TOXICOLOGIA OCUPACIONAL

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FACULDADE INTEGRAL DIFERENCIAL FACID-WYDEN
CURSO DE FARMÁCIA 8° PERIODO
DISCIPLINA: TOXICOLOGIA CLINICA
TOXICOLOGIA OCUPACIONAL
ACADÊMICOS
AUREO MOIZES
IGOR ALMEIDA
LEDA MARIA
RITA DE CASSIA
ROSALIA PIMENTEL
TIAGO PAESLANDIM
 É a designação genérica dada a um grupo de substâncias químicas orgânicas, líquidas á temperatura ambiente, que apresentam maior ou menor grau de volatilidade e lipossolubilidade;
 O uso de solventes orgânicos no meio ocupacional brasileiro representa significativo risco á saúde do trabalhador;
 Para facilitar o estudo toxicológico, são subdivididos em classes químicas 
SOLVENTES ORGÂNICOS
FATORES E CARACTERÍSTICAS NO ESTUDO TOXICOLÓGICO DOS SOLVENTES ORGÂNICOS
A toxicidade de solvente orgânicos pode ser alterada por um série de fatores, que apresentam maior ou menor influência nas diferenças fases da intoxicação;
 FASE DE EXPOSIÇÃO
A intensidade da exposição aos solventes orgânicos é influenciada por suas propriedades físico-químicas
 Pressão de vapor: corresponde á pressão exercida pelos vapores de um dado solvente em uma dada temperatura, sobre as paredes de um recipiente fechado.
 Ponto de ebulição: corresponde á temperatura na qual a pressão de vapor de um solvente atinge a pressão externa, levando o mesmo á ebulição;
 Densidade: É a relação entre o peso de um dado volume de substância é igual volume de água a 4°C, ou em outra temperatura estabelecida;
 Velocidade de evaporação: É uma das mais importantes propriedades físico-químicas dos solventes. Esta velocidade não é estabelecida em números absolutos por ser afetada por uma série de fatores;
 Densidade de vapor: É o peso do vapor, por unidade de volume, a uma dada temperatura e pressão. Comparada com a densidade do ar
Pode ser influenciado por uma série de fatores, resultando em alteração na absorção, distribuição, biotransformação e excreção dos solventes orgânicos no organismo;
 Absorção e distribuição dos solventes orgânicos: Principais vias de introdução dos solventes orgânicos são pulmonar e a cutânea
FASE TOXICOCINÉTICA
 Solventes orgânicos ao se volatilizarem, poderão ser inalados pelos trabalhadores expostos e atingirem os alvéolos pulmonares;
 Nos alvéolos as duas fases que estão em contato, o ar alveolar e o sangue capilar, estão separadas por uma dupla barreira. Esta barreira é pouco efetiva contra a penetração de xenobióticos, permitindo que o solvente entre em contato com o sague capilar;
 Os solventes que não se ligam quimicamente ao sangue, dois fatores são primordiais para a velocidade e intensidade da absorção pulmonar: 
 
ABSORÇÃO PULMONAR
Pressão parcial (concentração) do solvente no ar alveolar e no sangue
Pressão parcial do solvente, no ar alveolar e no sangue, determina a direção da difusão entre estes dois meios; Se a pressão parcial de um dado solvente X é maior no ar alveolar do que no sangue, a tendência é ocorrer absorção
Solubilidade do composto no sangue
Quanto menor o coeficiente, maior a solubilidade que possuem K baixo poderão ser absorvidos, terão sua concentração sanguínea aumentada e o equilíbrio entre esta concentração e a tecidual será lentamente obtido. 
Embora a pele humana represente uma efetiva barreira contra a penetração de xenobióticos, o solvente orgânicos têm a capacidade de penetrar através dela;
 Esta capacidade de transportar as células da epiderme depende de uma série de fatores: a espessura da camada afetada, o gradiente de concentração dos solventes nos dois lados da camada epidérmica, a constante de difusão, o coeficiente de partição óleo/água e a constante de permeabilidade.
 
ABSORÇÃO CUTÂNEA
FATORES QUE INTERFEREM NA ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO DOS SOLVENTES ORGÂNICOS
 Os fatores ambientais podem alterar estes processos, como a temperatura e os individuais, como dieta e ingestão de bebidas alcoólicas;
 O aumento da temperatura ambiental tende a aumentar a taxa de respiração do indivíduo, frequência cardíaca e o fluxo sanguíneo para os tecidos;
A dieta alimentar do indivíduo influencia a distribuição dos solventes orgânicos ao aumentar o conteúdo lipídico do soro e o fluxo sanguíneo hepático. 
 A toxicidade de vários solventes orgânicos está diretamente relacionada á sua biotransformação;
 Os solventes são, na grande maioria, biotransformados no fígado, mas também ocorre nos pulmões e rins;
 Podem ser excretados pela urina, na forma inalterada ou como metabólitos;
 A maior parte dos solventes inalterados é excretada pelo ar exalado
BIOTRANSFORMAÇÃO E EXCREÇÃO
BENZENO
É o líquido incolor, volátil, ponto de ebulição de 80,1°C, inflamável, com elevada lipossolubilidade e praticamente insolúvel em água;
 É utilizado há muitos anos, em diversos processos ocupacionais;
 Pode ser encontrado na gasolina automotiva em concentração máximas
ASPECTOS TOXICOLÓGICOS ESPECÍFICOS DE SOLVENTES ORGÂNICOS
 O benzeno é absorvido pelas vias cutânea e pulmonar;
 Pela via pulmonar é rapidamente absorvido, cerca de 50 a 90 %;
 Sua concentração sanguínea atinge um pico máximo em alguns minutos, mas decai com a saída rápida do composto para os tecidos ricos em lípides;
 É biotransformado no fígado e em menor proporção na medula óssea;
Seu principal metabólito benzênico é o fenol. 
TOXICOCINÉTICA
 O benzeno é irritante da pele e mucosas;
 Sua principal ação tóxica em exposição aguda é a depressão do SNC;
 Apresenta propriedade radiomiméticas (potencial para gerar radical oxigênio livre);
 A exposição crônica pode desencadear episódios de leucemia, até mesmo anos após o término da exposição ocupacional;
TOXICODINÂMICA
SINTOMAS E TRATAMENTO DA INTOXICAÇÃO
O benzeno inalado em altas concentrações poderá desenvolver edema pulmonar e hemorragias locais;
 Os sintomas agudos sistêmicos variam de acordo com a intensidade da exposição;
 Níveis baixos podem provocar efeitos iniciais de embriaguez, com cefaleia, tonturas e tremores;
 Níveis mais elevados aparecem náuseas, vômitos, visão turva e sonolência;
 Não existe um tratamento específico para intoxicações agudas ou crônicas;
 No caso de contato cutâneo, lavar o local contaminado com água em abundância, no mínimo por 15 minutos, sem utilizar sabão;
Intoxicações crônicas são indicadas as transfusões de sangue, a administração de anti-hemorrágicos como ácido aminocapróico e de antibióticos.
LIMITE DE TOLERÂNCIA E MONITORIZAÇÃO
 Deveria ser zero;
 As concentrações permitidas no ambiente ocupacional vêm diminuindo gradativamente em vários países;
 No Brasil, foi criado para o benzeno, em 1995, o chamado Valor de Referência Tecnológica (VRT), um conceito na monitorização da concentração ambiental ao solvente, a ser considerado como referência para os programas de melhoria contínua dos ambientes de trabalho;
1,0 ppm para indústrias químicas e 2,5 ppm para indústrias siderúrgicas. 
 Líquido incolor, volátil, com ponto de ebulição igual a 110,6°C;
Puro apresenta traços de benzeno como impureza e o comercial utilizado em muitos processos industriais, pode conter até 25% de benzeno;
 As fontes de exposição ocupacional decorrem do seu uso como solvente para óleos, borracha natural e sintética, resinas, carvão, piche, betume e acetilcelulose;
 Utilizado também como diluente para tintas e vernizes
TULUENO
TOXICOCINÉTICA
 Absorção ocorre principalmente pela via pulmonar, 40% do tolueno inalado são absorvidos pelos pulmões;
 É rapidamente absorvido nos primeiros 10-15 minutos de exposição
 A distribuição do tolueno no organismo é bastante rápida;
 A saída do solvente na corrente sanguínea ocorre em três fases:
 A fase inicial corresponde á saída do solvente para os tecidos ricamente vascularizados; A segunda fase, denominada rápida, corresponde á passagem do solvente para os tecidos moles e a terceira fase lenta corresponde á distribuição do tolueno pra o tecido
 Principal ação tóxica do tolueno ocorre no sistema nervoso central;
 Possui propriedades narcóticas e neurotóxicas que representam o principal risco á saúde dos trabalhadores expostos;No SNC apresenta efeito bifásico, que em baixa concentração produz uma estimulação com euforia e excitação e em alta concentração leva a depressão 
TOXICODINÂMICA
SINTOMATOLOGIA E TRATAMENTO DA INTOXICAÇÃO
 Sintomas de exposição mais severa incluem distúrbio da visão, tremores, confusão mental, andar cambaleante, paralisias e convulsões;
 O tratamento da intoxicação é sintomático, no caso da ingestão, promover lavagem gástrica sem provocar vômito
 Em contato com a pele, lavar o local com água em abundância por mínimo 15 minutos, sem utilizar sabão, evitando a irritação local
METEMOGLOBINIZANTES 
São substancias capazes de induzir a oxidação de um dos átomos de ferro da hemoglobina, dos estados ferroso (Fe2+) para o férrico (Fe3+), resultando na metemoglobina (Mhb).
A (Mhb) não consegue ligar-se ao oxigênio, gás carbônico ou monóxido de carbono devido a carga positiva do ferro.
FORMAÇÃO DE METEMOGLOBINA POR XENOBIÓTICOS 
O mecanismo de formação da metemoglobina não está esclarecido para todos os agentes químicos, mas pode-se dizer que a metemoglobina adquirida é produzida por dois mecanismos básicos que são a oxidação direta e indireta da hemoglobina.
FORMAÇÃO DE METEMOGLOBINA POR XENOBIÓTICOS 
 Xenobióticos:
 •Oxidação direta – cloratos, cromatos hexavalentes, e sais de cobalto e cobre ; 
•Oxidação indireta – participação do ferro e do oxigênio – formação de superóxido e peróxido de hidrogênio;
FORMAÇÃO DE METEMOGLOBINA POR XENOBIÓTICOS 
A oxidação direta pode ocorrer por: cloratos, cromatos hexavalentes e sais de cobalto e de cobre. 
Não depende do potencial de oxidação da substancia a frente da Hb. 
É muito importante também sua capacidade de penetração na membrana eritrocitária e de condições de ausência de oxigênio.
FORMAÇÃO DE METEMOGLOBINA POR XENOBIÓTICOS 
A oxidação indireta é a que mais prevalece e ocorre coma participação do ferro e do oxigênio, quando o oxigênio ligado à hemoglobina aceita elétrons do ferro ferroso, com formação do superóxido e peróxido de hidrogênio. O processo envolve um elétron do ferro e um do substrato para redução do oxigênio e formação da água. 
MECANISMO DE REDUÇÃO DA METEMOGLOBINA
 
O eritrócito dispõe de sistemas redutores capazes de restaurar a função da Hb, mantendo os níveis de MHb ao redor de 1%. 
• Pequenas quantidades podem ser reduzidas também pelo ácido ascórbico e pela glutationa.
Sistema NADH-cit.b5- redutase:
A redução da MHb é mediada pelo citocromo b5, que é reduzido pelo citocromo -b5 redutase e, em sua forma ferrosa, reduz a MHb. 
Sistema redutase NADPH -dependente
O sistema MHb redutase NADPH-dependente foi detectado a partir de sua capacidade de promover a redução da MHb pelo azul de metileno. 
•Dado que o azul de metileno reduzido tem afinidade pela MHb, sendo sua administração intravenosa é o tratamento de escolha para a metemoglobinemia. 
Metemoglobinemias
Pode-se caracterizar metemoglobinemia quando uma concentração superior a 1,5% da Hb está na forma oxidada.
A causa mais freqüente decorre da exposição a agentes metemoglobinizantes.
A segunda causa mais freqüente é chamada idiopática, embora tenha associação com acidose sistêmica.
A terceira causa é a dieta e está associada a presença de nitratos.
Causos de metemoglobinemia hereditária é rara.
SINDROME TÓXICA 
O desenvolvimento de metemoglobinemia Pode ser lento e insidioso em exposições crônicas a baixas concentrações de metemoglobinizantes, ou abrupto, como no uso de anestésicos tópicos. Como por exemplo a benzocaína aplicada em spray.
A manifestação clínica das metemoglobinemias elevada é a cianose refratária oxigenioterapia.
A curva de dissociação da oxiemoglobina é deslocada para esquerda quando um dos 4 átomos de ferro da molécula é oxidado, devido o aumento de afinidade dos átomos remanescentes para com o oxigênio.
A cianose, que pode ser aparente com metemoglobinemias inferiores a 10%, geralmente é evidente com níveis de 30%, e pode ser assintomática.
Acima de 30% de MHb, aparecem sintomas e níveis de 60 a 70% são considerados potencialmente fatais.
Indivíduos com anemia, doença pulmonar, sepse, hemoglobinas anormais, com idade inferior a 6 meses ou idosos estão em maior risco.
I
Sintomas associados com os níveis de metemoglobinemia
Deve ser lembrado que a geometria arterial pode mostrar saturação de oxigênio falsamente normal na metemoglobinemia.
A Mtv é evidenciàvel por espectrofotometria visível, permitindo confirmar o diagnóstico e instituir a terapia. Em meio ácido ela tem um pico de absorção característico entre 630-635 nm, que é desprezível na oxiemoglobina, e que desaparece por adição de cianeto.
A maioria das metemoglobinemia não tem consequência clínica adversa e requer apenas terapia de suporte. Nos casos severos, como a exposição excessiva a metemoglobinizantes ou em crianças pequenas, podem resultar em hipóxia e necessitar de tratamento rápido.
Portadores de metemoglobinemia hereditária por deficiência de cytb5r são geralmente assintomáticos. Nesses casos, a reversão da cianose aparente pode ser feita com 200-300 mg de azul de metileno.
 Metemoglobinemia como indicador biológico de exposição ocupacional 
É um indicador de efeito da exposição a uma variedade de agentes químicos que a induzem, e para os quais há variações de natureza toxicocinética e toxicodinâmica. A capacidade de produzir Mtv varia amplamente entre substâncias metemoglobinizantes, de modo que uma relação quantitativa direta entre a exposição
Agentes metemoglobinizantes 
 
A interconversão entre hemoglobina e metemoglobina pode empreender transformação redox sob numerosas condições biológicas não sendo, surpreendente que os xenobióticos possam ser substratos no processo, formando metemoglobina.
 
Alguns agentes químicos para os quais a formação de metemoglobina é a principal causa de toxicidade
Nitrobenzeno
Nitroclorobenzeno
Nitronaftaleno
Nitrotolueno
Anilina
O-cloroanilina
Dicloroanilina
Dimetilanilina 
 Anilina 
Propriedades fisico-química: é um líquido oleoso e incolor que escurece rapidamente pela exposição à luz e ao ar.
Pontos de fusão são: -6 °C e 184,4 °C.
Usos e fontes de exposição: a anilina é utilizada como matéria-prima na síntese de muitos compostos, incluindo corantes, fármacos, produtos antioxidantes e aceleradores para a indústria da borracha.
 Toxicidade: é absorvida por via gastrointestinal, dérmico e pulmonar.
Mecanismo de ação tóxica: a toxicidade da anilina é atribuída ao produto de sua N-oxidação.
Monitoramento ambiental e biológico
Estuda os efeitos nocivos causados por substancias químicas presentes no ambiente de trabalho.
E no ambiente de vida pode provocar um efeito toxico possível de causar uma alteração no estado de saúde das pessoas que trabalham e vivem respectivamente, em tais ambientes.
Os efeitos tóxicos podem ser classificados em 3 categorias :
Efeitos deterministicos
Efeitos probabilisticos
Efeitos imunoalergicos
Higiene Ocupacional é a ciência devotada ao reconhecimento, avaliação e controle dos riscos ocupacionais, originados no ou do local de trabalho, que podem causar doença, comprometimento da saúde e do bem estar.
O monitoramento da exposição ocupacional é parte integrante e fundamental dos programas destinados a prevenção de riscos a saúde do trabalhador sendo preconizada e exigida pela forma reguladora numero 9 do ministro do trabalho.
Que estabelece os princípios básicos para avaliação e monitoramento da exposição ocupacional a agentes químicos, físicos e biológicos
MONITORAMENTO AMBIENTAL
Uma doença ocupacional provocada por um agente químico pode ter inicio a partir do momento em que há aproximação ou contato do trabalhador com o agente.
Mais isso não é suficiente, deve haver também a possibilidade de agressão a pele ou de absorção e chegada aos sítios de ação.
Tao importante quanto a toxicidade de uma substancia química é o risco por ela oferecido:
Toxicidade
Risco
A ORIGEM DA DOENÇA PROVOCADA POR AGENTE QUIMICO
Do ponto de vistada legislação brasileira, tem-se os limites de tolerância que constam da portaria ministerial 3.214, do ministério do trabalho e previdência, de dezembro de 1978, que em sua norma regulamentadora 15 (NR-15), anexo 11.
A NR-15 basicamente utilizou os limites da USA (ACGIH) DE 1977 com uma discutível redução proporcional de todos os valores a 78% de exposição
LIMITES DE EXPOSIÇÃO OCUPACIONAL (LEO)
O nível de ação (NA) do ponto de vista técnico e conforme definido na legislação brasileira, deve ser considerado como nível de concentração ambiental, representativo da zona respiratória de um trabalhador a partir do qual ele é considerado exposto ao agente químico.
Níveis de ação 
Níveis de exposição
Para cada substancia existe um limite de exposição ocupacional especifico e existem centenas de substancias presentes nos locais de trabalho, sendo difícil, apenas por observação dos valores encontrados, avaliar se a concentração é excessiva ou não.
Diversas substancias tem seus respectivos limites estabelecidos em função dos efeitos no organismo que podem ser somados por exemplo:
Irritantes 
Ação sobre os pulmões
Febre dos fumos
Depressores do sistema nervoso central
SUBSTÂNCIA COM EFEITOS ADITIVOS 
A fixação de um LEO e adaptação a situações particulares
Os LEO’S tem sido estabelecidos como guias de orientação e baseadas nas estimativas de exposição ocupacionais.
Tanto a fixação dos limites como as estimativas de exposição, na maioria das vezes, não permitem estabelecer uma correlação dose-efeito e dose-resposta adequada, mais simplesmente os limites de exposição segundo critério mais especulativo e político-social.
A extrapolação de valores para a população brasileira
Além das dificuldades de pesquisas em laboratórios com animais, na expectativa de produzir todas as condições enfrentadas por um trabalhador, a extrapolação dos resultados para o homem, mesmo com o auxilio da epidemiologia e estatística, ainda é bastante difícil, pois elas podem variar em função das condições de vida desse trabalhador.
Saúde e Segurança no Trabalho: A importância da atuação multidisciplinar no fortalecimento do compromisso global pela seguridade e saúde do trabalhador
Colaboração Mútua
Multiprofissional e Multiespecialidade
Competências e
Responsabilidades
Atuação
multidisciplinar
Saúde Ocupacional
Prevenção, Detecção e Tratamento: Riscos referentes à ATIVIDADE LABORAL
Saúde do trabalhador
Intoxicações!!!
*É a área da Toxicologia que identifica e quantifica as substâncias químicas presentes no ambiente de trabalho e os riscos que elas oferecem
OBJETIVOS
1. Estudar os agentes tóxicos
2. Prevenção
3.
Diagnóstico
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Aspectos físico-químicos,
Interação	entre	agentes	no	ambiente	e	no organismo
Vias de introdução
Ocorrência	de	intoxicação	a	curto,	médio	e	longo prazos
Limites	de	tolerância	na	atmosfera	e	no	sistema biológico
Indicadores biológicos de exposição.
Efeitos Determinísticos: Relação Dose/Efeito
Efeitos Probabilísticos: Aleatórios
Efeitos Imunoalérgicos ou Imunopatogênicos
Reduzir Exposição
Avaliação Ocupacional: Monitoramento
Prevenção??
Troca do agente Condições de exposição e
Prática de trabalho
Atividade Sistemática e Contínua
Avaliação do Estado de Saúde
Adoção de medidas corretivas
Monitoramento Ambiental
Monitoramento Biológico
Sistemática
Acumulativa
FASE CLÍNICA
TOXICODINÂMICA
TOXICOCINÉTICA
EXPOSIÇÃO
Toxicidade
Capacidade de gerar efeito
Quando no sítio de ação
Risco
Probabilidade
Chegar no sítio de ação
RISCOS
NR9 – Ministério do Trabalho:
“Avaliação da atmosfera do ambiente de trabalho, dos agentes presentes nesse ambiente, a fim de analisar o risco à saúde”
Referências Apropriadas: Limites de Exposição Ocupacional
NR15 - MTPS
Campo Amplo – Higiene Ocupacional
Radiação, Químicos
Microorga nismos
Ruidos Calor
Doença
Comprometimento da Saúde
Bem-estar
Organoclorados
Chumbo
Cádmio
Acúmulo Ambiental
Sistemas Biológicos
Efeitos tóxicos
Agentes Presentes no Ambiente
Tecidos
Secreções
Ar
Expirado
Metabólitos
Avaliar Exposição e
Risco à Saúde
Parâmetros com Referências Apropriadas
Indicadores Biológicos ou BIOMARCADORES
Alterações Biológicas Precoces
Alterações pré- clínicas
MB
BM
Efeito não observável
Efeito metabólico
Alteração do estado de saúde
Intoxicação Clínica
Intoxicação Sub-Clínica
RESPOSTA
EXPOSIÇÃO/TEMPO
Monitoração Biológica
Vigilância da Saúde
Diagnóstico Clínico
VANTAGENS
DESVANTAGENS
Novos
Biomarcadores?
Bioindicadores ou Indicadores Biológicos
Bioquímicos
Genéticos
Moleculares
Exposição
Efeito
Suscetibilidade
Exposição Simples
Acúmulo
DOSE INTERNA “REAL”
Quantidade de Xenobiótico
Absorvida
Não Avalia Distribuição
Nem Efeito
Alterações em órgãos críticos
Monitoramento de Efeitos
Efeitos não-nocivos
Reversíveis
Mecanismo de ação do agente
Relação Dose x Efeito
“Capacidade limitada do organismo de fazer frente à exposição”
Congênita
Adquirida
BIOMARDORES DE SUSCETIBILIDADE
Exposição
Efeito
Uso	Prático	da	Toxicologia	Ocupacional:	Avaliar	a	saúde	no
trabalho
Definindo Estratégias para segurança e Bem-Estar
Corrigindo e minimizando riscos de intoxicações ocupacionais