Bases gnéticas do câncer]

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Amanda Rodrigues Pereira 
 Acadêmica de Medicina UFMT 
 
BASES GENÉTICAS DO CÂNCER 
*esse pdf contém slides com imagens. 
MUTAGÊNESE 
Processo de gerar mutações genéticas. Pode 
acontecer espontaneamente ou ser induzido por 
composto mutagênico, como agentes químicos ou 
físicos. 
 Somáticas:. Ocorrem durante a replicação 
do DNA que precede uma divisão 
mitótica. Todas as células descendentes 
são afetadas, mas podem localizar-se 
apenas numa pequena parte do corpo. Pode 
causar tumores. Não são transmitidas a 
descendência. 
 Germinativas: Ocorre durante a 
replicação do DNA que precede a meiose. 
A mutação afeta os gamets e todas as 
células que deles descendem após a 
fecundação. Ttransmissão aos 
descendentes. 
 
ONCOGENES E GENES SUPRESSORES DE 
TUMOR 
 
Proto-oncogenes: promovem o crescimento – são 
normais, e podem se transformar em oncogenes de 
duas maneiras: 
1. Mudança na estrutura do gene  síntese 
de oncoproteínas com função aberrante. 
2. Mudança na regulação da expressão do 
gene  aumento ou produção inadequada 
de proteínas promotoras de crescimento 
estruturalmente normais. 
 
Genes supressores de tumor: codificam 
proteínas que inbem a divisão celular. 
 Acredita-se que o mecanismo vem de fora 
da célula e só utiliza receptores de 
membrana 
 
Oncogenes: genes mutados. Os que estão 
relacionados a divisão celular e desenvolvimento 
do câncer são: 
 Fator de crescimento 
 Receptor de fator de crescimento 
 Proteínas envolvidas na transdução de 
sinais 
 proteínas reguladoras nucleares. 
 
 
 
 
TIPOS DE MUTAÇÃO 
 
Pode ser herdada (epigenética) ou adquirida. 
 
Mutação em ponto (gênicas): 
 Adição de nucleotideo 
 Deleção de nucleotídeo 
*geralmente alteram a proteína a ser produzida 
 Substituição de par de base – pode ser 
silenciosa ou nçao 
 oncogene ras 
 
Mutação cromossômica – podem levar a perda 
ou ganho no número de cromossomos. 
Numéricas: 
 Aneuploidia – aumento do número de 
cromossomos  síndromes 
 Euploidia – genomos completos  3n, 4n. 
 Amanda Rodrigues Pereira 
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Estruturais: 
 Deficiencia ou deleção de um pedaço do 
cromossomo 
 Duplicação de um pedaço do cromossomo 
 Inversão de um pedaço do cromossomo 
 Translocação cromossômica: pedaço 
proveniente de outro cromossomo. 
Geralmente resulta em aumento da 
expressão do proto-oncogene. 
 
Amplificação gênica: ativação do proto-oncogene 
associada com aumento da expressão de seus 
produtos pode resultar na reduplicação do DNA 
 produzindo varias cópias de proto-oncogenes 
 
Metilação do DNA – a metilação desliga o gene, 
impedindo sua transcrição. 
Modificação da Histona – acetilação ativa, 
deacetilação desliga (parte do cromossomo)  
usado para tratamento, pois podem ajudar no 
controle do crescimento e divisão celular. 
 Interferência no RNA – anexação de um 
rna a outro  interfere na expressão 
genica. 
 
FATORES DO CANCER 
 Crescimento e divisão celular anormal 
 Metástase – capacidade de se proliferar e 
invadir. 
 Costumam possuir uma variedade de 
outros tipos celulares: fibroblastos (dando 
suporte ao carcinoma), células 
inflamatórias e endoteliais vasculares. 
 É uma doença genética de células 
somáticas com origem principal em genes 
que controlam a multiplicação celular 
somática. 
 
1. INICIAÇÃO 
a. Induzida por mutação química/física: 
ação genotóxica 
b. Agentes biológicos 
A célula com mutação permanece “dormente” 
por tempo variável. 
 
Todas as células cancerosas partem de um 
ancestral comum e vão acumulando mutações ao 
longo da sua multiplicação. 
 
 Análise molecular dos cromossomos 
tumorais – verificaram a presença de 
mutação no cromossomo 9, translocação 
dos braços longos. 
 
2. PROMOÇÃO 
 
a. Duração variável 
b. Fatores epigenéticos (ativação da 
expressão gênica e da atividade 
mitótica) envolve indução da 
proliferação celular desordenada  
aumenta número de células com 
mutação e início do dano tecidual. 
 
o Neoplasia: crescimento 
desregulado 
o Neoplasma = tumor 
 
FATORES QUE PRODUZEM MUTAÇÕES 
 
1. Carcinógenos químicos (alterações simples 
localizadas na sequência de nucleotídeo) 
2. Radiação como os raios X (quebra 
cromossômica e translocações) ou raio UV 
(alterações específicas nas bases do DNA). 
 
Xeroderma pigmentoso – falha na reparação do 
DNA induzidos por raios UV fator epigenético. 
 
MUTAÇÕES SÃO COMUNS 
 
 Mesmo em ambiente isento de 
mutagênicos ocorrem mutações 
espontâneas  10-6 mutações por gene por 
divisão celular 
 Grande número é por mutação deletéria de 
genes de regulação do crescimento e 
divisão celular 
 Amanda Rodrigues Pereira 
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DESENVOLVIMENTO GRADUAL – 
progressão tumoral 
 
 Câncer de pulmão e período de tabagismo 
intenso; bomba atômica e câncer após 5 
anos; 
 O fato delas serem somativas para então 
produzir uma célula cancerosa se dá pela 
análise do aumento conforme a idade, 
indicando que se uma única mutação fosse 
suficiente a taxa de câncer não aumentaria 
com a idade. 
 Progressão tumoral: distúrbio inicial 
pouco grave evolui para um câncer  
seleção natural  mais adaptado  
crescimento vigoroso 
 TEMPO: a evolução é diferente em cada 
pessoa, pode ser rápido ou levar anos. 
 
Os tumores podem ser malignos ou benignos, 
sendo que os benignos apesar de autolimitados e 
não metastáticos podem causar problemas por 
pressão mecânicos. Já os malignos mostram 
crescimento ilimitado e capacidade de 
disseminação. 
 
GENÉTICA INSTAVEL 
 
 Em cada estágio uma determinada célula 
individual adquire mais uma mutação ou 
mudança epigenética  vantagem seletiva 
sobre as outras 
 Quanto maior o número de células 
tumorais, mais a chance de uma delas 
passar por mutação que a favoreça em 
relação as vizinhas.  a medica que o 
tumor cresce, a progressão acelera. 
 
 Presença de heterocromatina – forma 
condensada da cromatina interfásica que 
silencia genes (sugere que mudanças 
epigenéticas na cromatina podem levar a 
um câncer) 
 Falhas na reparação do DNA podem 
trazer: 
o Translocações 
o Duplicações 
o Defeito segregação de 
cromossomos 
*não ser muito deletério, pois causaria a 
morte celular. 
 
Cada cromossomo deveria estar corado de 
uma cor, as células de tumor de mama 
colocadas na placa demonstra a mistura 
sofrida dos cromossomos. Na seta um 
dupla translocação. 
 
CONTROLE DE CRESCIMENTO 
 
 O estímulo para o desenvolvimento do 
câncer precisa vir de alguma célula que 
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possua mutação que confira vantagem 
sobre as outras células. 
 
CÉLULA CANCEROSA x CÉLULA NORMAL 
 
1. Crescimento e multiplicação 
descontrolados  multiplicação 
indefinida. 
*multiplicam-se ainda que não estejam sobre 
superfície de contato, em “suspensão” 
2. Perda da inibição por contato  várias 
camadas celulares 
3. Perda da afinidade celular específica 
(adesão a semelhantes 
preferencialmente) 
 
 
4. Não há mais necessidade de fatores de 
crescimento (sinais positivos do 
ambiente) 
5. Metabolismo de açúcar alterado: 
o Consome glicose do sangue em 
uma taxa que pode chegar a 100x 
mais que o normal; 
o Pequena fração é usado para gerar 
ATP 
o Grande quantidade de lactato é 
produzida 
o Átomos de carbono desviados para
síntese de proteínas, ácidos 
nucleiocos e lipídios 
 
*efeito Warburg: células normais na presença de 
oxigênio quebram o piruvato por fosforilação 
oxidativa e produzem ATP, apenas sobre privação de 
oxigênio, transformam piruvato em lactato. Em 
celulas cancerosas, a maior parte do metabolismo é 
realizado formando piruvato, mesmo na presença de 
oxigenio, uma vez que sua taxa de glicólise é muito 
alta. 
 
 
(linfoma localizado por PET – detectado pela alta 
capacidade de absorção da fluorodesoxiglicose  
metabolismo e consumo ativo de glicose 
inadequado.). 
6. Citoplasma indiferenciado  grandes 
organelas mal-desenvolvidas, 
mudanças degenerativas frequentes e 
presença de inclusões citoplasmáticas. 
 
7. Resistência à apoptose: A instabilidade 
genética de uma célula tumoral 
provocaria grande estresse, por isso ela 
precisa de mecanismos que desarmem 
o processo de apoptose. 
*muitas células no interior de tumores acabam 
morrendo, mais por necrose do que por apoptose, 
devido a alta demanda de nutrientes. 
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 *adenocarcinoma de cólon em metástase no pulmão 
com centro necrótico. 
8. Insensibilidade aos sinais externos de 
interrupção do crescimento 
 
9. Evitam a senescência celular 
replicativa: 
a. Mantem a atividade da 
telomerase (telomeros não 
diminuem) 
b. Desenvolvem mecanismo 
baseado na recombinação 
genética homóloga (ALT)  
alonga extremidades 
10. Estroma tumoral: fornece estrutura 
para o tumor, é composto por tecido 
conectivo contendo fibroblastos e 
leucócitos inflamatórios, assim como 
células endoteliais que formam vasos 
sanguíneos e linfáticos associados a 
pericitos (célula mesenquimal 
associada a vaso) e células musculares 
lisas. 
 Conforme a progressão do carcinoma, o 
tumor secreta enzimas proteolíticas que 
modificam a matriz celular e proteínas de 
sinalização que alteram o comportamento 
do estroma. Em contrapartida o estroma 
produz proteínas de sinalização que 
induzem o crescimento e assim como 
proteases que remodelam a matriz 
extracelular. (formação de ecossistema). 
 
11. Alterações morfológicas  mais 
arredondadas (menos adesivas e 
membrana celular mais fluida) 
 
12. Capacidade de desenvolver metástase 
– invasividade. 
 
a. Ruptura de mecanismos de 
adesão (conservam as células 
unidas) – mecanismo parecido 
com a transição epitelial-
mesenquimal durante o 
desenvolvimento normal. 
Transição epitélio-mesênquimal 
Célula epitelial polarizada, que normalmente 
interage com a membrana basal por meio de sua 
superfície basal  sofra modificações 
bioquímicas, moleculares e morfológicas  
capacidade de migração, invasão, resistência a 
apoptose aumenta. 
Três tipos distintos de EMT foram determinados. 
1. Cenário embrionário  modificação da 
função tecidual 
2. Reparo, cicatrização e regeneração tecidual. 
Nesse caso, há associação com inflamação, 
que é atenuada após a cicatrização. 
3. O tipo três ocorre em células epiteliais 
cancerosas, Essas alterações ocorrem, 
principalmente, em protoncogenes e genes 
supressores de tumor. Células geradas pela 
EMT do tipo três podem invadir e metastatizar 
através da circulação, gerando assim, 
manifestações sistêmicas da progressão da 
neoplasia (KALLURI e WEINBERG 2009). 
b. Estabelecimento de colônias – 
via sangue (1 célula por vez), 
via vaso linfático (pode ir em 
aglomerados e se acumular) 
CTCs – identificação de células tumorais 
circulantes. 
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13. Propriedades imunológicas diferentes, 
com a presença de antígenos 
específicos tumorais na membrana 
celular 
14. Capacidade para estimular 
ininterruptamente a angiogênese. 
 
ANGIOGÊNESE 
 
 Fatores secretados pelo tumor: fato de 
crescimento fibroblástico básico (bFGF), a 
ciclo-oxigenase 2 (COX-2) e o fator de 
crescimento endotelial vascular (VEGF). 
 Antes acreditava-se que a extensa 
vascularização era causada pela 
inflamação gerada pelo centro necrótico. 
 Hoje, sabe-se que a vascularização é 
condição essencial (portanto, vem antes). 
 Desenvolvimento de microvasos a partir 
de células endoteliais pertencentes a 
capilares situados próximos as células 
neoplásicas. 
 Fatores estimulantes de angiogenese: 
hipóxia e elevação de CO2 ou óxido 
nítrico 
 Fator de crescimento fibroblástico estimula 
o processo angiogênico 
 VEGF – estimula mitose do tecido 
endotelial 
 Cox-2 é produzida como resposta a 
presença de de mediadores locais liberados 
em consequência de vários estímulos  
faz parte da resposta inflamatória. 
Também está associada a funções 
angiogênicos 
 Desenvolvimento de fármacos como a 
angiostatina e endostatina  contrárias ao 
fatores. Não tem efeito sobre a reposição 
de vasos normais. 
 Facilita metástase, pois aumenta a 
vascularização local, além de ativar 
plasminogênio e colagenases que 
contribuem para degradação da membrana 
basal endotelial. 
 Valor prognóstico: VEGF – marcador 
tumoral 
 Cox-2: fármacos inibidores já são 
utilizados na prática clinica. 
 
 
REFERÊNCIAS 
Angiogenese: o gatilho proliferativo. Mauro de Souza Leite Pinho. Revista Brasileira de Coloproctologia, 
2005. Disponível em: sbcp.org.br/revista 
Biologia molecular da célula – Alberts. 6ED. 2017 
Genética Humana – 3ED. Maria Regina Borges Osório 
Oncoguia.org.br  alterações nos genes, 2015.