AINES e Anti-inflamatório esferoidais

Prévia do material em texto

Anti-inflamatórios
Inflamação:
Sinais cardinais: calor, rubor, inchaço, dor e perda de função
Os anti-inflamatórios reduzem a magnitude desses sinais cardinais. Fazem isso de maneira paliativa, não necessariamente retiram a causa da inflamação. 
Quanto mais tempo dura inflamação, menor a chance de tratar de forma adequada.
Uso Terapêutico:
- processos inflamatórios agudos principalmente
-alivio da dor: por isso são chamados de analgésicos. Nesse caso devem ser chamados de analgésicos não-centrais
- febre: antipiréticos
- doenças autoimunes: anti-inflamatórios associados a imunossupressores
- usos novos: para doenças neurodegenerativas, depressão (neuro inflamatório)
Processo Inflamatório
Frente a lesões teciduais
Pré-formados: mediadores que indicam uma lesão tecidual. Ex: serotonina, histamina, ATP, H+. São os que causam dor a curto prazo
Induzidas: derivados do ácido araquidônico via fosfolipase A2. Aumentam a sensibilidade a dor.
Inflamação aumenta a sensibilidade a dor e não causa a dor. 
a) Eicosanoides derivados do ácido araquidônico 
- Via da Cox: prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos
- tromboxanos (TX): liberados pelas plaquetas conter a hemorragia. Promovem a vasoconstrição e aumento da agregação plaquetária
- prostaciclinas (PC/PGI): promovem a vasodilatação e diminuição da agregação plaquetária.
Dependendo onde a Cox está, pode haver uma produção preferencial de TX e PC. Cada isoformas da Cox favorece uma via metabólica
- Prostaglandinas: principal componente inflamatório. Tem muitas funções fisiológicas e/ou inflamatórias. 
Funções fisiológicas:
1. estomago: proteção da mucosa estomacal. Diminui produção de acido e aumenta a produção de muco
2. rim: aumentar o fluxo renal por meio da vasodilatação, perda de água e solutos e diminuição da pressão
3. função plaquetária: aumento da agregação
4. útero: aumento da motilidade uterina.
Funções Induzidas/Inflamatórias:
Aumenta a nocicepção: aumento da transmissão da dor
Aumento da inflamação
Aumento da temperatura: são formadas no sistema nervoso central e isso causa reação no hipotálamo, causando aumento da temperatura corporal, isto é, febre 
Isoformas da COX: produzem os mesmos mediadores, mas tem diferenças estruturais, o que faz com que a produção e o substrato utilizada seja diferente.
Cox 1:expressão constitutiva, aparece nos tecidos de forma fisiológica – efeitos homeostáticos
Cox 2: expressão induzida, não está naturalmente expressa, mas durante o processo inflamatório, de lesão celular, ela passa a se expressar – efeitos inflamatórios
Produtos da LOX:
- via alternativa de utilização do acido araquidônico. Produz leucotrienos
-efeitos: potencializam a reação inflamatória, mas aumentam a permeabilidade vascular. O edema é mais pronunciado. Expressão grande em processos inflamatórios no sistema respiratório. Os leucotrienos causam broncoconstrição, característico do quadro de asma. 
Racional Terapêutico -PROVA
- logica de usar o medicamento
-inflamatórios: interromper o mecanismo dos mediadores inflamatórios →Inibição da COX, redução das prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos.
-problemas: redução de consequências inflamatórias. Mas COX também está envolvida nos efeitos fisiológicos, também ocorrera redução dos efeitos homeostáticos que a COX está envolvida.
Efeitos:
Analgésico: redução da dor. Redução de mediadores inflamatórios, ou seja, de prostaglandinas. Bom para inflamações agudas de origem periférica e por lesão tecidual. Não são bons em dores crônicas ou neuropáticas (compressão de raízes).
Antipirético: redução da febre. Redução de prostaglandinas no hipotálamo. Aumenta perda de calor por sudorese, vasodilatação superficial. Quanto maior a ação central, maior o efeito “antitérmico”.
Anti-inflamatório: redução dos mediadores inflamatórios. Redução de prostaglandinas, prostaciclinas e leucotrienos. Diminuição: vasodilatação, permeabilidade vascular e sensibilização da dor. 
Usos terapêuticos:
Agudo: 
- controle da dor
- controle de edema
-lesões musculares: entorses, lesões esportivas
- dores pós operatórias, dental e dismenorreia (cólica)
- dores de cabeça e enxaqueca: diminui a vasodilatação causada na enxaqueca, o que comprime as meninges e causa dor
- controle da febre
2. Crônico:
- condições que não são autolimitadas: consequências da gota, artrite reumatoide
- aumenta os efeitos indesejados conforme o tempo de uso
Anti-inflamatórios não-esteroidais = AINEs 
São 50 tipos disponíveis e 60% da população responde a qualquer um
-não-esteroidais não seletivos: inibem Cox 1 e Cox 2 - 1ªgeração.
 Ex: paracetamol
-não-esteroidais seletivos para COX2: 2ªgeração
Ex:celecoxibe
1ª geração: Não Seletivos- inibem COX1 e COX2, mas não inibem na mesma intensidade as suas.
-escolha baseada na potência e nos efeitos indesejados 
- nem todo anti-inflamatório tem o mesmo efeito na mesma magnitude
Ex: paracetamol e dipirona têm efeito analgésico, mas não tem efeito anti-inflamatório
Efeitos indesejados mais comuns:
Alteração do TGI: desconforto, náusea, vomito, sangramento e ulceração. As prostaglandinas gástricas são derivadas da COX1 e aumentam o reparo gástrico, seu reparo aumenta a chances de lesões. Tentam reduzir o impacto, tomando o fármaco com leite ou associado a alimentação.
Aumento do tempo de sangramento: vários anti-inflamatórios tem efeito antitrombótico (ex: AAS). Inibem a COX1 plaquetária , reduz a produção de tromboxano, reduz a agregação plaquetária. O AAS é um inibidor irreversível, após ligado a plaqueta (ausência de núcleo), enquanto a plaqueta está viva, fica inibida a COX plaquetária.
Hipertensão: a COX2 renal causa vasodilatação renal e aumento da filtração renal. A COX2 aqui tem função fisiológica. Ao impedir seu efeito, reduz perda de água e íons, aumenta o volume sanguíneo e a pressão arterial. O uso crônico pode causar AVC e infarto, insuficiência renal e nefropatia (dose alta e uso crônico)
Broncoespasmo: a produção geral de prostaciclinas, prostaglandinas e tromboxanos fica inibida por via da COX1 e COX2. Ocorre desvio metabólico, o ácido araquidônico fica mais disponível para LOX, e aumenta os sintomas devido os leucotrienos. Pessoas com asma e DPOC(doença pulmonar obstrutiva crônica)não devem tomar.
Exemplos de AINES
Ácido acetilsalicílico (AAS):
- acetilação irreversível da COX: causa modificação estrutural na enzima por grupo acetil com ligação covalente
- Problemas:
altera o equilíbrio ácido-base do organismo, 
ação queratolitica (salicilato quebra queratina e permite renovação da pele, por via oral, ele tem esse efeito no estomago)
interação com probenecida
sinergismo com outros anticoagulantes: varfarina – aumenta a chance de hemorragia
intoxicação e acidose
Paracetamol (acetoaminofenico): 
-Sem ação anti-inflamatória
-Inibição da COX3 ,além da COX1 e da COX2. A isoformas 3 tem predomínio encefálica: melhor usado para dor de dente do que para dor muscular, para efeito antipirético e dores de cabeça (analgésico)
-Sem efeitos gástricos ou plaquetário: maior seletividade para a COX3 e por isso maior ação central do que periférica. 
- tem metabolitos canabinoides 
- Problemas:
Toxicidade hepática: mais de 2g/dia aumenta muito a chance de necrose hepática
Quando metabolizado por enzimas hepáticas, vira o NAPQI que é EROS. É eliminado pela urina, pela rota da glutationa.
Dose muito grande consome toda a reserva de glutationa no fígado
Situações de diminuição de glutationa: uso de vários fármacos, álcool. 
Solução: consumir medicamentos a base de acetilcisteina e metionina que possuem enxofre e aumentam a produção de glutationa.
Incidência de lesões agudas e transplante hepático
Risco de toxicidade em crianças. 
Dipirona:
- pouca ação anti-inflamatória
- usado como analgésico e antipirético
Problemas:
Agranulocitose, anemia aplástica e hipersensibilidade
Proibido nos EUA e Europa
Metabolitos ativos carnabinoides: uma parcela da dipirona é convertida em carnabinoides, o que pode justificaro efeito analgésico
Não-seletivos para COX
Principais usos: 
Antitrombóticos: AAS
Antipiréticos: paracetamol e dipirona
Anti-inflamatório: ibuprofeno, naproxeno
Analgesia aguda: ibuprofeno e paracetamol
Situações crônicas: naproxeno, piroxicam (associado a codeína)
Perfil de seletividade da COX
- fármacos de estrutura maior que impede a interação com a COX1( estrutura menor) mas não com a COX2 (estrutura maior)
- Cox muito seletivo para Cox 1 aumentam a chance de uma ulcera gástrica, como o cetoprofeno
Relação Estrutura x Atividade 
- não significa que ele não atue para COX1, mas ele prefere a COX2. Seletividade também depende da dose
- substituintes “volumosos” conferem maior seletividade COX2
-fármacos com final coxibe, diclofenaco, nimesulida e meloxicam tem maior seletividade por COX2
Alvo preferencial para o efeito anti-inflamatório 
- menor irritação gástrica: mantem atividade da COX1
- perfil indesejado mais tolerado em geral
Problemas:
A COX2 também tem efeito fisiológico no rim: vasodilatação, aumento da filtração
Edema, insuficiência cardíaca e renal, hipertensão
Aumento do risco cardíaco
A COX2 também tem função fisiológica em endotélio: vasodilatação, e diminuição da atividade plaquetária 
Inibe a COX2 mas não a COX1, todo o ácido araquidônico vai ser transformado em tromboxano = desvio metabólico para fatores pré-coagulatorios
Trombose
1. Coxibes: ideais para pacientes com maior risco de lesão gástrica. Não causa broncoespasmo, ideal para pacientes asmáticos. Usado para osteoartrite e artrite reumatoide
-seletividade COX2: colecoxibe < etoricoxibe
Problemas:
Menor reparo de úlceras previas: retarda o reparo de ulcera apesar de ela não piorar
Requer avaliação cardiovascular: maioria retirada do mercado por conta desse problema
Não são fármacos de primeira linha
Retenção hídrica, causando edema
Meloxicam, diclofenaco e nimesulida preferem a COX 2
-são menos seletivos do que os coxibes
- maior potencia anti-inflamatório do que os coxibes
- menos efeitos no TGI: para uso crônico, pode ter a associação com misoprostol que é um análogo a prostaglandina. Mesmo com a COX1, já tem uma prostaglandina que tentara suprir a prostaglandina gástrica. 
- formas de liberação retardada
Anti-inflamatórios esteroidais
- usam o colesterol como precursor para sua síntese, leva formação de mineralocorticoide , glicocorticoides e hormônios sexuais
Glicocorticoides (GC)
-atuam em 2 receptores diferentes:
1. receptores mineralocorticoides: receptores de membrana associados a proteína G
2. receptores glicocorticoides: receptores nucleares e quando ativados alteram a expressão gênica
Os mineralocorticoides preferem receptores mineralocorticoides (maior afinidade) mas os glicorticoides atuam nos 2 receptores. Logo, tem efeitos rápidos mediados por proteínas G e efeitos demorados mediados por alteração da expressão genica
Ocorre uma produção basal de cortisol que exerce funções basais quando ocorre processo inflamatório, ocorre aumento da produção de cortisol.
Mesmo que pare de tomar o corticoide ocorre manutenção do efeito devido a alteração da expressão genica
Se ocorre liberação maciça de cortisol, ele estimularia os 2 tipos de receptores. Porem, há uma rota enzimática que garante seletividade: enzimas 11β-HSD2 e 11β-HSD1. A forma 2 converte cortisol em cortisona, enquanto o cortisol é ativo e atua nos 2 receptores, a cortisona é um pro-fármaco, precisa ser convertida para atuar.
A forma 2 é presente em todo o organismo, quando a cortisona chega em algum tecido que tem a forma 1 da enzima, ocorre conversão da cortisona em cortisol
Mecanismo de Ação Anti-inflamatório
- os glicorticoides inibem a ação da fosfolipase 2. Não ocorre síntese de ácido araquidônico. Ocorre inibição da direta da fosfolipase 2 e inibição da produção dessa enzima e com isso, inibição da diminuição dos mediadores.
Problemas:
Efeito anti-inflamatório é brutal
Como impede a produção de todos os mediadores, também impede os efeitos fisiológicos
Alterações do TGI e cardiovasculares ocorre como no AINES 
Mecanismo de Ação imunossupressor
Ocorre em doses maiores
- redução da expressão genica de citocinas inflamatórias como IL-2, IL-1
- aumento de agentes anti-inflamatórios 
- bom uso para doenças autoimunes
Problemas
Não deve ser usado em pessoas imunossuprimidas
Uso crônico deixa a pessoa imunossuprida e deixa mais suscetível a infecções secundarias
Reduz cicatrização 
Neurotóxicos em concentrações grandes
Aumento da glicemia, indução de um diabetes secundário
Osteoporose
Causam retenção de sal, e por isso, edema
Principal glicorticoide: hidrocortisona
 Uso tópico: menor efeito sistêmico
Anti-inflamatório: uso de esteroide de duração curta, e dose pequena
Imunossupressor: dose maior de fármaco com duração longa, e com pouco efeito mineralocorticoide 
 
 
Isabela Matos – T5 – UFMS CPTL