Fármacos Ansiolíticos

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FÁRMACOS ANSIOLÍTICOSFÁRMACOS ANSIOLÍTICOS
Profa. Mônica Tallarico Pupo
Química Farmacêutica I
Profa. Mônica Tallarico Pupo
Química Farmacêutica I
R. G. Booth. Antipsychotic and anxiolytic agents. In: Foye’s principles of medicinal chemistry, D. A. 
WILLIAMS, T. L. LEMKE, V. F. ROCHE, S. W. ZITO (Eds). 7th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2013, p. 
448-484 (Cap. 14).
R. G. Booth, J. L. Neumeyer. Psychotherapeutic drugs: antipsychotic and anxiolytic agents. In: Foye’s
principles of medicinal chemistry, D. A. WILLIAMS, T. L. LEMKE (Eds). 5th ed., Lippincott Williams & 
Wilkins, 2002, p. 408-433 (Cap. 17).
E. J. Barreiro, C. A. M. Fraga. Química Medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos. Artmed, 
2001. (Cap. 2. A origem dos fármacos. p. 69-71).
Condições patológicas: fobias específicas, preocupações crônicas,
Ansiedade: sensação de 
expectativa e apreensão.
Condições patológicas: fobias específicas, preocupações crônicas,
Doença obsessiva-compulsiva, pânico e estresse pós-traumático
Neurotransmissores envolvidos: GABA, norepinefrina, serotonina
Nas doenças que envolvem estados de ansiedade (neuroses), a 
capacidade de compreender a realidade é mantida, mas ocorrem
mudanças de humor (ansiedade, pânico, disforia) e disfunções do 
pensamento (obsessão, medo irracional) e comportamento 
(rituais, compulsão).
Benzodiazepínicos (BZD)Benzodiazepínicos (BZD)
1,4 BZD:1,4 BZD: Átomos de N nas posições 1 e 4Átomos de N nas posições 1 e 4
Incluem a maioria dos BZDsIncluem a maioria dos BZDs
Ex. Clordiazepóxido, diazepamEx. Clordiazepóxido, diazepam
N
N
X
O
R
1 2
3
456
7
8
9
1,5 BZD:1,5 BZD: Átomos de N nas posições 1 e 5Átomos de N nas posições 1 e 5
Ex. ClobazamEx. Clobazam
BZDs tricíclicos:BZDs tricíclicos: 1,4 BZDs com um anel adicional1,4 BZDs com um anel adicional
Ex. TriazolamEx. Triazolam
456
2'
4'
6'
NãoNão--benzodiazepínicosbenzodiazepínicos
AzaspironasAzaspironas:: Ex. Ex. BuspironaBuspirona
Antidepressivos:Antidepressivos: Ex. Ex. ImipraminaImipramina, fluoxetina, fluoxetina
ββ--bloqueadores:bloqueadores: Ex. PropranololEx. Propranolol
Antagonistas 5Antagonistas 5--HTHT :: BloqBloq. receptores . receptores serotoninaserotonina tipo 2tipo 2
NãoNão--benzodiazepínicosbenzodiazepínicos
AzaspironasAzaspironas:: Ex. Ex. BuspironaBuspirona
Antidepressivos:Antidepressivos: Ex. Ex. ImipraminaImipramina, fluoxetina, fluoxetina
ββ--bloqueadores:bloqueadores: Ex. PropranololEx. Propranolol
Antagonistas 5Antagonistas 5--HTHT :: BloqBloq. receptores . receptores serotoninaserotonina tipo 2tipo 2Antagonistas 5Antagonistas 5--HTHT22:: BloqBloq. receptores . receptores serotoninaserotonina tipo 2tipo 2
Ex. Ex. RitanserinaRitanserina
Antagonistas 5Antagonistas 5--HTHT33:: BloqBloq. receptores . receptores serotoninaserotonina tipo 3tipo 3
Ex. Ex. OndansetronOndansetron
AntagAntag. da glicina:. da glicina: BloqBloq. sítio NMDA do . sítio NMDA do glutamatoglutamato
Antagonistas 5Antagonistas 5--HTHT22:: BloqBloq. receptores . receptores serotoninaserotonina tipo 2tipo 2
Ex. Ex. RitanserinaRitanserina
Antagonistas 5Antagonistas 5--HTHT33:: BloqBloq. receptores . receptores serotoninaserotonina tipo 3tipo 3
Ex. Ex. OndansetronOndansetron
AntagAntag. da glicina:. da glicina: BloqBloq. sítio NMDA do . sítio NMDA do glutamatoglutamato
Transmissão GABAérgica
H2N COOH
GABA
Benzodiazepínicos: Mecanismo de açãoBenzodiazepínicos: Mecanismo de ação
• Receptor BZD ligado ao complexo 
receptor GABA-A - canal- Cl. 
– BDZ atuam facilitando a transmissão 
inibitória GABAérgica no SNC
– GABA (ácido γ-amino butiríco): 
neurotransmissor inibidor
GABAGABA
H2N COOH
neurotransmissor inibidor
– Abertura dos canais de Cl como resposta a 
ativação GABA
– Efeitos: Sedativo, hipnótico, 
anticonvulsiante, relaxante muscular
– Efeitos colaterais: sedação, ataxia, 
potencialização do álcool, perda de 
concentração, dependência.
GABAGABA
Atividade intrínsicaAtividade intrínsica
Modelo do receptor
Ligam-se ao receptor 
estabilizando o estado 
“ativo” – abertura do 
canal de Cl – efeito 
anticonvulsivante ou 
ansiolítico
Ligam-se ao receptor 
estabilizando o estado 
“inativo” – canal de Cl
permanece fechado –
efeito convulsivante ou 
ansiogênico
Ligam-se em ambos os estados 
(“neutro”) – não afetam a função 
do receptor GABAa ou a condução 
de Cl, mas bloqueiam o acesso de 
agonistas
N
O
R
A B
1 2
3
7
8
9
Estrutura geral dos fármacos benzodiazepínicosEstrutura geral dos fármacos benzodiazepínicos
ANEL A: deve ser 
aromático ou 
ANEL A: deve ser 
aromático ou 
NX
A
C
456
7
2
'
4
'
6
'
aromático ou 
heteroaromático
Interações π,π-
”stacking”
aromático ou 
heteroaromático
Interações π,π-
”stacking”
ANEL C: não é 
necessário para ligação 
in vitro ao BZR, mas 
contribui com 
interações estéricas no 
receptor
ANEL C: não é 
necessário para ligação 
in vitro ao BZR, mas 
contribui com 
interações estéricas no 
receptor
Posição 7Posição 7
-- sempre substituídasempre substituída
por um grupo elétronpor um grupo elétron
sacadorsacador
--quanto mais elétronquanto mais elétron
sacador, maior a ativisacador, maior a ativi--XXClCl
REAREA
N
H
N
1
3
456
7
8 9
2
O
Anel AAnel A
sacador, maior a ativisacador, maior a ativi--
dadedade
NordazepamNordazepam
1'
2'
3'
4'
6'
5'
N
H
N
1
3
456
7
8 9
2
Cl
O
Posições 6, 8 e 9Posições 6, 8 e 9
--Não devem ser substituídasNão devem ser substituídas
XX
XX
XX
REAREA
Anel AAnel A
1'
2'
3'
4'
6'
5'
--Não devem ser substituídasNão devem ser substituídas
Posição 2Posição 2
-- Carbonila é importante Carbonila é importante 
mas não essencial para mas não essencial para 
a atividadea atividade
O
REAREA
N
N
1
3
456
7
8 9
2
Cl
Anel BAnel B
MedazepamMedazepam
N
1'
2'
3'
4'
6'
5'
Cl
Posição 1Posição 1
-- R substituinte deveR substituinte deve
ser pequenoser pequeno
REAREA
N
N
1
3
456
7
8 9
2
Cl
O
R
Anel BAnel B
Diazepam R= MeDiazepam R= Me
1'
2'
3'
4'
6'
5'
Cl
Atividade intrínsica: 1,0Atividade intrínsica: 1,0
Posição 3Posição 3
-- Hidroxilação aumentaHidroxilação aumenta
a hidrossolubilidadea hidrossolubilidade
da moléculada molécula
--Um centro assimétricoUm centro assimétrico
é gerado, onde o isôé gerado, onde o isô--
OH
REAREA
N
H
N
1
3
456
7
8 9
2
Cl
O
Anel BAnel B
OxazepamOxazepam
é gerado, onde o isôé gerado, onde o isô--
mero S é o mais ativomero S é o mais ativo
--Compostos hidroxilaCompostos hidroxila--
dos são metabolizadosdos são metabolizados
mais rapidamentemais rapidamente
1'
2'
3'
4'
6'
5'
Cl
EstereoquímicaEstereoquímica
N
N
O
CH3
CH3
Cl
S e R
Mais ativo: 
isômero S-3-
metil-diazepan
Posição 5Posição 5
-- Grupo fenil promove Grupo fenil promove 
maior atividademaior atividade
-- No grupo 5No grupo 5--fenilfenil: : grupos grupos 
REAREA
N
H
N
1
3
456
7
8 9
2
Cl
O
Anel CAnel C
-- No grupo 5No grupo 5--fenilfenil: : grupos grupos 
eletron sacadores nas eletron sacadores nas 
posições posições orto orto ou ou didi--orto orto 
aumentam a atividadeaumentam a atividade
Cl Cl
ClonazepamClonazepam
1'
2'
3'
4'
6'
5'
Estruturas de 
alguns BZD 
disponíveis 
comercialmente 
Estruturas de 
alguns BZD 
disponíveis 
comercialmente 
Em geral apresentam 
altos valores de logP
Em geral apresentamaltos valores de logP
Outras modificaçõesOutras modificações
--Substituição do anel benzênico Substituição do anel benzênico 
pelo bioisóstero tiofenopelo bioisóstero tiofenoN
N
O
S
Cl
ClotiazepamClotiazepam
Outras modificaçõesOutras modificações
--Mudança do N do anel para Mudança do N do anel para 
a posição 5 a posição 5 
→→1,5 1,5 –– benzodiazepínicosbenzodiazepínicosN
N
1
5
Cl
O
O
→→1,5 1,5 –– benzodiazepínicosbenzodiazepínicos
ClobazamClobazam
N
O
AMIDAS COMO PRÓAMIDAS COMO PRÓ--FÁRMACOSFÁRMACOS
Cl
OAr
N
N
H
NH2
CH3 O
Cl
OAr
N
NH2
CH3
aminopeptidase
NH2
N
N
Ar
H3C
O
Cl
DERIVADOS TRIAZOLOBENZODIAZEPÍNICOSDERIVADOS TRIAZOLOBENZODIAZEPÍNICOSDERIVADOS TRIAZOLOBENZODIAZEPÍNICOSDERIVADOS TRIAZOLOBENZODIAZEPÍNICOS
-- PrincipaPrincipaisis representanterepresentantes:s:
triazolatriazolam e alprazolamm e alprazolam
AlprazolamAlprazolam::
-- Efeitos com propriedadesEfeitos com propriedades
N
N
Cl
N
NH3C
Anelação da ligação 1,2 do anel BAnelação da ligação 1,2 do anel B
-- Efeitos com propriedadesEfeitos com propriedades
basicamente ansiolíticasbasicamente ansiolíticas
(seletivo);(seletivo);
TriazolamTriazolam::
-- HipnóticoHipnótico
-- Retirado do mercado por levarRetirado do mercado por levar ao ao 
suicídiosuicídioAlprazolam R= HAlprazolam R= H
Triazolam R= ClTriazolam R= Cl
Cl
R
DERIVADOS DERIVADOS 
IMIDAZOLOBENZODIAZEPÍNICOSIMIDAZOLOBENZODIAZEPÍNICOS
DERIVADOS DERIVADOS 
IMIDAZOLOBENZODIAZEPÍNICOSIMIDAZOLOBENZODIAZEPÍNICOS
N
NH3C
Anelação da ligação 1,2 do anel BAnelação da ligação 1,2 do anel B
--Ainda é usado, mas apresentaAinda é usado, mas apresenta
efeitos hipnóticosefeitos hipnóticos
--Ainda é usado, mas apresentaAinda é usado, mas apresenta
efeitos hipnóticosefeitos hipnóticos
MidazolamMidazolam
NCl
F
Pró-farmaco do sistema TriazolobenzodiazepínicoPró-farmaco do sistema Triazolobenzodiazepínico
O
N
N
NH3C
N
CH3
CH3
1. N-desalquilação
Cl
N
N
NH3C
N
Anelação da ligação 
1,2 do anel B
Anelação da ligação 
1,2 do anel B
Cl
O
X
N
CH3
2. Fechamento do anel
X
X = H Alprazolam
X = Cl Triazolam
Metabolismo dos benzodiazepínicos
1- Demetilação
2- Desaminação Oxidativa
N
H
N
Cl
NHCH3
Clordiazepóxido
O
-
N
H
N
Cl
O
Demoxepam
O
-
MetabolismoMetabolismo
N
H
N
Cl
O
DMD
N
H
N
Cl
O
DMD
Diazepam, Prazepam, 
Halazepam e Clorazepato
N
H
N
Cl
O
Oxazepam
OH
Lento
N
H
N
Cl
O
O
O OH
OH
OH
CO2H
Oxazepam glucuronide
excretado na urina
N
N
Cl
O
Diazepam
CH3
N-desmetilação
N
H
N
Cl
O
DMD
N
H
N
Cl
O
DMD
N-desalquilação
N
N
Cl
O
CH2
Prazepam
AlprazolamAlprazolam
N
N
N
Cl
NH
CH3
N
N
NH
H2C
OH
NCl
NCl
ANTAGONISTAANTAGONISTA
N
N
O
CH3
F
N
OC2H5
O
FlumanezilFlumanezilFlumanezilFlumanezil
--Não apresenta grupo fenil na posição 5;Não apresenta grupo fenil na posição 5;--Não apresenta grupo fenil na posição 5;Não apresenta grupo fenil na posição 5;
--Utilizado como antídoto para intoxicação porUtilizado como antídoto para intoxicação por
BZDs, bem como por agonistas parciais.BZDs, bem como por agonistas parciais.
--Utilizado como antídoto para intoxicação porUtilizado como antídoto para intoxicação por
BZDs, bem como por agonistas parciais.BZDs, bem como por agonistas parciais.
Atividade intrínsica: 0Atividade intrínsica: 0