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Conceitos e Divisões Farmacologia Conceito: Estudo dos efeitos das substâncias químicas sobre a função dos sistemas biológicos Divisões da Farmacologia Farmacodinâmica Estuda os efeitos bioquímicos, fisiológicos e o mecanismo de ação dos fámacos. “Estuda o que a droga faz com o organismo”. Mecanismo de ação Divisões da Farmacologia Farmacocinética • “Estuda o que o organismo faz com a droga”. • Absorção • Distribuição • Metabolismo • Excreção dos fármacos. • Uma vez estabelecida a farmacocinética de um fármaco, pode-se elaborar esquemas racionais de posologia. Divisões da Farmacologia Farmacologia Clínica Avalia a segurança e eficácia dos fármacos no homem Desenvolvimento de Novas Drogas • Fase pré-clínica • Fase clínica Desenvolvimento de Novas Drogas Fase Pré-Clínica Síntese ou Extração 10.000 Substâncias Homogenatos de tecidos Cultura de Células Órgãos Isolados Testes em Animais Efeitos na função do organismo vivo, mecanismo de ação e toxicidade Estudos Clínicos • Fase I: farmacologia clínica (1 ano) • Definir a segurança (voluntários sadios- 20-80) • Farmacocinética e duração da ação • Estudos não cegos (abertos) • AIDS e câncer – voluntários portadores da doença • Fase II: investigação clínica (2anos) • Pacientes com a doença-alvo (100 – 300 pacientes) • Estudo simples-cego – placebo e droga teste • Definir a eficácia e a dose e regime de administração • Fase III: ensaios clínicos (3 anos) • Número maior de pacientes que na fase 2 (1000 a 3000) • Verificar a eficácia e detectar efeitos adversos • Medicamento estudado e medicamentos comparadores • Multicêntricos • Duplo-cegos • Elevado custo • Fase IV: pós-comercialização • Obter dados adicionais após a aprovação (morbidade e mortalidade, novas formulações, etc.) • Farmacovigilância Farmacologia Clínica Desenvolvimento de Fármacos Divisões da Farmacologia Toxicologia Estuda os efeitos adversos dos fármacos e dos agentes tóxicos. Terapêutica • Conjunto de medidas que tratam o doente • Farmacoterapia • Terapêutica com medicamentos Droga • Droog (holandês) = seco • Drogué (Francês) = erva sêca • Significado atual: Qualquer agente químico capaz de alterar as funções do organismo com efeitos benéficos (droga-medicamento) ou efeitos maléficos (droga-tóxico). Pró-droga Termo usado para indicar que a substância química precisa transformar-se no organismo a fim de tornar-se ativa. Ex.: Prednisona Prednisolona Fármaco • Pharmakon (grego): significava não só substância de uso terapêutico, mas também venenos, feitiços e influência sobrenatural ou mística. • Significado atual: É a droga que provoca efeitos benéficos ou úteis. Medicamento ou Fármaco Conceito: É a droga, ou preparação efetuada com drogas que provoca efeitos benéficos e úteis, quando utilizada de acordo com suas indicações e propriedades. Remédio • Qualquer coisa, inclusive medicamento, que sirva para tratar o doente: higiene, tratamentos dietéticos, rezas, massagem, clima, sugestão, etc. Placebo • Placere (latim): “eu vou agradar” • Preparação inativa administrada para satisfazer a necessidade psicológica do paciente de tomar um medicamento. • Usado em ensaios clínicos controlados. • Índice Terapêutico (IT): É a relação entre a dose letal (ou tóxica) e a dose efetiva do fármaco. • Dose letal (DL50): É a dose capaz de matar 50% de uma população. • Dose efetiva (DE50): É a dose capaz de produzir o efeito farmacológico em 50 % da população. • Nível plasmático efetivo: É a quantidade mínima de droga capaz de provocar resposta farmacológica. • Concentração máxima tolerada: É a quantidade máxima de droga tolerada pelo organismo. Se essa concentração for ultrapassada, provoca efeito tóxico. Conceitos em Farmacologia Forma Farmacêutica • Forma de apresentação do medicamento: xarope, comprimido, cápsula, drágea, etc. Medicamentos na Atualidade • Sintéticos .............. 50% • Vegetais ................ 18% • Soros ..................... 1% • Vacinas ................. 3% • Semi-sintéticos ..... 3,5% • Minerais ............... 9% • Animais ................ 10% Farmacocinética Introdução Farmacologia - Dividida em duas áreas principais: - Farmacocinética - Farmacodinâmica FARMACOCINÉTICA Vias de Administração Absorção Distribuição Biotransformação Excreção ↴ ↴ ↴ ↴ Vias de Transporte dos Fármacos pelas Membranas Difusão através de lipídios Substâncias na forma não carregada (não- ionizada ou apolares) lipossolúveis mais facilmente absorvidos Efeito do pH na difusão de fármacos A maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas, podendo existir na forma ionizada ou não ionizada, variando a razão entre as duas formas com o pH. Fármacos ácidos forma não-ionizada no estômago melhor absorção Fármacos básicos forma não-ionizada no intestino melhor absorção PKa constante de dissociação Valores de pKa pKa (constante de dissociação) é a medida da força da interação de um composto com um próton. Quanto mais baixo o valor do pKa de um fármaco mais forte é o ácido. Inversamente quanto mais alto o pKa, mais forte a base. Absorção: Introdução A absorção de um fármaco consiste na passagem das suas moléculas do meio externo (local de administração) para o interior da corrente circulatória Vias de Administração e Locais de Absorção Via de Administração ‡ Local de Absorção A via de administração é o local onde a droga é introduzida no organismo Vias de Administração Fatores que influenciam a Absorção de Fármacos Edema, ChoqueInflamação, queimadura Condições Patológicas PequenaGrandeCirculação local MaiorMenorEspessura membrana PequenaGrandeÁrea absortiva PequenaGrandeDissolução sólidos SólidaLíquidaForma farmacêutica HidrossolúvelLipossolúvelSolubilidade GrandePequenoPeso molecular MenorMaiorConcentração MENOR ABSORÇÃO MAIOR ABSORÇÃO FATORES Administração Oral Efeito Primeira Passagem Administração Oral Absorção no TGI: Mucosa Gástrica Substâncias irritantes diminuem o esvaziamento gástrico (administrar com alimento) velocidade de esvaziamento - absorção gástrica Exemplos de substâncias absorvidas: álcool, hormônios esteróides, aspirina, fenobarbital Administração Oral Absorção no TGI: Mucosa do Intestino Delgado Principal local de absorção de fármacos administrados por via oral extensa superfície de absorção (vilosidades e dobras): 200m2 Administração Oral Absorção no TGI: Mucosa do Intestino Delgado Absorção depende de: - Motilidade Gastrintestinal - Fluxo sanguíneo esplâncnico – suprimento sanguíneo do TGI, baço e pâncreas - Tamanhos das partículas e formulação. Ex.: digoxina - Fatores físico-químicos. Ex.: Tetraciclina + cálcio - Absorção prolongada: droga + materiais insolúveis (acetilcelulose, cera) Administração Oral Absorção no TGI: Interação com Alimentos Modificação do pH do conteúdo gastrintestinal pH de 1,5 a 3 – redução da dissolução de comprimidos de eritromicina e tetraciclina - desintegração mais fácil da fenitoína ou dicumarol Velocidade de esvaziamento gástrico - Retardo do esvaziamento gástrico * Refeições gordurosas, ácidas, com volume de líquido acima de 300 ml Aumento da atividade peristáltica do intestino Competição pelos sítios de absorção - Dieta hiperprotéica inibe a ação da levodopa • Fluxo sangüíneo esplâncnico: fluxo sangüíneo esplâncnico – melhora na biodisponibilidade de beta-bloqueadores • Ligação direta do fármaco com componentes dos alimentos(complexação) Administração Oral Absorção no TGI: Interação com Alimentos Administração Retal: Absorção na Mucosa Retal Velocidade de absorção menor (não tem vilosidades) A droga sofre menor ação metabólica do fígado Efeitos locais ou sistêmicos Usada para: - Pacientes inconscientes - Pacientes com náuseas e vômitos - Lactentes Administração sublingual • Fármacos passam diretamente para a circulação sistêmica • Drenagem para a veia cava superior • Resposta rápida • Ex.: Isossorbida e nitroglicerina Trato Respiratório Absorção na via respiratória - Mucosa Nasal - Mucosa Traqueal e Brônquica - Alvéolos Pulmonares Farmacocinética de Drogas Inaladas Subcutânea (hipodérmica) Absorção no tecido adiposo (ricamente vascularizado) Inadequada para grandes volumes (máximo 1 ml) Não devem ser irritantes (necrose) Diminuição da absorção (anestésico local + adrenalina) Intramuscular Droga Líquido intersticial Endotélio vascular Circulação Intramuscular Não usar grandes volumes de líquidos (volumes moderados) Absorção pelos capilares e linfáticos Drogas insolúveis em água e solúveis no líquido intersticial - absorção lenta - óleos vegetais - sais de metais pesados: mercúrio, bismuto Drogas insolúveis em água e no líquido intersticial não são absorvidas (fibrose) Endovenosa Não há absorção Efeito imediato Utilizada em pacientes hospitalizados ou inconscientes Utilizada para grandes volumes Útil em emergências É a fração do fármaco administrado que atinge a circulação sistêmica. BIODISPONIBILIDADE Dose Destruído no intestino Não absorvido Destruído na Parede intestinal Destruído no fígado Para a circulação sistêmica Conceito Biodisponibilidade comparativa - Bioequivalência Fármacos com a mesma quantidade da droga podem não ser bioequivalentes nas mesmas formulações ou em formulações diferentes - Fármacos não bioequivalentes podem gerar ineficácia terapêutica ou toxicidade. Concentração sanguínea versus tempo Relacionados as características da droga - Inativação antes da absorção no TGI - Absorção incompleta - Biotransformação na parede intestinal (efeito de primeira passagem) Fatores que podem influenciar a biodisponibilidade Forma farmacêutica - Natureza da formulação da droga tamanho da partícula excipientes forma do sal - Solubilidade da droga Fatores que podem influenciar a biodisponibilidade Características ligadas ao paciente - Tempo de esvaziamento gástrico - pH do estômago - Motilidade no TGI - Perfusão - Estados de má absorção - Função hepática e renal Fatores que podem influenciar a biodisponibilidade Interação com outras substâncias no TGI - Alimentos - Drogas Fatores que podem influenciar a biodisponibilidade Distribuição das drogas DISTRIBUIÇÃO FÁRMACO Administração Direta Absorção a partir do sítio de aplicação PLASMA Tecidos Suscetíveis Tecidos Ativos Emunctórios Tecidos Indiferentes metabolização reservatório elimininação Distribuição LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS E TECIDUAIS FÁRMACO Forma LivreForma Ligada Alfa- Glicoproteína Ácida ALBUMINA Lipoproteínas e Proteínas das Membranas Eritrócitos Leucócitos Plaquetas Fármaco Livre Proteína+ ComplexoFármaco-Proteína Com ação farmacológica Farmacologicamente Inerte Saturação dos Sítios de ligação Velhice ( da capacidade de ligação) Gestação (hemodiluição) Competição entre fármacos AUMENTO DA FORMA LIVRE Hipoalbuminemia ( cirrose, síndrome nefrótica, desnutrição grave e uremia) Distribuição Barreiras anatômicas: - Barreira hematoencefálica - Barreira placentária Distribuição (Barreira hemato-encefálica) Consiste de uma camada contínua de células endoteliais unidas por zônulas de oclusão. Torna o cérebro inacessível a muitas drogas de ação sistêmica, incluindo agentes antineoplásicos e alguns antibióticos, como aminoglicosídeos, cuja lipossolubilidade é insuficiente para permitir sua penetração na BHE. Biotransformação de Fármacos Biotransformação dos Fármacos Processo de alteração química dos fármacos no organismo Droga Excreção Biotransformação Pró-droga Droga AtivaçãoInativação (Metabolização e Conjugação) (Metabolização) Biotransformação dos Fármacos Órgãos metabolizadores de drogas - Fígado (principal) - Pulmões - Rins - Supra-renais - Estômago e intestino Biotransformação Reações bioquímicas envolvidas no metabolismo dos fármacos Fase 1: - alteram a reatividade química solubilidade aquosa - oxidação, redução e hidrólise Fase 2: ainda mais a solubilidade - conjugação Substâncias que sofrem eliminação de primeira passagem significativa • Aspirina • Trinitrato de glicerina • Dinitrato de isossorbida • Levodopa • Lidocaína • Metoprolol • Morfina • Propranolol • Salbutamol • Verapamil Biotransformação Inibidores enzimáticos – inibem a metabolização dos fármacos Inibidores: - Inseticidas organofosforados - Cimetidina - Omeprazol Biotransformação Indutores enzimáticos – estimulam a metabolização dos fármacos Indutores: - Barbitúricos - Fenitoína - Etanol (ingestão crônica) Excreção A excreção dos fármacos refere-se ao processo pelo qual um fármaco ou metabólito é eliminado do organismo. Vias de Eliminação O rim é o mais importante órgão de excreção. O trato biliar e as fezes constituem importantes vias de excreção de alguns fármacos que são metabolizados no fígado Também podem ser excretados no ar expirado, suor, saliva, lágrimas e leite (são lipossolúveis e não-ionizados) Farmacodinâmica Farmacodinâmica • Locais de ação • Mecanismo de ação • Relação entre concentração da droga e magnitude do efeito • Efeitos • Variação das respostas às drogas Locais de Ação dos Fármacos • Enzimas • Transportadores • Canais de íons • Receptores Paul Erlich – a droga só age quando ela se liga Seletividade • Especificidade no sentido de agir, exclusivamente, em um só tipo de célula ou tecido • Determina a margem de segurança entre os efeitos desejados e os indesejados dos fármacos • Ex.: Beta-bloqueadores • Baseada na interação droga-receptor Receptores • Componentes da célula ou organismo que interagem com a droga e dão início a uma cadeia de eventos bioquímicos que levam aos efeitos observados dos fármacos Mecanismo de ação dos fármacos K1 D + R DR Resposta K2 Droga Receptor Complexo livre livre droga/receptor Receptor 0 1,0 1 0,1 1,0 10,0 0,5 O cu pa çã o fr ac io ná ri a Concentração (escala log) KA=1,0 Relação entre Droga & Receptor Relação Droga-Receptor • Os receptores são responsáveis pela seletividade de ação dos fármacos • Os receptores medeiam as ações de agonistas e antagonistas farmacológicos Receptores Famílias ou Tipos de Receptores - Tipo 1: Acoplados a Canal Iônico - Tipo 2: Acoplados a Proteína G - Tipo 3: Acoplados a tirosina quinase - Tipo 4: Acoplados a transcrição do DNA Receptores Famílias ou Tipos de Receptores Interação droga-receptor Afinidade Eficácia Agonistas – Droga que se liga ao receptor produzindo uma resposta fisiológica Parcial – baixa eficácia Total – resposta máxima Inverso – ações opostas às do agonistaAntagonistas – Droga que bloqueia o receptor, impedindo a ação do agonista Antagonistas Antagonismo Competitivo Antagonismo não-competitivo Receptores e Doenças • Mecanismos envolvidos: • Auto-anticorpos dirigidos contra proteínas receptoras • Ex.: Miastenia grave (inativação do receptor) • Hipertensão grave (anticorpos ativadores do receptor -adrenérgico • Epilepsias (anticorpos ativadores do receptor glutamatérgico) • Mutações de genes que codificam os receptores produção de receptores anormais • Receptores que não reconhecem ligantes • Receptores com mecanismos efetores permanentemente ligados mesmo na ausência do agonista • Enzimas • Substâncias análogas do substrato da enzima causando bloqueio reversível ou irreversível • Falsos substratos • Moléculas Transportadoras • Bloqueio do sistema de transporte • Ex.: bloqueio da captação de noradrenalina-cocaína Outros Alvos para a ação de drogas Fatores que Influenciam a Ação de Fármacos Fatores Dependentes do Paciente Variabilidade do Efeito da droga conc. da droga no local - Farmacocinética de ação resp. fisiológicas à mesma - Farmacodinâmica concentração da droga Fatores Dependentes do Paciente Fatores que Influenciam a Ação de Fármacos • Idade • Fatores Genéticos • Reações idiossincrásicas • Doença • Interação entre drogas Idosos Alterações Farmacológicas com a idade VARIABILIDADE ADULTOS JOVENS ADULTOS VELHOS (20-30 anos) (60-80 anos) Água corporal 61% 53% Gordura corporal (26-33 % mulheres) (38-45 mulheres) (18-20 % homens) (36-38 % homens) Albumina sérica 4,7g/dl 3,8g/dl Função renal 100% 80% Fluxo sangüíneo hepático 100 55-60 Alterações Farmacocinéticas no idoso • Absorção Hábitos nutricionais ( no transporte ativo de açúcares, vitaminas e minerais) Utilização de drogas não prescritas da superfície absortiva no esvaziamento gástrico do HCl Alterações Farmacocinéticas no idoso • Distribuição da massa muscular da água corporal da porcentagem de gordura corpórea da albumina sérica da alfa-glicoproteína com maior ligação de drogas básicas como propranolol e lidocaína Alterações Farmacocinéticas no idoso • Metabolismo do fluxo sangüíneo hepático da massa do fígado da atividade das enzimas metabolizadoras de drogas da incidência de doenças hepáticas Alterações Farmacocinéticas no idoso • Eliminação da função renal - 50 anos diminuição 25 % - 75 anos diminuição 50 % da taxa de filtração glomerular Clearence de creatinina Comprometimento da Função Renal do idoso da responsividade a algumas drogas (Ex.: diazepam) número e sensibilidade de receptores e depleção de neurotransmissores Drogas podem causar alterações cognitivas e perda de memória Interações entre drogas (polimedicação) Alterações Farmacodinâmicas no idoso Aumento da Meia-vida do Diazepam no Idoso Recém-nascidos “As crianças são os órfãos da terapêutica” Shirkey • Absorção Imaturidade do trato digestivo acidez secreções digestivas da motilidade • Distribuição quantidade de albumina Menor quantidade de gordura Alterações Farmacocinéticas no Recém-nascido • Metabolismo - RN enzimas de metabolização com baixa atividade 50 a 70 % do adulto (Ex.: Cloranfenicol - síndrome do bebê cinzento e Kernicterus) Alterações Farmacocinéticas no Recém- nascido - 1 ano metabolismo + rápido que no adulto • Excreção Recém nascido 20 % do adulto Gentamicina T1/2 - 6 meses de idade filtração glomerular máxima RN prematuros= 18 h RN a termo = 6 h Adultos= 2 h Alterações Farmacocinéticas no Recém-nascido Efeitos da Idade sobre a Eliminação de Drogas Reações Idiossincrásicas • Efeito qualitativamente anormal geralmente nocivo (fatal) que ocorre em uma pequena proporção de indivíduos (determinado geneticamente) Ex.: - Cloranfenicol (anemia aplástica 1:50.000 pacientes) - Primaquina (5 a 10 % homens negros - hemólise) Efeitos das Doenças (Alterações Farmacocinéticas) • Absorção - Estase gástrica (enxaqueca) - má-absorção (esteatorréia por insuficiência pancreática) - Edema da mucosa ileal (insuficiência cardíaca, síndrome nefrótica) • Distribuição - Alteração da ligação às P.P. (fenitoína na insuficiência renal crônica) - Disfunção da barreira hematoencefálica (penicilina na meningite) • Metabolismo - Cirrose hepática • Excreção - Insuficiência renal aguda e/ou crônica Efeitos das Doenças (Alterações Farmacocinéticas) Outros Fatores • Estado Psicológico • Peso Corporal Fatores Dependentes do Fármaco • Interação entre drogas • Esquemas de administração • Formas Farmacêuticas • Prazo de Validade • Tolerância (Taquifilaxia) • Dependência Interação entre drogas • Ingestão simultânea de outro medicamento ou alimento • Efeitos benéficos ou indesejáveis e prejudiciais • Risco aumentado pelo número excessivo de medicamentos e paciente sob o cuidado de vários médicos Interação entre Drogas • Interações Físico-químicas • Interações farmacocinéticas • Interações farmacodinâmicas Interações Físico-químicas • Ocorrem antes da droga ser administrada • Reduzem a biodisponibilidadde da droga ativa • Inativação do nitroprussiato pela luz • Neutralização de drogas administradas pelo mesmo equipo Interações Farmacocinéticas • Absorção • Acelerada por fármacos que estimulem o esvaziamento gástrico como metoclopramida e retardada por fármacos que inibem o esvaziamento (anticolinérgicos) • Inibição ou retardo da absorção do fármaco Ex: tetraciclina + cálcio Colestiramina + digoxina ou varfarina Adrenalina + anestésicos locais Interações Farmacocinéticas • Distribuição • Deslocamento do fármaco da ligação às proteínas plasmáticas • Deslocamento da bilirrubina por fármacos, como ceftriaxona – Kernicterus (coreoatetose) • Fármacos antiarrítmicos como verapamil e amiodarona – deslocamento da digoxina - a excreção renal da digoxina - predisposição a arritmias Interações Farmacocinéticas • Metabolismo Efeito da rifampicina sobre o metabolismo e ação anticoagulante da varfarina Vermelho: Varfarina Verde: Varfarina + rifampicina Interações Farmacocinéticas • Excreção • Inibição da secreção tubular – • Ex.: Probenecida + Penicilina • Probenecida + Zidovudina • Alteração do fluxo e pH urinários • Diuréticos de alça e tiazídicos e lítio - da toxicidade do lítio Interações Farmacodinâmicas • Antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos e agonistas dos receptores beta-adrenérgicos • Diuréticos - potássio plasmático, potencialização das ações tóxicas dos digitálicos • Sildenafil potencializa nitratos orgânicos – risco de hipotensão grave • Inibidores da MAO ( níveis de Noradrenalina) com efedrina ou tiramina – aumento dos níveis de noradrenalina • Varfarina + AAS – sangramento • Fármacos antiinflamatórios (ibuprofeno ou indometacina) em hipertensos – aumento da pressão sangüínea • Fármacos antiinflamatórios ( retenção de sódio + diuréticos) – descompensação cardíaca Interações Farmacodinâmicas Fatores Dependentes do Meio-Ambiente • Reações fototóxicas e fotoalérgicas (Ex.: retinóides) - Desencadeada por um agente químico (manifestações de queimaduras solares) Ex.: Drogas - clorpromazina, tiazidas, ácido nalidixo, piroxicam, hipoglicemiantes orais, sulfonamidas, griseofulvina efenotiazinas. • Ruído - fármacos hipnóticos • Interação medicamento-alimento (Ex.: Metronidazol- álcool) • Isolamento ou vida gregária Prescrição Racional • Conhecimento da droga • Diagnóstico correto da afecção • Cuidadosa anamnese Bibliografia Consultada • Rang, et al., Farmacologia, 5ª edição, 2004; • Silva, Penildon. Farmacologia, 6ª edição, 2002; • Moura; Reyes. Interação fármaco-nutriente: uma revisão. Revista de Nutrição, v. 15,p. 223-238, 2002 Medicamentos na Atualidade USA 60.000 265.000 Itália 12.000 20.000 Alemanha 8.850 28.000 Canadá 8.000 17.000 Japão 6.000 20.000 Suiça 6.000 20.000 Brasil 6.000 13.500 Argentina 4.440 9.700 Espanha 4.000 12.000 Inglaterra 3.000 9.000 País Medicamento Produto Comercial Farmacocinética