alérgicas. Os mastócitos, 
basófilos e eosinófilos, em distinção de células TH2, possuem 
grânulos citoplasmáticos que contêm as enzimas e aminas pré-
formadas, e todos os três tipos de células produzem citocinas e 
mediadores lipídicos que induzem a inflamação (Tabela 20-1). As 
células TH2 contribuem para a inflamação através da secreção de 
citocinas. Nesta seção, vamos discutir o papel destes tipos de células 
nas reações alérgicas