FÁRMACOS ANTINEUPLÁSICOS
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Amanda Rodrigues Pereira Acadêmica de Medicina UFR FÁRMACOS ANTINEUPLÁSICOS A terapia para neoplasias pode ser cirúrgica, radioterápica ou por quimioterapia. Tumores localizados - precoce Em tumores localizados e diagnosticados precocemente realiza-se cirurgia ou radioterapia e a cura pode alcançar 1/3 dos casos. Em casos remanescentes a abordagem deve ser sistemática com quimioterapia. Tumores localizados \u2013 estágio avançado Realiza-se radioterapia em combinação com quimioterapia antes de uma ressecção cirúrgica com a intenção de reduzir a massa tumoral e consequentemente o dano cirúrgico. ESQUEMAS QUIMIOTERÁPICOS \uf0b7 Adjuvante \u2013 usado após a cirurgia \uf0b7 Curativo \u2013 dose de ataque (em estágio avançado) \uf0b7 Neoadjuvante \u2013 usado pré-cirurgica ou pré-radioterápica \uf0b7 Paliativo \u2013 aumento da sobrevida EFETIVIDADE QUIMIOTEREAPIA ISOLADA \uf0b7 Diagnóstico precoce: 50% \uf0b7 Diagnóstico tardio: 10% MODELO DE MATANÇA CELULAR LOGARÍTIMICA A destruição das células tumorais é proporcional e independente da massa tumoral A quantidade de destruição de células é proporcional a taxa de crescimento dessas células. Destroi a mesma quantidade de células independente do tamanho do tumor. A aplicação acontece em ciclos para dar tempo que células saudáveis afetadas se regenerem, porém possibilita o desenvolvimento de resistência aos fármacos. O tempo de intervalo entre ciclos deve respeitar a delibitação do paciente, devido a efeitos adversos. TERAPIA COADJUVANTE \uf0b7 Antieméticos \uf0b7 Mesna (antídoto para antineoplásico) \uf0b7 Ácido folínico (fornece material para síntese de RNA) \uf0b7 Transplante de medula óssea AGENTES ANTINEUPLÁSICOS Podem agir em áreas específicas do ciclo celular ou inespecificamente. 1. Agentes alquilantes \u2013 não ciclo específico \uf0b7 Adicionam radicais alquil \uf0b7 É ativado no fígado adquirindo molécula cíclica e eletrófila \uf0b7 DNA da célula promove ataque nucleófilo (tendência a atacar área +) \uf0b7 Liga-se ao DNA e causa lesão, dificuldade de duplicação \uf0b7 Indução a apoptose \uf0b7 A molécula pode se ligar inter ou intra filamentos. Quando se liga intra filamentos de DNA possui ação melhor. Ex: Ciclofosfamida (mostarda nitrogenada), cisplatina, carboplatina, oxaliplatina 2. Complexo de coordenação da platina \u2013 não ciclo específico \uf0b7 Átomo de platina com ligação a N e Cl \uf0b7 Passa para dentro da célula através de transportador de Cu 2+ \uf0b7 É ativada trocando Cl por OH (proveniente do H20 intracelular) \uf0b7 Liga-se ao DNA e o desestabiliza, provocando uma ruptura. \uf0b7 Ativação mecanismo de apoptose Amanda Rodrigues Pereira Acadêmica de Medicina UFR OBS: é necessário que se administre NaCl anteriormente e junto ao fármaco. Desta forma evita a toxicicidade renal, uma vez que há muito cloro na urina e o fármaco não consegue penetrar no parênquima (administrar antes) e impede a perda de Cl antes de chegar ao alvo, quando administrado conjuntamente (sangue natural possui menor concentração de Cl). Tanto os agentes alquilantes, quanto os da coordenação da platina necessitam que o TP53 esteja intacto e são funcionais principalmente em tecidos de rápida proliferação. Seus mecanismos de resistência são: \uf0e0Redução da penetração; \uf0e0Substâncias neutrófilas; \uf0e0Aumento das vias de reparo; \uf0e0Estímulo da degradação enzimática; \uf0e0Comprometimento das vias apoptóticas Toxicidade: \uf0e0Mielossupressão aguda (6-10 dias) \uf0e0Mucosas \u2013 ulcerações/sepses (atingem tecidos de proliferação intensa) \uf0e0Folículos pilosos \u2013 alopecia \uf0e0SNC \u2013 náuseas e vômitos \uf0e0Amenorreia/azoospermia \uf0e0Leucimogênese \uf0e0Ciclosfosfamida produz metabólito tóxico renal chamado acroleína \uf0e0 cistite hemorrágica. (MESNA \u2013 antídoto) 3. Agente antimetabólicos O Ácido fólico atua em cofatores para a síntese de purinas (produção de DNA e RNA) e de timidina (produção de DNA). \uf0b7 A Dihidrofolato redutase é essencial para a a formação de FH4 e juntamente com o ácido fólico ira realizar síntese de purinas do DNA e RNA \uf0b7 A timidilato sintetase promove a fosforilação de timidina para a formação de timidina trifosfato que também será importante para a formação de DNA \uf0b7 O folato então participa com cofatores para a síntese de purinas para a formação do DNA a. MTX (metoerexato) \uf0b7 É análago do folato \uf0b7 Entra na célula \uf0b7 Inativa a dihidrofolato redutase \uf0b7 Inibe o ciclo \uf0b7 Pode ser poligutamatizado, desta forma não consegue sair, aumentando a concentração da célula dentro da célula elevando também a toxicidade. (fosilglutamiltransferase) b. Análagos da pirimidinas (fluorocilacila) \uf0b7 Age na timidilato sintetase (inibe) Amanda Rodrigues Pereira Acadêmica de Medicina UFR É ciclo específico (fase S) Possui uma maior potencia inibitória Antidoto \u2013 leucovorina disponibiliza CH2FH4 (intermediário pronto) \uf0e0 refaz o ciclo, reduzindo a toxicidade. Efeitos adversos: \uf0e0Pode gerar náuseas, anorexia e mielossupressão, úlceras e diarreia fulminante. \uf0e0É mais utilizado em carcinomas de mama e TGI 4. Produtos Naturais a. Alcaloides da Vinca \uf0b7 Atuam na metáfase \uf0b7 Inibem polimerização da tubulina, impedindo a formação do centrômero \uf0b7 Inibe, desta forma, a proliferação celular, induzindo a apoptose. Ex: Vinblastina, vinorilbina, vincristina. \uf0b7 Usados em: leucemias, linfomas e câncer testicular \uf0b7 A vincristina possui baixa ação mielossupressora \uf0b7 Pode provocar: alopecia, leucopenia, náuseas, vômitos, anorexia e diarreia. b. Taxanos \uf0b7 Impede a despolimerização dos centrômeros, impedindo a finalização do ciclo \uf0b7 Assim, antagoniza o desmonte da b- tubulina, produzindo microtúbulos aberrantes \uf0e0 interrupção da mitose \uf0e0 indução a apoptose Ex: Paclitaxil, docitaxil Resistência: mutação da b-tubulina Toxicidade: medula óssea Utilização: Câncer de mama, ovário, pulmão, Gastrointestinal, genitourinario, cabeça, pescoço. c. Antibióticos \uf0b7 Impede a abertura da fita dupla de DNA (impede atuação da topoisomerase) \uf0b7 Desta forma, afeta a transcrição e tradução e a religação dos filamentos \uf0b7 Produz assim radicais livres que induzem a morte celular. Ex: dactinomicina, dacinorrubicina. Toxicidade: cardíaca e mielossupressão. 5. Hormônios antagonistas a. AIE Principal exemplo é a prednisona, utilizada como supressor da atividade inflamatória, a partir de esteroides. b. MSRE \u2013 modulador seletivo de receptor de estrógeno Principal exemplo é o tamoxifeno que inibe vias de ativação da proliferação celular, principalmente na mama que possui o receptor de estrógeno tipo alfa. c. Inibidores da aromatase O principal exemplo é o anastrosol que impede a conversão de andrógenos em hormônios como o estrógeno. 6. Outras Classes a. Inibidor de proteína \u2013 imatinibe b. Anticorpos monoclonais \u2013 trastuzumabe c. Inibidores da angiogênese