Sinalização Celular

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Comunicacao Celular
Esther Louise, Turma 256
Ex: troca de sinais nas células do embrião para determinação da
função especializada da célula
principios gerais
Transdução de sinais Conversão de sinal de uma forma para→
outra (ex: de elétrico para químico)
SINALIZAÇÃO ENTRE CÉLULAS:
Sinalizadora produz uma molécula-sinal (peptídeo, nucleotídeo, 
aminoácido, esteróide, derivada de ác. Graxos, gases 
dissolvidos ) que é reconhecida pelas … proteínas receptoras na 
célula-alvo, que vão converter o sinal extracelular em sinal 
intracelular para alteração do comportamento celular.
Sinalizacao por hormonio
O sinal é transmitido para todo o corpo pela secreção na 
corrente sanguínea (ou seiva, em plantas)
Sinalizacao paracrina
Moléculas-sinal se difundem localmente pelo líquido extracelular 
(agem como mediadores locais sobre as células próximas)
ex: inflamação no local de infecção, proliferação celular na 
cicatrização
 *autocrina: tipo de parácrina; gera mediadores que 
vão ser recebidos pela própria célula
 células cancerosas produzem sinalizadores que induzem→
sua própria proliferação
Sinalizacao neuronal
A grandes distâncias, porém não é amplamente distribuída
Liberação rápida e específica para células-alvo individuais 
 Conversão de sinal elétrico em sinal químico →
(neurotransmissor) no terminal do axônio
Sinalizacao dependente de contato
Cél. Sinalizadora Moléculas sinal na membrana plasmática→
Cél. Alvo Proteínas receptoras na membrana plasma´tica→
ex: desenvolvimento embrionário: células adjacentes inicialmente 
iguais se tornam especializadas
Resposta Celular
 A célula só responde a um sinal se ela tiver um receptor →
para ele
 As células respondem de formas diferentes a um mesmo →
sinal
 A →
combinação de sinais pode gerar efeitos diferentes dos gerados
por cada sinal independente
 O tempo de resposta celular depende do que deve →
acontecer após a mensagem ter sido recebida
ex: 
acetilcolina na célula molécular ativa a contração rapidamente,–
pois os mecanismos já estão prontos, esperando o sinal para se
ativarem; sinal de crescimento resposta lenta, pois requer →
mudanças na expressão gênica e síntese de novas protéinas
Receptores Intracelulares
Usadas por moléculas suficiente pequenas ou hidrofóbicas para 
atravessarem a membrana plasmática (hormônios esteróides, 
da tireoide, vitamina D e retinol)
Receptores Nucleares localizados no citosol ou no núcleo–
 
 Atuam como reguladores transcricionais no núcleo→
 Ligação do hormônio
 Mudança conformacional na proteínas
 Proteína torna-se capaz de promover ou inibir a 
transcrição de genes-alvo específicos
*Um dado hormônio geralmente regula diferentes grupos de 
genes em diferentes tipos celulares (respostas diferentes)
 Receptor inativo: ligado a complexos proteicos inibidores→
 A interação com o ligante muda a conformação do receptor,→
dissociando do complexo inibitor e ligando o receptor a proteínas
coativadoras que estimulam a transcrição gênica (*alguns agem 
reprimindo a transcrição)
Perda de receptores nucleares: ex alguns indivíduos raros →
só XY mas não possuem o receptor p/ testerona em virtude 
de uma mutação (produzem testosterona mas as células não 
respondem a ele se desenvolvem como fêmeas)→
Regulacao direta de proteinas intracelulares
Gases dissolvidos Ativação direta gera resposta rápida–
ÓXIDO NÍTRICO (NO)
Relaxamento da musculatura lisa do vaso vasodilatação→
 Papel na ereção peniana (liberação de NO por terminais →
nervosos desencadeia a dilatação local dos vasos sangúineos)
Se liga à guanilato-ciclase estimulando a formação de GMP cíclico
(molécula sinalizadora intracelular).
*Viagra: bloqueia a enzima que degrada o GMPc, prolongando o 
sinal do NO 
Receptores de Superficie Celular
Moléculas muito grandes ou hidrofílicas para atravessarem a 
membrana 
Proteína receptora se liga a um sinal extraceular em gera →
novos sinais intracelulares
Uma mesma molécula pode se ligar a diferentes tipos de 
receptores (ex: acetilcolina se liga a receptor associado a canal 
iônico nas células do musc. Esquelético e a receptor associado a 
proteína G nas células da musc. Cardíaca) mais tipos de →
receptores que de ligantes 
*Alguns fármacos e drogas mimetizam o ligante natural de um 
determinado receptor ou se ligam ao receptor em outro sítio, 
bloqueando ou superestimulando a atividade natural do receptor.
A mensagem passa de uma molécula de sinalização celular para 
outra até que, por ex, uma enzima metabólica é acionada, o 
citoesqueleto é forçado a assumir uma nova configuração ou 
um gene é ligado ou desligado.
Ações dos componentes da via de sinalização intracelular: 
1. Transmissão
2. Amplificação do sinal poucas moléculas-sinal →
intracelulares serão suficientes para evocar uma 
resposta intracelular intensa
3. Integração de sinais de mais de uma via de sinalização 
intracelulares
4. Distribuição do sinal para mais de uma via de 
sinalização intracelular ou proteína efetora →
resposta complexa
*Modulação por fatores intra ou extracelulares os efeitos →
do sinal podem ser adaptados às condições predominantes 
dentro ou fora da célula.
interruptores Moleculares
Recepção de um sinal Mutação de um estado inativo para →
um ativo
Podem ativar outras proteínas na via; permanecem no estado 
ativo até que algum outro processo a desligue.
 Para que a via de sinalização se recupere e possa →
transmitir outro sinal, todas as proteínas devem voltar ao seu 
estado não estimulado
Proteinas Ativadas por Fosforilacao
Proteína-cinase: adiciona um grupo fosfato e ativa a 
comutadora molecular
Proteína-fosfatase: remove o grupo fosfato, inativando a 
comutadora molecular
*Muitas das comutadoras são proteínas-cinase que são ativadas
por fosforilação e fosforilam a cinase seguinte Cascata de –
Fosforilação (ampliação, propagação e modulação do sinal)
Principais tipos: serina-cinases, treonina-cinases e tirosina-
cinases (fosforilam o aminoácido que levam o nome)
Proteinas de Ligacao a GTP
Ligadas a GTP estado ativo–
Hidrólise do GTP à GDP (atividade íntrinseca de GTPase) →
autoinativação 
Receptores Associados a Canais Ionicos
Transmissão rápida de sinais pelas sinapses no sist. nervoso 
Sinal químico (pulso de neurotransmissor liberado no exterior da 
célula-alvo) Sinal elétrico (mudança de voltagem na →
membrana plasmática)
Mudança de conformação Abertura ou fechamento de um →
canal para efluxo de íon específico pela membrana
Essa mudança no potencial pode desencadear um impulso 
nervoso ou tornar mais fácil/difícil que outros 
neurotransmissores o façam.
Receptores Associados a Proteina G
GPCRs-- Família mais numerosa; medeiam respostas a uma 
enorme diversidade de sinais
Estrutura comum: 
 Única cadeia polipeptídica que atravessa a bicamada 7 vezes→
 
Incluem a rodopsina (fotorreceptora ativada pela luz no olho dos
vertebrados) e receptores olfatórios 
*bactérias possuem receptores semelhantes, mas não atuam 
por meio de proteínas G
Ligação de um sinal extraceluar Mudança conformacional no →
GPCR Ativação de uma proteína G na face interna da →
membrana plasmática
Estrutura de uma proteína G:
3 subunidades , e (duas das quais estão unidas à MP por– β γ
caudas lipídicas curtas)
Estado não estimulado: subunidade ligada à GDPα
Ligação com o sinal perda da afinidade pelo GDP troca por→ –
GTP; em alguns casos, isso gera a separação da subunidade α
do complexo , que também é ativadoβγ
 As duas partes podem interagir diretamente com proteínas-→
alvo na MP
 Quanto maior for o tempo de interação entre as proteínas-→
alvo e as subunidades mais forte e mais prolongado será o sinal 
transmitido
 Subunidade tem atividade intrínseca de GTPase, e a α
hidrólise do seu GTP à GDP faz com que se associe 
novamente a , e a proteína retorna à sua βγ
conformaçãooriginal inativa.
*Cólera: toxina do 
cólera nas células 
do intestino subunidade perde sua capacidade de → α
hidrolisar GTP, transmitindo continuamente o sinal para as suas 
proteínas-alvo efluxo excessivo de Ca++ e de água para o →
intestino, gerando diarréia e desidratação (geralmente fatal)
*Coqueluche: toxina pertússis; bloqueia uma G em seu estado 
ligado a GDP, inibindo sua ação
Coração: redução do batimento: liberação de acetilcolina se →
liga a um receptor associado à proteína G na sup. celular das 
céls. Musculares cardiacas complexo By se liga a face →
intracelular de um canal de K+, mantendo-o aberto, para que 
ocorra efluxo de K+ e inibição da excitabilidade elétrica da célula
Interação de Proteínas G com enzimas ligadas à membrana: 
 Provocam a produção de moléculas-sinalizadoras →
intracelulares adicionais mensageiros pequenos–
Enzimas mais comuns: adenilato-ciclase (síntese do AMP cíclico) 
e a fosfolipase C (síntese de trifosfato de inositol e diacilglicerol)
Via do AMP 
Ciclico
Adenilato-
ciclase →
ativada pela 
subunidade 
 da α
proteína Gs
Síntese do 
AMP cíclico 
a partir de ATP
Fosfodiestarase do AMP cíclico converte AMPc em AMP →
para ajudar a eliminar o sinal
AMPc→ molécula hidrossolúvel, que pode propagar o sinal por 
toda a célula, viajando para interagir com proteínas localizadas 
no citosol, no núcleo ou em outras moléculas
 Ativação da proteína-cinase dependente de AMPc 
(PKA) mantida inativa em um complexo com outra –
proteína (a ligação força uma mudança conformacional
que libera a cinase ativa)
 PKA ativada fosforila serinas e treoninas específicas 
em determinadas proteínas intracelulares, alterando 
sua atividade
*em diferentes tipos célulares, grupos diferentes de 
proteínas estão disponíveis efeitos diferentes em –
diferentes células 
ex: adrenalina no músc. Esquelético +AMPc ativa uma PKA que–
estimula uma enzima que degrada o glicogênio e inibe uma que o 
sintetiza; nas céls. Adiposas degradação de triacilgliceróis à –
ácidos graxos (combustível celular de uso imediato)
A resposta pode ser rápida ou lenta.
 Mudanças na expressão gênica→
 PKA fosforila reguladores de transcrição que ativam a
transcriação de genes selecionados
Via
do
Fosfolipídio de Inositol
Fosfolipase C remoção do açúcar-fosfato–
Gera duas pequenas moléculas sinalizadoras: inositol 1,4,5-
trifosfato (IP3) difunde-se para o citosol e diacilglicerol – –
(DAG) permance na MP.–
IP3 chega rapidamente ao RE se ligam aos canais de Ca++,– →
abrindo-os
 O Ca++ é liberado no citosol, causando aumento na 
concentração
DAG auxilia no recrutamento e na ativação de uma proteína-–
cinase C que se transloca do citosol para a MP (precisa se ligar 
ao Ca++ para se tornar ativa) fosforila um conjunto de →
proteínas intracelulares
ATUAÇÃO DO SINAL DE CA++
Aumento na concentração desencadeada por muitos tipos de–
estímulo (*a extinção do sinal é mediada por bombas de Ca++)
 Contração celular, secreção→
 Interação com proteínas de resposta a Ca++→
 Calmodulina induz uma mudança de conformação na proteína 
que a torna capaz de se enrolar ao redor de uma ampla gama 
de proteínas-alvo na célula e alterar suas atividades.
*Proteína-cinases dependentes de Ca++/calmodulina (CaM-
cinases) ex: CaM-cinase específica de neurônios que é –
abundante nas sinapses aprendizado e memória–
*A mais rápida resposta é a do olho à luz: cascata de 
sinalização permite a amplificação do sinal inicial e consentem 
que as células se adaptem para serem capaz de detectar sinais
de intensidade muito variada. (ex: no escuro, a amplificação é 
enorme e apenas uma dúzia de fótons faz com que um sinal 
perceptível seja enviado para o cérebro; na luz do sol, a 
amplificação é reduzida 10.000x, fazendo com que as células 
não sejam sobrecarregadas e possam registrar diferentes 
intensidades 
Retroalimentação negativa resposta intensa da →
fotorreceptora gera um sinal intracelular que inibe as enzimas 
responsáveis pela amplificação do sinal)
 Rodopsina (bastonetes: visão não colorida no escuro) sua →
subunidade alfa ativada ativa uma proteína G chamada de 
transducina, fechando os canais de Ca++ na MP, mudando o 
potencial da membrana e enviando um impulso nervoso para o 
cérebro
Adaptação Permite que as células permaneçam sensíveis a →
mudanças na intensidade do sinal dentro de um amplo espectro 
de níveis basais de estimulação
Receptores Associados a Enzimas
 Domínio citoplasmático do receptor atua como uma enzima→
 OU
 → Forma um complexo com outra proteína com atividade 
enzimática
Regulação de crescimento, proliferação, diferenciação e 
sobrevivências das células nos tecidos animais
Mediadores locais, podem agir em concentrações muito baixas, 
e as respostas a elas são geralmente lentas (horas), requerindo
muitas etapas de transdução intracelular que geram mudanças 
na expressão gênica
*Podem mediar reconfigurações rápidas e diretas do 
citoesqueleto controlando a maneira pela qual a célula altera –
sua forma e se move (geralmente aderidas à superfície sobre a
qual a célula se desloca)
 Uma única alfa-hélice: não é possível induzir mudança →
conformacional
Receptores tirosina-cinase (RTKs)
Ligação de uma molécula-sinal faz com que dois receptores se 
reúnam na membrana, formando um dímero 
 O contato entre as caudas ativa sua função de cinase
 fosforilação mútua em tirosinas específicas→
 As tirosinas fosforiladas servem como sítio de ligação 
de proteínas sinalizadoras intracelulares (que possuem
um domínio de interação especializado, capaz de 
reconhecer tirosinas fosforiladas específicas), que 
podem ser fosforiladas, propagando receptores ou 
atuar como adaptadores, acoplando o receptor a 
outras proteínas sinalizadoras, ajudando na formação 
de um complexo de sinalização ativo.
 Complexos proteicos transmitem o sinal ao longo →
de várias rotas simultaneamente para muitos destinos
dentro da célula (coordenam respostas complexas 
como a proliferação celular)
*Proteínas-tirosina-fosfatoses: removem os fosfatos, ajudando
a extinguir a respostas
*Em alguns casos, a desativação é mais drástica os →
complexos são arrastados para o interior por endocitose e 
destruídos nos lisossomos
 
Proteína de Ligação a GTP Ras ativada pela maioria dos →
receptores tirosina-cinase
 Ligada à face citoplasmática da membrana por uma cauda →
lipídica
 GTPase monomérica →
 Se assemelha à subunidade alfa de uma proteína G, →
funcionando como um interruptor molecular 
 Ativa quando ligada a GTP e inativa quando ligada a GDP→
 A interação com uma proteína sinalizadora ativada faz com →
que a Ras troque seu GDP por GTP, e depois de algum tempo, 
esse GTP é hidrolisado pela própria Ras
Cascata de Fosforilação: uma série de serina/treonina-cinases 
fosforilam e ativam uma a outra em sequência Condução do →
sinal da MP para o Núcleo: Módulo de sinalizaão da MAP-cinase
A MAP-Cinase (ativada por mitógenos, sinais extracelulares de 
proliferação celular) fosforila várias proteínas efetoras, 
inclusive reguladores de transcrição.
 Proliferação, sobrevivência ou diferenciação celular
 Papel na proliferação de células cancerosas –
mutação gera bloqueio da atividade GTPasica
Via da Fosfoinositídeo-3-Cinase (PI-3-Cinase)
 Fosforila fosfolipídios de inositol na MP→
 Tornam-se sítios de ancoragem para proteínas sinalizadoras→
intracelulares específicas
 São transferidas do citosol para a MP onde se ativam →
mutuamente
 Usada para sinais extracelulares de sobrevivência→
Um dos principais tipos de proteina transferida é a 
serina/treonina-cinase Akt (proteína-cinase B ou PKB)
 Inativação das proteínas sinalizadoras fosforiladas por ela→
 ex: Proteína Bad ativa, encoraja a célula a fazer →
 apoptose 
 Ativação da serina/treonina-cinaseTor: crescimento pelo →
aumento da síntese proteica e pela inibição da degradação
*Rapamicina: fármaco anticâncer, inativa a Tor
Via das Jak-STATs
Transdutoras de sinal e ativadoras de transcrição
 Ligação de citocinas ou hormônios à receptores em 
estado latente próx a MP ativam as STATs
 Seguem para o núcleo, estimulando a transcrição de 
genes específicos
ex: Interferons (citocinas produzidas por células infectadas, 
para instruir outras células na produção de proteínas que as 
tornarão mais resistentes à infecção viral) 
 Não apresentam atividade enzimática intrínseca→
 Associadas a tirosina-cinases citoplásmaticas 
chamadas JAKs (receptores)
*Proteína Notch é ao mesmo tempo receptor e regulador →
de transcrição; clivado pela ligação com a proteína Delta
 
As vias de sinalização descritas interagem entre si, 
entrecruzando-se
Apoptose
Morte Celular Programada nos animais 
 Eliminação de tecidos larvais durante a metamorfose 
de anfíbios e insetos; eliminação de tecido entre os 
dígitos durante a formação dos dedos das mãos e dos
pés. 
 Neurônios são produzidos em excesso e até 50% dos
neurônios em desenvolvimento são eliminados por 
morte celular programada. 
 Células lesadas ou potencialmente perigosas 
(infectadas por vírus, com lesões no DNA) também 
são eliminadas.
 Morte de células na medula óssea e no intestino
Funções: Eliminação de estruturas desnecessárias; balanço da 
divisão celular
 células incham e arrebentam, derramando
 seu conteúdo sobre as células vizinhas, 
 desencadeando um processo inflamatório
Apoptose x Necrose 
 morte limpa, sem processo inflamatório e sem 
 danificar as células vizinhas
Célula em apoptose Se enruga e condensa; o citoesqueleto →
colapsa, o envelope nuclear se desmonta e o DNA se quebra 
em fragmentos. 
> – Atração de células fagocíticas (macrófagos geralmente) que 
engolfam a célula em apoptose antes que ela derrame seu 
conteúdo: reciclagem dos componentes orgânicos e impedimento
do processo inflamatório
(cascata proteolitica)
Ativação das pró-caspases 
 Clivagem proteolítica que elimina os pró-domínios e junta as 
subunidades menores
As caspases ativadas clivam e ativam outras pró-caspases, 
bem como outras proteínas (ex: laminas, que formam a lâmina 
nuclear, gerando sua quebra irreversível)
via intrinseca de apoptose
Proteínas que regulam a apoptose:
Família das Bcl2 (intracelulares):
 Alguns membros induzem a apoptose enquanto outros
inibem esse processo
 Bax e Bak (BH13): promotoras da morte celular→
 Ativam as pró-caspases, induzindo a liberação do 
citocromo c das mitocôndrias para o citosol
 Citocromo C promove a montagem de uma 
estrutura que recruta pró-caspases específicas: 
apoptossomo, onde inicia-se a cascata proteolítica
 Bcl2: anti-apoptótica→
 Inibem a ativação das pró-caspases
 Bloqueiam a capacidade da Bax e Bak de liberar 
citocromo c
*Alguns membros da família Bcl2, como as Bad, se ligam e 
bloqueiam a atividade da Bcl2 e de outros supressores da morte
celular.
 O equilíbrio entre as atividades pró e anti-apoptóticas →
determinam se a célula vive ou morre
 
 Proteínas IAPs →
 Agem se ligando e inibindo caspases ativadas
 Algumas marcam caspases por polibuquitinação para →
destruição nos proteossomos
 Proteínas anti-IAPS inativam as IAPS→
 *Em mamíferos, as IAPS apenas evitam a apoptose acidental 
causada por ativação espontânea das pró-caspases na ausência
de estímulos apoptóticos
Fatores de Sobrevivência: 
 
 via extrinseca de apoptose
Ligação de proteínas de sinalização extracelular a receptores 
de morte na superfície celular
 Receptores de Morte: proteínas transmembrana, com 
domínio extracelular de ligação, um domínio transmembrana 
único e um domínio de morte intracelular para ativar o 
programa apoptótico.
Família TNF: fator de necrose tumoral
Receptor de morte Fas Ligação do ligante Fas na superfície →
de um linfócito (citotóxico) matador
 Domínios de morte na cauda citosólica ligam-se a proteínas 
adaptadoras intracelulares que se ligam a caspases iniciadoras 
(caspase-8) 
 Formação de um → Complexo de Sinalização Indutor de Morte 
(DISC)
 Ativação de caspases executoras para induzir apoptose→
*em algumas células a via extrínseca recruta a intrínseca para 
amplificar a cascata da caspase
OBS: Divisão celular normal e apoptose normal Homeostase→
Aumento da divisão e apoptose normal → Tumor
Divisão celular normal e decréscimo na apoptose → Tumor