FISIOPATOLOGIA DM2

Prévia do material em texto

FISIOPATOLOGIA DM2 
 
Insulina liberada pelas células beta 
pancreáticas, vão se ligar nos seus 
sítios de ligação da subunidade alfa 
dos seus receptores de membrana 
do tipo tirosinoquinase, essa ligação 
promoverá uma fosforilação dos 
terminais de tirosinas das 
subunidade alfa, essa fosforilação irá 
se perpetuar para as subunidades 
beta intracelular, através das 
ligações de sulfeto presente entre a 
subunidade alfa e beta, levando a 
fosforilação da subunidade beta que 
ira fosforilar e ativar a enzima 
tirosinacinase, presente na 
subunidade beta desse receptor, que 
irá fosforilar os terminais de 
TIROSINA DO PRÓPRIO RECEPTOR 
OU FOSFORILAR TERMINAIS DE 
TIROSINA PRESENTE NO SUBSTRATO DE RECEPTOR DE INSULINA (IRS). A FOSFORILAÇÃO DOS IRS irá ativar uma série de 
reações enzimáticas intracelular, como por exemplo a ATIVAÇÃO DA FOSFATIDILINOSITO-3-QUINASE (PIK3) que irá se 
fosfoforilar e expor o GLUT 4, que é um transportador de mebrana da glicose. Quando esse transportador de membrana é 
exposto nas células, a glicose vai se ligar a esse receptor permitindo que essa glicose seja transportada do sangue para o 
interior da célula por difusão facilitada. 
Os vários elementos fisiopatológicos da DM2 foi resumido em um conjunto de alterações metabpolicas que se tornou 
conhecido como OCTETO OMINOSO- os 8 elementos que compõe o octeto ominoso são: 
 CONSEQUÊNCIAS DA RESISTÊNCIA A INSULINA: 
1-NO FÍGADO- 
2-NO TECIDO ADIPOSO 
3-MUSCULAR 
4-CEREBRAL 
5-NO PROPRIO PÂNCREAS- ↑GLUCAGON E ↓ INSULINA 
6-DEFICIÊNCIA PANCREÁTICA A SECREÇÃO DE INSULINA 
7-DEFICIÊNCIA GASTRINTESTINAL NA SECREÇÃO DAS INCRETINAS 
8-DEFICIêNCIA RENAL NA ELIMINAÇÃO TUBULAR DE GLICOSE 
 
1. RESISTÊNCIA INSULINICA: 
O que acontece na DM2 é uma resistência insulinica, ou seja, em vez de ocorrer a fosforilação nos terminais de tirosina, vai 
ocorrer nos terminais de serina, ou seja, a insulina vai se ligar no seu receptor, só que ao invés de ocorrer fosforilação dos 
terminais de tirosina presente no IRS ou nos receptores da insulina, vai ocorrer fosforilação nos terminais de SERINA e se 
não há fosforilação dos terminal de tirosina, não vai ativar a enzima tirosinoquinase e consequentemente não vai ocorrer a 
fosforilação dos substratos receptores de insulina (IRS) e não vai ocorrer a ativação (fosforilação) da 
FOSFATIDILINOSITOL-3-QUINASE (PIK3) NÃO OCORRENDO A EXPOSIÇÃO DO GLUT 4, fazendo com que a glicose 
continue circulando. 
Todos os indivíduos vão ter um quantidade equilibrada de resistência insulínica, para impedir uma ação excessiva, 
desregulada da insulina. Porem existe alguns fatores que aumentam essa resistência insulínica como por exemplo: 
 IDADE: >45 anos 
 ETNIA 
 GENÉTICA 
 FATORES MODIFICÁVEIS: SÃO OS FATORES QUE MAIS INFLUENCIAM NA RI 
-INGESTÇAO CALÓRICA: excesso de AGL, com estoque em fígado, musculo e vasos. 
-OBESIDADE (PRINCIPALMENTE VISCERAL): aumento de proteínas inflamatórias (TNF-
ALFA, IL-6 E IL-8) 
-SEDENTARISMO: Menor beta-oxidação de AGL, menor exposição de GLUT 4 
-MEDICAÇÕES: CORTICÓIDES, TACROLINO 
-HORMÔNIOS: GH, PRL, GLUCACON 
CONSEQUÊNCIA DA RESISTÊNCIA INSULINICA: 
 NO FÍGADO- AUMENTO DA PRODUÇÃO HEPÁTICA DE GLICOSE 
 NO MÚSCULO- REDUÇÃO DA CAPTAÇÃO MUSCULAR DE GLICOSE 
 NO TECIDO ADIPOSO- AUMENTO DA LIPÓLISE (QUEBRA DE TRIGLICERIDEO, LIBERANDO AC.GRAXOS 
LIVRES PARA SEREM USADOS COMO FONTE DE ENERGIA) 
 NO HIPOTÁLAMO- DISFUNÇÃO HIPOTALÂMICA NAS VIAS DE REGULAÇÃO DA FOME E DO APETITE, 
DESVIANDO O ESTIMULO PARA AS VIAS OREXIGÊNICAS, FAVORECENDO O GANHO DE PESO E DESSE 
MODO, PIORANDO TODO O PROCESSO DE RESISTÊNCIA INSULINICA. 
2. DEFICIÊNCIA PROGRESSIVA NA SECREÇÃO PANCREÁTICA DE INSULINA: 
Inicialmente paciente que apresentam fatores genéticos para resistência insulínica vão ter uma ausência da FASE 1 de 
secreção de insulina, ou seja, essas pessoas vão ter uma ausência do aumento da insulina no periodo pós prandial, 
consequentemente eles vão ter uma hiperglicemia pós-prandial que é detectada pelo TOTG 75mg, porem como 
mecanismo compensatório da resistência insulínica sistêmica esse pacientes vão ter uma hipertrofia das células 
pancreáticas e um aumento da fase 2 de secreção de insulina, ou seja, vai ter um hiperinsulinismo no periodo pós-
prandial, para compensar a Resistência insulínica, produz mais insulina para “burlar” a RI sistêmica. Nessa fase não há 
alteração da glicose de jejum e o paciente ainda é assintomático, porem há alteração do TOTG75 g. 
Com o passar do tempo e com a associação dos fatores genéticos com outros fatores modificáveis, como por exemplo a 
obesidade central, vai ocorrendo o aumento da resistência insulínica e as células betas pancreáticas vão está mais 
expostas ao acido graxos livres decorrentes da obesidade central. A exposição das células betas aos AGLs de forma crônica, 
vai levar a uma hiposensibilidade das células betas a glicose, consequentemente ocorrerá uma redução da secreção de 
insulina pelas células betas pancreáticas, ou seja, uma DEFICIÊNCIA PROGRESSIVA NA SECREÇÃO PANCREÁTICA DE 
INSULINA o que levará a inibição dos mecanismo de compensação pancreática a RI sistêmica (perda da segunda fase da 
secreção de insulina) surgindo então a HIPERGLICEMIS DE JEJUM e os SINTOMAS DA DM 2. 
3. RESISTÊNCIA A AÇÃO E REDUÇÃO NA SECREÇÃO DE INCRETINAS GASTRINTESTINAIS: 
As incretinas são hormônios produzidos pelo intestino, principalmente pelo íleo distal diante da chegada de alimentos. 
Como principais exemplos de incretinas, há peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1), peptídeo semelhante ao glucagon 
2 (GLP-2) e polipeptídeo inibitório gástrico (GIP). 
O GLP-1 é um hormônio liberado pelas células enteroendócrinas localizadas no íleo e no cólon, que estimula a secreção de 
insulina de maneira glicose-dependente, inibe a secreção de glucagon e o débito hepático de glicose, retarda o 
esvaziamento gástrico, induz saciedade, reduz o apetite e propicia perda ponderal. 
Após sua liberação na corrente sanguínea, estes hormônios ligam-se ao receptor nas células betapancreatica, promovendo 
a formação de AMPc intracelular. Na presença do AMPc cíclico e do ATP, formado pela via glicolítica, ativada quando há 
glicose circulante, ocorre a síntese de insulina e liberação dos grânulos pré-formados de insulina. Os hormônios 
incretinicos são incapazes de isoladamente aumentar a secreção pancreática de insulina, pois esta ação é dependente da 
presença de ATP no meio intracelular, que se forma quando há glicose no meio. As incretinas são elementos colaboradores 
da secreção de insulina na vigência de hiperglicemia. 
O AMP cíclico e a sinalização da glicose actuam sinergicamente nas células beta, levando à despolarização celular (através 
da inibição de canais de potássio sensíveis ao ATP e pela abertura de canais de cálcio sensíveis à voltagem) e à 
consequente estimulação da secreção de insulina (exocitose). Sem a sinalização do AMP cíclico, a glicose tem pouco ou 
nenhum efeito na secreção de insulina e vice-versa – o chamado “glucose competence effect”. Pacientes portadores de 
DM2 ou outras condições que aumentam a resistência á insulina, terão um redução da produção e liberação das incretinas 
pelas células do íleo distal, eliminando portando, esse mecanismo complementar da secreção insulínica, o que contribui 
para a patogênese do DM tipo 2. 
A atividade insulinotrópica do GLP-1 é inibido pela enzima DPP-4 por remoção selectiva de dois aminoácidos do terminal 
amina. A atividade insulinotrópica do GLP-1 em circulação é rapidamente perdida (t1/2 1-2min) pela clivagem por esta 
enzima. 
4. AUMENTO NA REABSORÇÃO TUBULAR RENAL DE GLICOSE: 
O ultimo mecanismo fisiopatológico descrito é o AUMENTO DA REABSORÇÃO TUBULAR DE GLICOSE PELOSRINS. No rim a 
glicose filtrada é reabsorvida através de canais de alta afinidade chamados COTRANSPORTADOR SÓDIO-GLICOSE (SGLT), 
sendo 90% da glicose filtrada reabsorvida através do SGLT TIPO 2 e os outros 10% são reabsorvidos através do SGLT 
TIPO1. Portanto os rins também é um órgão importante na regulação periférica da glicemia sistêmica. 
Nos pacientes portadores de DM2, parece haver uma resposta adaptativa desse sistema de reabsorção renal de glicose 
após hiperglicemia mantida a longo prazo. Neste caso passa a existir maior ação dos canais transportadores, 
especificamente o SGLT-2 , promovendo maior reabsorção da glicose filtrada pelos rins, e consequentemente elevando a 
glicemia sistêmica.