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Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp ESTUDO DOS VÍRUS Os vírus são estruturas (não vivas) muito pequenas, bem menores que as bactérias, e que não podem ser vistas no microscópio óptico. São intracelulares obrigatórios, ou seja, são inertes fora das células, precisam invadir uma célula para jogar seu material genético no interior e se replicar. Devido a essa característica intracelular, não conseguimos cultivar vírus em meios artificiais. Contém apenas uma molécula de ácido nucleico como código genético (DNA ou RNA) e são revestidos por uma capa de proteínas (capsídeo) que pode conter lipídios e outras proteínas. Alguns ainda possuem um outro revestimento glicolipoproteico parecido com as membranas plasmáticas das células, chamado de Envelope. Alguns virus produzem superantígenos, como os vírus da família herpesvirus (virus Espein-Barr e citomegalovirus). Protômero: também chamado de subunidade estrutural, é uma ou mais unidades proteicas diferentes que formam estruturas maiores chamadas capsômeros. Capsômeros: são unidades maiores formadas por protômeros e que revestem a superfície do capsídeo. Formam um eixo de simetria e dão o formato característico de cada capsídeo. Capsídeo: capa de proteína que envolve o ácido nucleico (material genético). Envelope: camada bilipídica que veio da membrana plasmática da célula infectada anteriormente e que possui glicoproteínas virais chamadas espículas virais, importantes para a fusão de membrana no caso dos vírus envelopados. Vírion: entidade viral completa (material genético + capsídeo ou material genético + capsídeo + envelope) e que tem poder de infecção. Nucleocapsídeo: proteínas do capsídeo associadas ao material genético do vírus. Viroides: uma única molécula de RNA circular sem capsídeo e nem envelope. Causam doenças em plantas apenas. Príons: não são vírus, são partículas infecciosas compostas apenas por proteínas e não por ácido nucleico. Causam a encefalopatia da doença da vaca louca. 1. CAPSÍDEO E ENVELOPE São estruturas que permitem que o vírus invada a célula alvo do hospedeiro por meio de uma proteína de fixação viral (VAP) que quando removida inativa o vírus e ele não invade mais nenhuma célula. Essa proteína é alvo dos nossos anticorpos. Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp • CAPSÍDEOS São conjuntos de proteínas arranjados de diversas formas e que conferem muita resistência ao ambiente. Quando não associado ao envelope, não pode ser degenerado por ácidos e detergentes (ex., bile ou ao lavar as mãos). Geralmente esses vírus nus que só possuem o capsídeo são transmitidos via fecal-oral. Outras vias de transmissão: fômites, contato, poeira, gotículas. Ex. Virus nus: hepatite A, poliovirus, rotavirus etc. São líticos, acabam estourando e matando a célula infectada depois de usar. Anticorpos podem controlá- los. Os vírus mais simples tem capsídeos simétricos, em formato helicoidal (vírus do mosaico da planta de tabaco) ou icosaédrico (20 faces – picornavírus e parvovírus). Os vírus que tem capsídeo assimétrico são os fagos (bacteriófagos). Todos os vírus helicoidais possuem envelope circundando-o, não existem vírus helicoidais nus. Já os que possuem capsídeo icosaédricos podem ser envelopados ou nus. • ENVELOPE Membrana bilipídica com quase a mesma composição que a das nossas células (proteínas, lipídios e glicoproteínas) e que não tem função de resistência, serve apenas para fazer contato do vírus com as proteínas de membrana das células alvo e permitir a fusão de membranas. Os vírus envelopados não sobrevivem ao ressecamento, ácidos, detergentes e solventes, pois o envelope se degenera e o capsídeo dentro dele não é tão protegido quando dos vírus nus e não conseguem mais entrar nas células sem o envelope. Assim, geralmente a via de transmissão desses vírus deve ser úmida: perdigotos, gotículas, fluidos, sangue e tecidos. Não sobrevivem ao TGI e nem a uma superfície seca. Ex. Virus envelopados: HIV, herpes simples 2, hepatite B e C, influenza, sarampo, rubéola, VSR etc. Podem causar lise da célula infectada, mas também saem por brotamento da membrana plasmática. Precisa de anticorpos e RI celular. Geralmente os envelopes tem formato redondo ou pleomórfico (varia o formato de acordo com o contexto). Possuem glicoproteínas acoplados na superfície externa que são espículas, sendo a mais importante a VAP. Esta age como principal antígeno que desencadeia a nossa resposta imune e a partir dela classificamos em sorotipos de virus (variantes antigênicos, proteínas de superfície variadas). 2. MATERIAL GENÉTICO E CLASSIFICAÇÃO Podem ser pequenos e simples (parvovírus e picornavírus) ou grandes e complexos (poxvírus e herpes-vírus). Seus nomes podem descrever características virais, as doenças às quais estão associados ou até mesmo o tecido ou a localização geográfica onde eles foram primeiramente identificados. Nomes como picornavírus (pico, “pequeno”; rna, “ácido ribonucleico”) ou togavírus (toga, palavra grega para “manto”, referindo-se a um envelope de membrana envolvendo o vírus) descrevem a estrutura do vírus. Branda Destacar Branda Máquina de escrever *Helicoidais quenullnullinvadem o homem,nullnullpois o vírus do mo-nullnullsaico do tabaco énullnullnu. Branda Máquina de escrever * Branda Destacar Branda Destacar Branda Destacar Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp O nome retrovírus (retro, “reverso”) refere-se à síntese do DNA dirigida pelo vírus a partir de um molde de RNA, enquanto os poxvírus são nomeados a partir do nome da doença smallpox (varíola), causada por um de seus membros. Os adenovírus (adenoides) e os reovírus (respiratório, entérico, órfão) são denominados pela parte do corpo da qual foram isolados pela primeira vez. O reovírus foi descoberto antes de ser associado com uma doença específica, tendo sido então designado como um vírus “órfão”. Os vírus podem ser agrupados por características, tais como doença (p. ex., hepatite), tecido-alvo, meio de transmissão (p. ex., entérico, respiratório) ou pelo vetor (p. ex., arbovírus; vírus transportado por antrópode). A forma mais consistente e atual de classificação é pelas características físicas e bioquímicas, tais como tamanho, morfologia (p. ex., presença ou ausência de um envelope de membrana), tipo de genoma e meios de replicação. A maioria dos vírus tem uma cópia só do material genétrico, sendo haploides. Contudo, os retrovírus são diploides, possuem duas cópias de RNA. • DNA VÍRUS Divididos em 7 famílias. Podem ter DNA de fita simples ou dupla.As fitas podem ter formato linear ou circular. - Fita simples: parvovirus - Fita Dupla: herpes virus • RNA VÍRUS Família Membros* POXVIRIDAE ** Vírus da varíola , vírus vacínia, vírus da varíola do macaco, varíola do canário, molusco contagioso Herpesviridae Vírus do herpes simples dos tipos 1 e 2, vírus varicela-zóster, vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, herpes-vírus humano 6, 7 e 8 Adenoviridae Adenovírus Hepadnavirid ae Vírus da hepatite B Papillomavirid ae Papilomavírus Poliomavirida e Vírus JC, vírus BK, SV 40 Parvoviridae Parvovírus B19, vírus adeno associados Família* Membros** PARAMYXOVIRID AE Vírus parainfluenza, vírus Sendai, vírus do sarampo, vírus da caxumba, vírus sincicial respiratório, metapneumovírus ORTOMYXOVIRID AE Vírus influenza dos tipos A, B e C Branda Destacar Branda Destacar Branda Destacar Branda Destacar Branda Destacar Branda Destacar Branda Destacar BrandaDestacar Branda Destacar Branda Destacar Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp Divididos em 13 famílias. Pode ter RNA positivo (+, como RNAm) ou negativo (-), de dupla fita (+ e -) ou de fita simples. Formato linear ou circular. O RNA pode ser fragmentado, não uma molécula só, contínua (influenza virus e rotavirus). Todos os vírus de RNA fita negativa são envelopados. Esses vírus possuem a enzima RNA Polimerase Viral RNA-Dependente (RPRD) associadas muitas vezes com o genoma e são extremamente importantes para a conversão do RNA – em RNA + para que possa ocorrer a replicação viral (fica +, parecido com o RNAm que é a forma lida na síntese proteica). - Fita Simples +: poliovirus - Fita Simples -: paramixovirus 3. CICLO REPLICATIVO VIRAL É semelhante entre os diversos vírus. Todos escravizam as células para usar o maquinário (ribossomos), ATP e substratos necessários para a replicação. Alguns vírus podem infectar vários tipos celulares, enquanto outros são restritos a um tipo celular (tropismo tecidual). Já a capacidade da célula replicar ou não o vírus em seu interior depende de vários fatores celulares. Se ela deixa ele se replicar dizemos que a célula é permissiva à replicação desse vírus. De modo resumido, as etapas do ciclo infeccioso de um vírus são: 1) Adsorção (ligação do vírus a receptores celulares); 2) Penetração (entrada na célula, por fusão de membranas nos envelopados ou por endocitose nos não envelopados); 3) Desnudamento (desmontagem do capsídeo para permitir a liberação do material genético); 4) Transcrição (formação de RNAm; RPRD carregam a enzima, são os dupla fita e negativos; os positivos fazem transcrição direto); 5) Tradução (produção de proteínas virais; hepatite D não faz proteína estrutural); 6) Replicação (produção de mais material genético); CORONAVIRIDAE Coronavírus, síndrome respiratória aguda grave Arenaviridae Vírus da febre de Lassa, complexo de vírus Tacaribe (vírus Junino e Machupo), vírus da coriomeningite linfocítica Rhabdoviridae Vírus da raiva, vírus da estomatite vesicular Filoviridae Vírus Ebola, vírus Marburg Bunyaviridae Vírus da encefalite da Califórnia, vírus La Crosse, vírus da febre do mosquito-pólvora, vírus da febre hemorrágica, hantavírus Retroviridae Vírus da leucemia de células T humana dos tipos I e II, vírus da imunodeficiência humana, oncovírus de animais Reoviridae Rotavírus, vírus da febre do carrapato do Colorado Togaviridae Vírus da rubéola, vírus da encefalite equina do oeste, do leste e venezuelana; vírus do Rio Ross; vírus Sindbis; vírus da Floresta Semliki Flaviviridae Vírus da febre amarela, vírus da dengue, vírus da encefalite de St. Louis, vírus do oeste do Nilo, vírus da hepatite C Caliciviridae Vírus Norwalk, calicivírus Picornaviridae Rinovírus, poliovírus, ecovírus, coxsackvírus, vírus da hepatite A Delta Agente delta Branda Destacar Branda Destacar Branda Destacar Branda Destacar Branda Destacar Branda Destacar Branda Destacar Branda Destacar Branda Destacar Branda Destacar Branda Destacar Branda Destacar Branda Destacar Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 7) Montagem (formação de novos vírus); 8) Maturação (mudanças estruturais nas proteínas de superfície que deixam o vírus maduro, forma infectante; alguns fazem isso depois de liberados, como o HIV); 9) Liberação (vírus nus são liberados por lise celular; envelopados podem ser por brotamento da membrana plasmática ou por exocitose). Fase Precoce: até a liberação do genoma no citoplasma ou núcleo. Fase Tardia: montagem de proteínas virais. Período de Eclipse: montagem de novos vírons, nenhum vírus é encontrado intracelular. Período Latente: não detecção de vírus infecciosos extracelulares e inclui o período de eclipse. Termina com a liberação dos vírus da célula. É o período de tempo entre a infecção e o surgimento dos vírus extracelulares. No final do período latente começam a aparecer efeitos citopáticos nas células alvo, mudando sua conformação, proteínas e matando a célula (perda de função). A partícula viral infectante parental liga-se à membrana celular e, em seguida, penetra na célula hospedeira. O genoma viral é “desencapsidado” pela remoção das proteínas do capsídeo e o genoma encontra-se livre para atuar. São sintetizados os mRNAs e as proteínas precoces, as quais são enzimas empregadas na replicação do genoma viral. Em seguida, são sintetizados os mRNAs e proteínas tardias. Essas proteínas tardias são as proteínas estruturais do capsídeo. Branda Destacar Branda Destacar Branda Destacar Branda Destacar Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp Os vírions da progênie são montados a partir do material genético replicado e das proteínas do capsídeo recém-sintetizadas, sendo, então, liberados pela célula. Importante frisar que o processo de infecção do vírus pode ser abortado em qualquer etapa. 3.1. ADSORÇÃO É a fase inicial onde as proteínas virais (espículas) se ligam a proteínas da superfície celular alvo (receptores). Quanto mais receptores essa célula tiver, mais suscetível a infecção do vírus ela é (tropismo tecidual). Isso é diferente da permissividade, não necessariamente ela irá multiplicar esse vírus (pode só deixar entrar). 3.2. PENETRAÇÃO É diferente para os vírus envelopados e nus. No caso dos envelopados, ocorre fusão do envelope viral com a membrana plasmática celular, liberando o material genético no citoplasma. Já os vírus nus geralmente entram por endocitose. Alguns vírus são endocitados pela célula após a adsorção. Os vírus que realizam esse processo podem ser envelopados ou não. Em geral, para os vírus envelopados, a acidificação da vesícula endocítica facilita a fusão do envelope viral com a membrana da vesícula endocítica (fusão dependente de pH). Para os vírus não envelopados, existem mecanismos de lise da vesícula endocítica para a liberação do genoma viral, podendo ou não depender de pH ácido. 3.3. DESNUDAMENTO Geralmente o processo de desnudamento (degradação do capsídeo) ocorre por proteases ou pelo ph ácido no endossomo/lisossomo. Os vírus envelopados são desencapsidados na fusão com as membranas das células. Agora sem o capsídeo, o material genético é liberado dentro da célula e pode ir para o núcleo ou ficar no citoplasma. Os vírus de DNA tem o material genético depositado no núcleo da célula alvo, pois lá que está a maquinaria para replicação de DNA. Já os vírus RNA depositam seu material genético no citoplasma, pois lá que estão os ribossomos e toda a maquinaria usada para RNAm. 3.4. TRANSCRIÇÃO, TRADUÇÃO E REPLICAÇÃO A transcrição é um processo que envolve síntese de novos ácidos nucleicos idênticos aos originais para que depois sejam sintetizadas proteínas virais no proceso de tradução. Replicação é o processo de formação de mais cópias do genoma para os novos vírus formados. Para que o genoma seja transcrito ele deve ser tipo o RNAm ou gerar um RNAm, que é positivo (+). Possuem cauda 3’ e cap na outra cauda 5’. Assim, os ácidos nucleicos (dna ou rna) de sentido positivo (5’→3’) conseguem iniciar a síntese de proteínas imediatamente. Independentemente da maneira pela qual um vírus produz seu mRNA, a maioria dos vírus produz uma polimerase codificada pelo vírus (uma replicase) que replica o genoma, isto é, que produz várias cópias do genoma parental que se tornarão o genoma da progênie de vírions. Os vírus usam diferentes táticas para promover a tradução preferencial de seu RNAm viral, em vez do RNAm celular. Em muitos casos, a concentração do RNAm viral na célula é tão grandeque ocupa a maioria dos ribossomos, impedindo a tradução do RNAm celular. Branda Destacar Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp • VÍRUS DE DNA Utilizam enzimas da célula infectada para sintetizar RNAm, como a RNA polimerase DNA- dependente. A replicação do DNA viral (novas cópias de DNA, semiconservativa) segue as mesmas regras que a replicação normal da célula, utilizam a enzima DNA polimerase DNA- dependente. Então, temos que transcrever RNA a partir de DNA e também replicar DNA para que os novos vírus formados tenham capsídeo e genoma, respectivamente. Os vírus simples (parvovírus) usam essas enzimas do hospedeiro, enquanto os complexos trazem consigo essas próprias enzimas (herpesvirus). Quanto menor o vírus, mais dependende da célula hospedeira. Assim, esses vírus menores se replicam sempre em células em crescimento pois a DNA polimerase estará disponível e nucleotídeos também. Já os complexos infectam qualquer tipo de célula pois tem suas próprias enzimas. O genoma de todos os vírus de DNA consiste em DNA de fita dupla, exceto nos parvovírus, que apresentam genoma de DNA de fita simples. • VÍRUS DE RNA Podem ter um RNA de fita positiva (RNAm) ou um RNA de fita negativa (molde para o RNAm). Durante a replicação e a transcrição é formado um intermediário replicativo de RNA de dupla- fita, que não é encontrado em células sadias. Devem codificar enzimas da transcrição e replicação do RNA, pois as células não conseguem replicar RNA. → RNA (-) O RNA (-) deve levar consigo uma RNA polimerase RNA-dependente para que sintetize RNAm (+) a partir do molde. O genoma RNA de fita negativa não é infeccioso por si só, e uma polimerase Branda Destacar Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp deve ser carreada para dentro da célula com o genoma para fazer o RNAm e iniciar a síntese proteica. → RNA (+) Os virus de RNA (+) replicam seu RNA também, criando RNA (-) que funcionam de molde para criar mais RNA (+) para que mais genomas virais sejam feitos. Quando entram no citoplasma, os vírus de RNA (+) se ligam aos ribossomos e iniciam a síntese proteica. O genoma viral RNA de fita positiva livre (fora do capsídeo) é suficiente para iniciar a infecção por si mesmo. Depois que a RNA polimerase RNA-dependente codificada pelo vírus é produzida, um molde de RNA de fita negativa (antigenoma) é sintetizado. O molde pode ser usado, então, para gerar mais RNAm e para replicar o genoma. O genoma inteiro de um vírus RNA de fita positiva é lido pelo ribossomo e traduzido em uma poliproteína gigante. A poliproteína é subsequentemente clivada por proteases celulares e virais em proteínas funcionais. → Reovírus (rotavírus) Os reovírus possuem um genoma de RNA segmentado e dupla-fita e estão sujeitos a meios mais complexos de replicação e transcrição – ÚNICOS VÍRUS RNA DE DUPLA FITA. A RNA polimerase do reovírus é parte do cerne do capsídeo interno. As fitas negativas dos segmentos do genoma são usadas como moldes para o RNAm de modo semelhante àquele dos vírus de RNA de fita negativa. → Retrovírus Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp São vírus RNA (+) que não carregam enzima para replicação do RNA no citosol.Contêm um genoma diploide e, durante o ciclo de replicação, sintetizam um DNA intermediário (transcrição reversa). Tal transcrição é feita pela enzima transcriptase reversa, que tem atividade de DNA polimerase-RNA dependente, que irá transcrever o RNA viral em DNA para ser integrado no genoma da célula. Uma vez inserido no genoma celular, o genoma viral recebe o nome de provírus, e a transcrição dos RNAm virais é feita por enzima RNA polimerase-DNA-dependente normal da célula infectada. 3.5. MONTAGEM E MATURAÇÃO Algumas proteínas virais sintetizadas precisam se maturar, ou seja, sofrer modificações pós- traducionais (fosforilação, glicosilação etc). Pode passar pelo retículo endoplasmático e ir para o complexo de golgi por vesículas, sendo maturada. Essas proteínas podem ser de sinalização na membrana plasmática da célula, funcionais ou estruturais, sendo importante para a montagem de novos vírions. A montagem é tipo um quebra cabeças molecular. O processo parece uma reação de cristalização, onde as proteínas vão se aglutinando e se cristalizando sem necessidade de ATP. A aquisição de um envelope ocorre após a associação do nucleocapsídeo com regiões contendo glicoproteínas virais das membranas celulares do hospedeiro, em um processo chamado brotamento. A maioria dos vírus de RNA brota da membrana plasmática e o vírus é liberado da célula ao mesmo tempo sem morte da célula. Flavivírus, coronavírus e buniavírus adquirem seu envelope por brotamento na membrana do retículo endoplasmático e na membrana do Golgi e podem permanecer associados com a célula nessas organelas. O virion é transportado para a superfície da célula e liberado por exocitose, na lise celular, ou transmitido através de pontes célula-célula. Os vírus envelopados adquirem o envelope das membranas celulares (citoplasmática, das organelas ou nuclear). 3.6. LIBERAÇÃO São liberados das células por lise celular, por exocitose ou por brotamento. Os virus nus geralmente causam a lise celular, enquanto os envelopados sofrem brotamento da membrana plasmática. Caso o brotamento seja feito nas membranas das organelas o núcleo, o vírus será liberado da célula por exocitose. Alguns virus recém-liberados já são infectantes, enquanto outros precisam de uma maturação rápida. A disseminação da infecção ocorre quando o vírus é liberado para o meio extracelular, mas alternativamente, o vírus, o nucleocapsídeo ou o genoma pode ser transmitido através das pontes célula-célula, em fusão célula-célula ou verticalmente para as células-filhas. Essas rotas alternativas permitem que o vírus escape da detecção do anticorpo. Alguns herpes-vírus, retrovírus e paramixovírus podem induzir a fusão célula-célula para unir as células em células gigantes multinucleadas (sincícios), que se tornam grandes fábricas de vírus. Todo o processo de montagem, maturação e liberação dos vírus pode ser chamado resumidamente de Morfogênese. Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 4. PATOGÊNESE VIRAL Patogênese viral é um processo normal na qual uma infecção viral leva ao desenvolvimento de uma determinada doença. Esse desenvolvimento depende de um balanço entre diversos fatores virais e do hospedeiro. Contudo, sabemos que a maioria dos vírus não causam doenças, como também os vírus patogênicos não causam doenças em todos os organismos que infectam. É necessário um tropismo. Os vírus causam doenças quando conseguem escapar da nossa resposta imune, atravessam as barreiras do nosso corpo, destroem células importantes (efeito citopático) e causam uma inflamação. O melhor tratamento é a resposta imune, mas, com frequência, ela contribui para a patogênese da infecção viral. O tecido-alvo do vírus define a natureza da doença e seus sintomas. Muitos vírus codificam atividades (fatores de virulência) que promovem maior eficiência da replicação viral, transmissão, acesso e ligação do vírus ao tecido-alvo ou escape das defesas do hospedeiro e da resolução pelo sistema imune. Assim, os efeitos da replicação viral ao nível celular e os mecanismos de escape dos sistemas imunes são importantes para a patogenicidade do vírus. A perda desses fatores de virulência resulta na atenuação do vírus. Muitas vacinas constituídas por vírus vivos são, na verdade, constituídas por variantes atenuadas desses vírus. A progressão da doença viral no corpo envolve8 etapas: 1) Aquisição (entrada no oranismo); 2) Infecção no sítio primário; 3) Ativação da RI inata; 4) Periodo de incubação; 5) Replicação no tecido alvo (sintomas); 6) Respostas imunes fortes; 7) Contágio de outros hospedeiros; 8) Resolução da infecção ou infecção persistente/crônica. O período de incubação pode evoluir sem sintomas (assintomático) ou produzir sintomas precoces inespecíficos como febre, dor de cabeça, dor no corpo ou calafrios, em um quadro denominado pródromo. O período de incubação é relativamente curto se o sítio primário de infecção é o tecido-alvo e produz os sintomas característicos da doença. Períodos de incubação mais longos ocorrem quando o vírus precisa se disseminar para outros sítios e ser amplificado antes de atingir o tecido- alvo, ou quando os sintomas são causados por respostas imunopatológicas. Frequentemente a infecção viral é combatida pelas respostas inatas do hospedeiro, sem sintomas. Os sintomas da doença são causados por danos teciduais e os efeitos sistêmicos são causados pelo vírus e pela resposta imunológica do hospedeiro. Esses sintomas podem persistir durante a fase de convalescença, enquanto o corpo repara os danos. Geralmente, o indivíduo desenvolve uma memória imunológica que confere proteção futura contra uma segunda infecção por esse mesmo vírus. Resumindo, a patogênese viral depende do: Efeito da replicação viral dentro da célula, mecanismos de escape, resposta do hospedeiro à infecção, tropismo tecidual, vias de entrada e de disseminação vial, fatores genéticos do hospedeiro e ambiente. Quando uma infecção viral interfere na morfologia de uma célula chamamos de efeito citopático, um efeito patológico e que causa morte celular. Um efeito citopático mais comum é a formação de sincicios, a fusão de células. Isso ocorre com o vírus sincicial respiratório (VSR) que promove a formação de um sincicio nos bronquíolos para escapar da ação do anticorpo neutralizante, caminhando dentro das células. Esses vírus que são capazes de formar um sincicio são os mais patogênicos. • ENTRADA DO VÍRUS O vírus tem acesso ao corpo por meio de lesões na pele (cortes, mordidas, injeções) ou através das membranas mucoepiteliais que revestem os orifícios do corpo (olhos, trato respiratório, boca, genitália e trato gastrointestinal). A pele íntegra é uma barreira excelente contra a infecção. Branda Destacar Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp Lágrimas, muco, epitélio ciliado, ácido estomacal, bile e a imunoglobina A (IgA) protegem esses orifícios. A inalação é provavelmente a rota mais comum de entrada das partículas virais. Ao penetrar no corpo, o vírus se replica em células que expressam receptores virais e possuem o maquinário biossintético apropriado. Muitos vírus iniciam a infecção na mucosa oral ou no trato respiratório superior, e os sinais da doença podem acompanhar a replicação viral no sítio primário. Os vírus podem se replicar e permanecer no sítio primário, ou então se disseminar para outros tecidos via corrente sanguínea, via sistema mononuclear fagocitário e linfático, ou ainda via neurônios. A corrente sanguínea e o sistema linfático são as principais vias de disseminação dos vírus no corpo. Vários vírus entéricos (picornavírus e reovírus) se ligam aos receptores em células M, que os translocam para as placas de Peyer subjacentes do sistema linfático. → Viremia: é o transporte do vírus na corrente sanguínea, quando ele está livre no plasma ou associado a linfócitos/macrófagos. Viremia ativa é quando o vírus se multiplica e alcança a corrente sanguínea (meritrocacia), enquanto viremia passiva é quando já é jogado lá dentro (inoculação por artrópodes). • CITOPATOGÊNESE: CHEGADA NA CÉLULA ALVO Depois que o vírus se disseminou pelo sangue, chega ao órgão alvo e por especificidade na ligação entre receptores celulares e proteínas virais, entra na célula. Nela, causa diversas mudanças que culminarão na expressão tecidual de receptores específicos virais. O vírus pode causar 4 possíveis consequências para a célula infectada: não causar nada (infecção absortiva), causar morte celular (infecção lítica), senescência (infecção persistente) ou imortalização (infecção transformadora). Os vírus se replicam na célula dependendo da permissividade dessa célula à replicação viral, faz um acúmulo de proteínas e de estruturas virais (corpúsculo de inclusão), sintetiza proteínas virais citotóxicas (morte celular), inibe a síntese de macromoléculas celulares e altera o metabolismo celular. - Infecções Líticas Essas infecções se desenvolvem quando a replicação do vírus resulta na destruição da célula- alvo. Alguns vírus impedem o crescimento e o reparo inibindo a síntese de macromoléculas celulares ou produzindo enzimas de degradação e proteínas tóxicas. Por exemplo, o HSV (herpes) e outros vírus produzem proteínas que inibem a síntese de DNA celular e do RNAm e sintetizam outras proteínas que degradam o DNA do hospedeiro disponibilizando componentes celulares para a replicação do genoma viral. A replicação do vírus e o acúmulo de componentes virais e da progênie viral no interior da célula podem romper a estrutura e o funcionamento da célula ou romper os lisossomos, causando a morte celular. A expressão de antígenos virais na superfície da célula e o rompimento do citoesqueleto podem alterar as interações intercelulares e a aparência da célula, tornando-a um alvo para a citólise imune. Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp Como se a célula morrer não vai ter mais onde o vírus se replicar, alguns vírus desenvolveram mecanismos de impedir a apoptose celular (herpes virus, adenovírus, vírus da hepatite C etc). - Infecções Não Líticas As infecções não líticas são as persistentes (crônicas) e latentes. Infecção persistente é aquela que ocorre em uma célula infectada que não é destruída pelo vírus. Alguns vírus causam infecção persistente produtiva porque o vírus é liberado gradualmente da célula por meio da exocitose ou de brotamento (vírus envelopados) a partir da membrana citoplasmática. Infecção latente é aquela que resulta da infecção com vírus de DNA de uma célula que restringe ou perde o maquinário para a transcrição de todos os genes virais. - Infecções Agudas O termo infecção aguda indica a produção rápida de vírus, seguida da resolução e eliminação rápida da infecção pelo hospedeiro. Essas infecções são relativamente passageiras e, em um hospedeiro saudável, as partículas virais e as células infectadas são completamente eliminadas pelo sistema imunológico em poucos dias. Uma infecção aguda é uma estratégia eficiente de manutenção de alguns vírus, visto que sua progênie estará disponível para infectar outro hospedeiro antes de a infecção ser combatida. Geralmente associadas a grandes epidemias (sarampo, dengue, gripe). Podem ser assintomáticas, sem causarem doenças propriamente ditas. Descobrimos muitas vezes por ter anticorpos vírus-específicos sem qualquer registro de doença. A resposta imunológica inata limita e controla a maioria das infecções agudas. A resposta adaptativa também fornece memória para a defesa contra exposições subsequentes. - Infecções Persistentes Não são eliminadas rapidamente pela resposta imunológica adaptativa, e as partículas ou produtos virais continuam sendo produzidos por longos períodos. As partículas infecciosas podem ser produzidas contínua ou intermitentemente por meses ou anos. Existem 3 tipos de infecções persistentes: crônica, em que o vírus é continuamente replicado e excretado; lenta, em que ocorre um longo período entre a infecção aguda primária e o surgimento dos sintomas,havendo produção contínua de vírus durante esse período; e latentes, na qual o vírus persiste em uma forma “não infecciosa”, com períodos intermitentes de reativação. O período entre o contanto inicial com o agente infeccioso e o surgimento de sintomas pode ser de vários anos. Uma vez que surgem os sintomas, a morte geralmente ocorre rapidamente. Ex.: HIV, sarampo. - Vírus Oncogênicos Branda Destacar Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp Alguns vírus de DNA e retrovírus estabelecem infecções persistentes que também podem estimular o crescimento celular descontrolado, causando a transformação ou imortalização da célula. As características das células transformadas incluem: crescimento contínuo sem envelhecimento, alterações namorfologia e no metabolismo celular, taxa aumentada de crescimento celular e de transporte de açúcar, perda de inibição de crescimento por contato celular e habilidade de crescerem em suspensão ou agrupadas. Diferentes vírus oncogênicos possuem mecanismos diferentes para imortalização de células. Os vírus imortalizam as células (1) ativando ou fornecendo genes de estimulação de crescimento; (2) removendo os mecanismos inerentes de interrupção da síntese do DNA e do crescimento celular; ou (3) evitando a apoptose. Branda Seta Branda Máquina de escrever Inibindo a p53 (guardiã do Genoma) e a proteína Retinoblastoma (RB), ambas responsáveis por induzir a morte celular caso haja danos no DNA (infecção, tumores). Branda Destacar Branda Destacar Branda Destacar
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