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Rízi� Xav��� - Med����a 4° se���t�� SP 3.1 “O perigo mora ao lado” Definir intoxicação aguda e crônica, xenoblotige, toxicidade, veneno, dose letal e antídoto. Intoxicação Aguda e Crônica: Define-se intoxicação como a expressão ou manifestação de efeitos nocivos pelo organismo exposto às substâncias químicas. Quando o agente nocivo é substância de origem biológica (toxina), o termo empregado é envenenamento. Os efeitos tóxicos podem ser percebidos imediatamente ou levar algum tempo para serem observados, variável entre alguns minutos e muitos anos. Assim, independentemente do início das alterações, as intoxicações são classificadas pelo tempo em que ocorrem as exposições, em quatro tipos: I. Intoxicação aguda: uma única ou repetidas exposições ocorrem em período de até 24 horas; 2. Intoxicação subaguda: exposições repetidas ocorrem por mais de 24 horas até 30 dias; 3. Intoxicação subcrônica: exposições repetidas ocorrem por mais de 30 até 90 dias; 4. Intoxicação crônica: várias exposições ocorrem por mais de 90 dias. Essa classificação, utilizada na avaliação de toxicidade das substâncias químicas, nem sempre se aplica às exposições humanas, por isso muitos autores consideram as intoxicações apenas como agudas ou crônicas. Para a Toxicologia Descritiva e a Toxicologia Experimental, a avaliação tanto da exposição aguda quanto da crônica requer o conhecimento e o controle absoluto de alguns dados essenciais: do agente (propriedades organolépticas, físico-químicas, farmacológicas), do receptor do agente (uso de animal com seus atributos -espécie, raça, linhagem, peso, tamanho, condições de nutrição etc., sempre bem alimentado e saudável), do ambiente onde vive o animal (ciclo claro/escuro, estimulação mecânica, sonora, temperatura etc.), do método de administração - dose, via, frequência e duração (condições de exposição) e dos parâmetros a serem avaliados como resultados. Xenobiótico: Xenobiótico é o termo usado para designar substâncias químicas estranhas ao organismo. Agentes poluentes da atmosfera e metais do tipo chumbo e mercúrio são xenobióticos, desde que não possuam papel fisiológico conhecido. Em Toxicologia também é considerada xenobiótico a substância química estranha quantitativamente ao organismo, como o manganês, elemento normalmente presente e necessário ao organismo, que em condições de exposição elevada pode provocar intoxicação grave, às vezes irreversível, em trabalhadores. Toxicidade: A propriedade de agentes tóxicos de promoverem injúrias às estruturas biológicas, por meio de interações físico-químicas, é chamada toxicidade. Portanto, a toxicidade é a capacidade inerente e potencial do agente tóxico de provocar efeitos nocivos em organismos vivos. Raramente pode ser definida como um evento molecular único; preferentemente, envolve uma cascata de eventos, que se iniciam com a exposição, seguida de distribuição e biotransformação, terminando em interações com macromoléculas (como o DNA ou proteínas) e na expressão de um end point para o efeito nocivo. Essa sequência pode ser atenuada por excreção e reparo. A medida da toxicidade é complexa, pode ser aguda ou crônica e variar de um órgão para outro, assim também de acordo com idade, genética, gênero, dieta, condição fisiológica ou estado de saúde do organismo. O fator mais importante na toxicidade maior ou menor de uma substância química, em humanos, é a variação genética, em oposto aos animais de experimentação, em que esse fator pode ser controlado. Assim, a medida simples da dose letal 50% (DL50) é altamente dependente do controle rigoroso das variáveis. Como resultado, os valores da DLSO variam marcadamente de um laboratório para outro. Veneno: Veneno é hoje um termo de uso popular utilizado para designar a substância química, ou mistura de substâncias químicas, que provoca a intoxicação ou a morte com baixas doses, como também reservado, segundo alguns autores, especificamente para designar substâncias provenientes de animais, nos quais teriam importantes funções de autodefesa ou depredação, como é o caso do veneno de cobra, de abelha etc. Quando o agente nocivo é substância de origem biológica (toxina), o termo empregado é envenenamento. Dose Letal: Dependendo das condições de exposição, toda substância pode agir como toxicante, causando efeito nocivo ao ser vivo. Inclusive, todos os medicamentos possuem, em menor ou maior grau, propriedades tóxicas, provocando efeitos adversos, sendo a dose um dos fatores preponderantes que determinam a intoxicação. À medida que se aumenta a dose, os efeitos adversos dos medicamentos se acentuam. Rízi� Xav��� - Med����a 4° se���t�� A DL50 indica a dose de um agente químico, derivada de cálculos estatísticos, que pode causar a morte de 50% de uma dada população de organismos em condições experimentais definidas. Outro valor importante que pode ser derivado dessa relação é a dose mínima necessária para produzir uma resposta detectável numa população-teste. Esses índices, por sua vez, são empregados para classificar e comparar a toxicidade entre substâncias químicas, porém seu valor para esse fim é limitado. Os valores de DL50 devem ser referidos com relação à via de exposição e ao excipiente empregado, uma vez que esses dois parâmetros modificam a toxicocinética da substância, podendo, consequentemente, modificar a manifestação do efeito tóxico. Os valores obtidos referem-se sempre à espécie animal que deve obrigatoriamente ser mencionada Antídoto: é um agente capaz de antagonizar os efeitos tóxicos de substâncias Entender as fases da intoxicação. Os complexos eventos envolvidos na intoxicação, desde a exposição do organismo ao toxicante até o aparecimento de sinais e sintomas, podem ser desdobrados, para fins didáticos, em quatro fases, ditas fases de intoxicação. a) Fase de exposição: é a fase em que a superfície externa ou interna do organismo entra em contato com o toxicante. É importante considerar, nessa fase, a dose ou a concentração do xenobiótico, a via de introdução, a frequência e a duração da exposição, as propriedades físico-químicas das substâncias, assim como a suscetibilidade individual. Todos esses fatores condicionam a disponibilidade química do xenobiótico, ou seja, a fração dele disponível para a absorção. b) Fase toxicocinética: Inclui todos os processos envolvidos na relação entre a absorção e a concentração do agente tóxico nos diferentes tecidos do organismo, através dos deslocamentos da substância no organismo. Intervêm nessa fase absorção, distribuição, armazenamento, biotransformação e os processos de excreção de substâncias químicas. As propriedades físico-químicas dos toxicantes determinam o grau de acesso aos órgãos-alvo, assim como a velocidade de sua eliminação do organismo. O balanço desses movimentos é o que condiciona a biodisponibilidade da substância. Absorção - Absorção é a passagem de substâncias do local de contato para a circulação sanguínea. As principais vias de exposição aos agentes tóxicos no organismo são a dérmica, a oral e a respiratória. Outras vias, tais como a intramuscular, a intravenosa e a subcutânea, constituem meios normais de introdução de agentes medicamentosos que, dependendo da dose e das condições fisiológicas ou de doença do paciente, podem produzir efeitos adversos acentuados, com lesões graves em diversos órgãos. t: importante ressaltar que na via intravenosa não existe absorção, já que as substâncias alcançam diretamente a circulação sistêmica, sendo essa via de administração relevante para alguns fármacos e drogas de abuso, como o cloridrato de cocaína. → Absorção dérmica: A pele é um órgão formado por múltiplas camadas de tecidos, contribuindo com cerca de 10% do peso corpóreo. A camada mais externa, a epiderme, contém o estrato córneo, que é a barreira limitante da absorção. A camada mais interna é a derme, composta de tecido gorduroso, conjuntivo, irrigado por capilares e vasos sanguíneos, e onde estão inseridos os folículos pilosos eas glândulas sudoríparas. A pele é relativamente impermeável à maioria dos íons, bem como às soluções aquosas; entretanto, é permeável a grande número de toxicantes sólidos, gases e líquidos lipossolúveis. Algumas substâncias atuam diretamente sobre a pele, causando efeitos deletérios na epiderme, como corrosão, sensibilização e até mesmo mutações gênicas. Ácidos, bases e certos sais e oxidantes são exemplos de substâncias que comumente causam efeitos locais. A atividade desses agentes pode se restringir aos tecidos de contato ou estender-se aos tecidos mais profundos da derme, promovendo efeitos sistêmicos. Os efeitos sistêmicos resultam da atuação de toxicantes sobre as células ou tecidos distantes do local de acesso, após sua absorção e distribuição pelo organismo. As substâncias de elevado coeficiente de partição óleo/água são absorvidas com mais facilidade por difusão lipídica, através do estrato córneo. Em menor escala, passam pelos folículos pilosos e canais de glândulas sudoríparas. → Absorção pela via respiratória: O aparelho respiratório é uma importante via de entrada de substâncias tóxicas para o organismo; as partículas sólidas ou líquidas suspensas no ar atmosférico, assim como gases e substâncias voláteis, podem passar pelas fossas nasais, faringe, laringe, brônquios, traquéia e alvéolos pulmonares, alcançando a circulação sanguínea sistêmica. As partículas suspensas no ar, com diâmetro menor do que I ~Jm, podem chegar até aos alvéolos pulmonares, juntamente com o ar inspirado, onde são absorvidas ou removidas pela linfa, pela fagocitose por macrófagos alveolares ou pela aspiração para o muco dos alvéolos Rízi� Xav��� - Med����a 4° se���t�� da região traqueobronquial. Nessa localização, são transportadas para a boca e podem ser aspiradas. As partículas de 2 a 5 ~Jm, geralmente, depositam-se na região traqueobronquiolar e, em seguida, são transportadas pelos mecanismos semelhantes aos descritos acima. As partículas maiores do que 5 1-'m tendem a ser retidas na região nasofaríngea e posteriormente são removidas por processos mecânicos de limpeza do nariz ou espirro. Os efeitos tóxicos mais comumente observados são inflamação e irritação das vias aéreas superiores. A absorção de gases e substâncias voláteis depende basicamente de sua solubilidade no sangue e ocorre principalmente nos pulmões. Vapores ou gases hidrossolúveis, quando inalados, são retidos parcialmente pela mucosa nasal, que é coberta por uma fina camada de fluido. A medida que as moléculas de gases atingem os alvéolos, difundem-se para o sangue, onde são dissolvidas e assim distribuídas para os tecidos. Instala·se, após algum tempo, um equilíbrio dinâmico entre as moléculas contidas no ar inspirado e as dissolvidas no sangue. O equilíbrio é estabelecido rapidamente com as substâncias pouco solúveis e lentamente com as substâncias altamente solúveis. Nesse momento, é constante a relação da concentração do gás no sangue e no ar. A relação de solubilidade nos dois meios é denominada coeficiente de partição sangue/ar e é constante para cada gás. No estado de equilíbrio, a passagem de gás do espaço alveolar para o sangue é igual à quantidade de sua liberação do sangue para o espaço alveolar. Substâncias de alto coeficiente de partição sangue/ar, como clorofórmio (15), passam facilmente do ar para o sangue, ao passo que quanto a substâncias de baixo coeficiente de partição, como etileno (0,14), somente pequena quantidade é difundida para o sangue, em virtude de sua rápida saturação. A estimulação da circulação sanguínea e o aumento da perfusão pulmonar favorecem principalmente a absorção de gases de baixo coeficiente de partição sangue/ar e pouco influem na absorção de gases de alto coeficiente de partição. No entanto, o aumento da frequência respiratória acentua predominantemente a absorção de gases de alto coeficiente de partição sangue/ar. Portanto, o fator limitante da absorção de gases e vapores de baixo coeficiente de partição sangue/ar é a circulação, e o de gases ou vapores de alto coeficiente de partição sangue/ar é a respiração. → Absorção oral: A exposição aos toxicantes no trato digestivo é uma via relevante para diferentes classes de xenobióticos. A ingestão pode ser acidental, por meio de água ou alimentos contaminados, ou voluntária, no ato suicida ou na ingestão de drogas ou fármacos de abuso por indivíduos dependentes. A via oral é também a principal para a administração de medicamentos, muitos dos quais são responsáveis pelos efeitos adversos ao organismo. A absorção pode ocorrer tanto no estômago como no intestino. A absorção em cada compartimento é dependente da variação de pH, irrigação e características anatômicas, bem como das propriedades físico-químicas do agente tóxico. Dessa forma, um dos fatores que favorecem a absorção de nutrientes e xenobióticos no intestino é a presença de microvilosidades altamente irrigadas, que proporciona grande área de superfície. A barreira no processo de absorção de substâncias é formada pela mucosa do trato digestivo e pelos epitélios capilares. Daí a facilidade de absorção de substâncias lipofílicas por difusão passiva. De modo geral, os compostos com elevado coeficiente de partição óleo/água são facilmente absorvidos, enquanto substâncias altamente polares são pouco absorvidas. O curare, um composto de amônio quaternário, não é absorvido pelo trato digestivo; daí por que as caças, abatidas com flecha contaminada pelo curare, não intoxicam as pessoas que se alimentam de suas carnes. O pH e o pKa são importantes, particularmente para absorção de eletrólitos fracos. Tomando-se como exemplo o ácido benzoico, de pKa igual a 4,0, e a anilina de natureza básica, de pKa igual a 5,0, o grau de ionização é variável conforme o pH do meio. O ácido benzoico ioniza-se intensamente conforme aumenta o pH; a anilina ioniza-se mais em pH ácido. Sendo as moléculas não ionizadas fáceis de serem absorvidas por difusão, o ácido benzoico é mais absorvido em meio ácido, e a anilina em meio alcalino. Outra particularidade da absorção pelo trato digestivo é a possibilidade da ocorrência do ciclo entero-hepático, que consiste na reabsorção de uma substância já excretada; isso acontece, por exemplo, com as substâncias excretadas pela bile, na forma conjugada que, em contato com microrganismos intestinais, é degradada, voltando novamente à forma absorvível. Além do transporte passivo, as células do sistema gastrintestinal expressam carregadores responsáveis pela absorção de uma série de agentes químicos, entre os quais metais essenciais. Por exemplo, a absorção do ferro compreende duas etapas: na primeira, o ferro entra nas células da mucosa, onde se liga à proteína e se deposita na forma complexada denominada ferritina; na segunda, a ferritina libera lentamente o ferro para o sangue, à medida que a sua concentração plasmática é reduzida. O cálcio é absorvido também em duas etapas, de forma semelhante à do ferro, necessitando da ação de vitamina D no seu transporte. Vários metais interferem, entre si, no mecanismo de suas absorções. Assim, o cádmio reduz a absorção do zinco e do cobre; o zinco reduz a do cobre, do cálcio e do cádmio. É importante ressaltar que, por essa via, a absorção é dependente da composição alimentar. O leite pode alterar a absorção de certos metais; ao contrário do que se prega popularmente, ele aumenta a absorção do chumbo. Na vigência de tratamento com quelante, como o EDTA, a absorção de chumbo e de outros metais pode ser facilitada pela Rízi� Xav��� - Med����a 4° se���t�� formação de complexos mais lipossolúveis. A presença de alimentos pode alterar o tempo de esvaziamento gástrico e a motilidade gastrintestinal, influenciando também a velocidade e a quantidade de absorção de xenobióticos. Ademais, a absorção de xenobióticos e fármacos é reduzida sob ação de uma glicoproteína transmembrânica da família mdr, denominada glicoproteína P (gpP). Essa glicoproteína funciona como bomba de efluxo, dependentede ATP, na transferência de substâncias e metabólitos endógenos para o meio extracelular. → Absorção por outras vias: Entre outras vias de exposição, tem-se, de importância prática, a parenteral (intramuscular, intravenosa, subcutânea), utilizada na terapêutica e pelos dependentes de fármacos e drogas de abuso, do tipo cocaína e heroína. Em testes biológicos de xenobióticos em animais, usam-se com frequência as vias intraperitoneal e subcutânea, que permitem rápida absorção de substâncias. Distribuição - Os xenobióticos são transportados pelo sangue e pela linfa para os diversos tecidos. Portanto, a distribuição depende do fluxo sanguíneo e linfático nos diferentes órgãos, além de sofrer interferência de outros fatores, como ligação às proteínas plasmáticas, diferenças regionais de pH e coeficiente de partição óleo/água de cada substância. O equilíbrio de distribuição é atingido mais facilmente nos tecidos que recebem grande circulação dos fluidos {coração, cérebro, fígado) e mais lentamente nos órgãos pouco irrigados (ossos, unhas, dentes e tecido adiposo). As partículas ou moléculas de substâncias tóxicas passam do leito vascular para os espaços extracelulares, dispersando- -se no fluido intersticial, e devem atravessar as membranas celulares para alcançar o fluído intracelular. A intensidade e a duração do efeito tóxico dependem da concentração do agente nos sítios de ação. Para alcançar o sítio de ação, a substância deve estar preferencialmente no seu estado molecular lipossolúvel e não ligada às proteínas plasmáticas (Figura 2). Na fase inicial da distribuição, os órgãos altamente irrigados recebem grande quantidade de xenobióticos, mas, após algum tempo, órgãos menos irrigados podem acumular maior quantidade do agente, desde que possuam maior afinidade ou maior poder de retenção do que os órgãos intensamente irrigados. Estes são chamados de tecidos de depósito. É o caso, por exemplo, do chumbo: 2 horas após sua administração em animais, 50% da dose estão no fígado; aos 30 dias, 90% do metal que permanece no organismo estão ligados ao tecido ósseo. Este é liberado continuamente à medida que a concentração plasmática diminui. Ainda especificamente quanto ao chumbo, a intoxicação pode permanecer por muitos anos, uma vez que sua meia-vida de eliminação é de cerca de 20 a 30 anos. Agentes lipofílicos, como alguns anestésicos e pesticidas, acumulam-se no tecido adiposo e, se houver mobilização rápida de gordura, suas concentrações aumentam e podem ser determinantes para a toxicidade. → Volume de distribuição - É o parâmetro toxicocinético que indica a extensão da distribuição de uma substância. Esse índice expressa o volume teórico dos compartimentos onde o xenobiótico estaria uniformemente distribuído. Grande volume de distribuição (30 a 45 L para um homem de cerca de 75 kg) indica que o xenobiótico é distribuído aos vários compartimentos do organismo, com uma pequena fração permanecendo no plasma. O valor de Vd relativamente pequeno indica que a maior fração do xenobiótico permanece no plasma, provavelmente como resultado da ligação às proteínas plasmáticas. A toxicidade do xenobiótico depende de seu volume de distribuição, mas nem sempre o local de maior distribuição é o órgão mais lesado. Às vezes, um órgão funciona como simples depósito. Como já salientado, a maior afinidade de agentes lipofílicos pelos tecidos adiposos prejudica a distribuição de anestésicos ao sistema nervoso central. Ademais, o acúmulo do xenobiótico no tecido de depósito pode conferir toxicidade, como o acúmulo de flúor na matriz óssea que causa a fluorose. → Ligação de agentes tóxicos às proteínas - As proteínas do sa ngue, livres ou complexadas com hemácias ou proteínas do tipo albumina, lipoproteínas e a 1 -glicoproteína ácida em particular, têm o poder de complexar muitas moléculas. A porção de xenobióticos complexados com as proteínas é incapaz de atravessar membranas, enquanto a porção não complexada o faz livremente. Portanto, qualquer fator que aumente o grau de ligação proteica tende a afetar a distribuição de xenobióticos, mantendo-os na circulação sistêmica e dificultando a sua distribuição para outros compartimentos. Dentre as proteínas ligantes, a albumina representa o componente mais importante por ser a mais abundante e por sua afinidade a grande número de substâncias. Os fármacos de caráter ácido (fenobarbital, fenilbutazona, naproxeno, indometacina, ácido valpróico) ligam-se quase que exclusivamente à albumina, enquanto os de caráter básico (quinidina, imipramina) ligam-se preferencialmente à a 1 -glicoproteína ácida. As B-globulinas têm a importante função transportadora de esteroides androgênicos e estrogênicos. Os hormônios da tireoide ligam-se a várias proteínas, entre as quais a pré-albumina e a globulina ligantes de tiroxina. O cortisol é transportado complexado à transcortina. As ligações entre as substâncias químicas e as proteínas plasmáticas ocorrem por Rízi� Xav��� - Med����a 4° se���t�� meio de ligações fracas, como ligações hidrofóbicas, de que participam as forças dipolo-dipolo c de van-der-Waals. As lipoproteínas são complexos macromoleculares de elevado peso molecular e transportam ativamente lipídios insolúveis no plasma e substâncias lipossolúveis de caráter básico, como anestésicos locais, dorpromazina, imipramina etc. No entanto, vale ressaltar que essas mesmas substâncias são transportadas também pela a-glicoproteina ácida. A competição entre dois xenobióticos, em sítio comum de ligação de moléculas proteicas, tende a impedir mutuamente a fixação, aumentando as suas porções livres. Esse mecanismo é de suma importância na interação entre os medicamentos, podendo haver aumento do efeito terapêutico e tóxico ou ineficácia da terapia. Por exemplo, doenças hepáticas modificam a capacidade fixadora de xenobióticos por alterarem a produção de proteínas e a consequente concentração protéica no plasma, podendo acarretar acúmulo de substâncias endógenas, tais como bilirrubina e ácidos biliares que podem deslocar moléculas de seus sítios de fixação. Os xenobióticos livres são transportados aos tecidos, onde podem se fixar aos componentes teciduais. As concentrações alcançadas nos tecidos dependem, portanto, do fluxo sanguíneo e da afinidade dos xenobióticos aos componentes teciduais. A absorção pelas células, como já descrito anteriormente, é dependente da capacidade do agente de atravessar membranas, portanto depende do tamanho da molécula, da lipossolubilidade e da presença de transportes ativos específicos. Por exemplo, as moléculas hidrossolúveis de peso molecular inferior a 50 dáltons passam através de poros, enquanto as de peso molecular superior possuem, na maioria das vezes, mecanismo especial de transporte. → Barreiras biológicas - Cada membrana constitui uma barreira na passagem de substâncias dissolvidas no sangue para os tecidos. Entre as barreiras, merecem destaque as que separam o compartimento sanguíneo do sistema nervoso central e as do feto. São as denominadas, respectivamente, barreiras hematoencefálicas e placentárias. Apresentam estruturas anatômicas e funcionais especiais que lhes permitem uma capacidade seletiva maior de substâncias. Diferente dos demais capilares, os cerebrais possuem células justapostas, não havendo espaço entre elas; além disso, são revestidos por astrócitos, que são pequenas expansões das células da glia. A placenta, por sua vez, é formada por tecidos fetais e maternos provenientes do endométrio. A parte fetal é formada pelo cório, constituído por uma lâmina epitelial denominada trofoblasto, que recobre o tecido conjuntivo (mesênquima) altamente vascularizado. O cório apresenta-se sob a forma de troncos vilosos ramificados (vilosidades coriônicas) nos espaços conhecidos como câmaras vilosas, onde o sangue da mãe é conduzido pelas artérias espiraladas do endométrio. A placenta permite basicamente: a passagem de nutrientes da mãe para o feto; a troca gasosa, fornecendo oxigênioao feto e retirando o gás carbônico; a remoção de material excretado pelo feto; e o controle hormonal do feto. A placenta possui a capacidade de biotransformar muitas das substâncias que ali chegam, graças à presença de sistemas enzimáticos. Tanto a barreira hematoencefálica como a placentária são dotadas de transportes ativos de absorção e efluxo que protegem seletivamente o sistema nervoso central e o feto da ação de xenobióticos. A presença de transportes da família mdr confere proteção ao feto contra a ação de alguns quimioterápicos e pesticidas. Biotransformação - Os xenobióticos absorvidos são posteriormente excretados pela urina, bile, fezes, ar expirado, leite, suor, lágrima ou saliva, sob forma inalterada ou modificada quimicamente. Como já salientado, o comportamento cinético de xenobióticos depende de suas propriedades físico-químicas. As substâncias lipofílicas são facilmente absorvidas, porém não são facilmente excretadas, uma vez que sofrem reabsorção em função de sua facilidade de atravessar as membranas celulares. A tendência dessas substâncias é de acumular-se no organismo. Por outro lado, as substâncias hidrofílicas têm absorção mais precária, mas sua excreção se faz com facilidade, principalmente por via renal. Os metabólitos encontrados na urina e nas fezes geralmente são polares e hidrossolúveis. Para facilitar a excreção de xenobióticos lipofílicos, o organismo dispõe de mecanismos bioquímicos que transformam as substâncias pouco polares e lipossolúveis em substâncias mais polares e hidrossolúveis. Biotransformação é toda alteração que ocorre na estrutura química da substância no organismo. A biotransformação de xenobióticos é catalisada por enzimas inespecíficas, que metabolizam substâncias endógenas que também devem sofrer biotransformação para sua renovação. Algumas substâncias sofrem degradação não enzimática, como o bicarbonato de sódio, que reage com o ácido clorídrico gástrico, sendo eliminado na forma de cloreto de sódio, gás carbônico e água. Tipos de reações: As reações de biotransformação são divididas em reações de fase I e de fase II. → As reações de fase I- oxidação, redução e hidrólise - conferem polaridade aos xenobióticos por expor ou inserir grupamentos sulfidrila, hidroxila, amina ou carboxila, que resultam em aumento na hidrofilicidade. Esses metabólitos podem conferir mais toxicidade do que o composto original pelo caráter eletrofílico, nucleofílico ou radicalar que adquirem. Nessa condição, podem ser mais tóxicos que o composto original, e o processo é chamado de bioativação. Rízi� Xav��� - Med����a 4° se���t�� → As reações de fase II - glicuronidação, sulfatação, acetilação, metilação, conjugação com a glutationa e com aminoácidos - são caracterizadas pela incorporação de cofatores endógenos às moléculas provenientes das reações de fase I. Essa cascata de reações ocorre na maioria das vezes, mas existem exceções, como a morfina, a heroína e a codeína, que sofrem diretamente conjugação com ácido glicurônico. As reações de fase li consistem em sintetases, responsáveis pela síntese de cofatores, e em transferases, que catalisam a transferência deles. As enzimas de biotransformação são amplamente distribuídas pelo organismo, mas o tecido de maior concentração é o hepático. Outros órgãos, tais como pulmões, rins, adrenais, pele e mucosa gastrintestinal, também possuem enzimas que metabolizam agentes químicos. Ao receber todo o sangue que perfunde a área esplâncnica, o fígado entra em contato com a maior parte dos nutrientes e outras substâncias exógenas, absorvidos no intestino antes de ser distribuído. Essa característica da absorção oral é chamada de efeito de primeira passagem hepática. Especial atenção deve ser dada a substâncias que sâo administradas por via oral e metabolizadas por enzimas hepáticas, uma vez que podem ser ativadas ou inativadas na primeira passagem pelo fígado. O fígado, quando removido e submetido à homogeneização seguida de centrifugações sucessivas a velocidades crescentes, fornece diversas frações das células hepáticas. O precipitado de 9.000 g apresenta núcleos, mitocôndrias, lisossomas e fragmentos de membranas; o precipitado de 105.000 g contém fragmentos de retículo endoplasmático, denominado microssomas, enquanto o sobrenadante ou citosol possui enzimas solúveis, daí o nome fração solúvel. As reações de biotransformação de xenobióticos são referidas frequentemente como microssômicas ou citosólicas, conforme as localizações subcelulares das enzimas atuantes. As enzimas microssômicas catalisam a maioria das reações da fase I, enquanto as enzimas citosólicas são responsáveis principalmente por biotransformações da fase II. Polimorfismos genéticos que levam a menor ou maior expressão das enzimas, bem como diferenças nas atividades delas, podem ser determinantes de toxicidades. Por outro lado, suas expressões em tecidos específicos podem causar a ativação de profármacos para atuação local. → Reações extra-hepáticas - Os tecidos pulmonar, renal, intestinal, além da pele e das mucosas, também participam do processo de biotransformação de xenobióticos. A ação das enzimas teciduais, que metabolizam os agentes químicos antes de alcançarem a circulação, é denominada efeito de primeira passagem. Os microrganismos intestinais são outros elementos importantes na biotransformação de substâncias. Esses microrganismos, constituídos de mais de 400 espécies bacterianas, muitas vezes transformam substratos em metabólitos menos hidrossolúveis e, sob condições anaeróbicas do intestino, promovem reações de redução. A presença também de ~-glicuronidase no intestino contribui para introduzir modificações estruturais de substratos excretados com a bile, levando à reabsorção de substâncias e ao ciclo entero-hepático. → Fatores que modificam a biotransformação - Os fatores que interferem na biotransformação podem ser classificados em internos ou externos. Fatores internos são aqueles relacionados ao próprio sistema biológico. Fatores externos são os dependentes das próprias substâncias, vias de exposição e do meio ambiente. Excreção - é o processo pelo qual uma substância é eliminada do organismo. Os agentes tóxicos são excretados por diferentes vias e, na maioria das vezes, sob forma de produtos mais hidrossolúveis, após sua biotransformação. As vias de excreção mais representativas são a urinária, a fecal e a pulmonar. A urina excreta substâncias hidrossolúveis, enquanto as fezes carregam substâncias não absorvidas no trato digestivo e também os produtos excretados pela bile. A via pulmonar é a responsável pela excreção de gases e vapores. → Excreção renal - Os rins exercem importante papel depurador do sangue, excretando substâncias polares e hidrossolúveis. São basicamente três os mecanismos envolvidos na formação da urina e na excreção de substâncias, a saber: filtração glomerular, reabsorção tubular e secreção tubular. Os capilares glomerulares possuem grandes poros (70 nm), por onde passam todos os elementos contidos no sangue, exceto algumas estruturas, como elementos figurados do sangue e macromoléculas proteicas. Os xenobióticos ligados às proteínas não são filtrados por causa do tamanho do seu complexo, tendo, portanto, maior permanência no organismo. Após a filtração, as partículas hidrossolúveis são excretadas com a urina, enquanto as moléculas lipossolúveis são reabsorvidas pelo túbulo proximal, caindo novamente na circulação sistêmica. A excreção de substâncias de natureza ácida ou básica sofre grande influência do pH da urina, uma vez que substâncias na forma molecular são mais facilmente reabsorvidas pelo túbulo proximal. Assim, a elevação do pH pela administração de bicarbonato de sódio aumenta a ionização de substâncias de caráter ácido, como barbitúricos e ácido acetilsalicílico, facilitando sua excreção. Alguns agentes tóxicos são excretados pelo processo chamado secreção tubular, que consiste na passagem desses agentes do sangue diretamente para a urina, nostúbulos proximais, por mecanismo de transporte ativo. São excretados por secreção tubular os ânions orgânicos (ácidos) e cátions orgânicos (bases) que têm como protótipos, respectivamente, o Rízi� Xav��� - Med����a 4° se���t�� p-aminoipurato e a N-metilnicotinamida. Como em todo processo de transporte ativo, na secreção tubular pode haver competição entre as substâncias de mesma natureza. Esse mecanismo foi utilizado, por exemplo, para retardar a excreção e aumentar o tempo de ação da penicilina, com a associação à probenecida, um ácido que compete pelo mesmo sistema de secreção tubular que o usado pela penicilina. No entanto, esse mecanismo competitivo pode ser prejudicial ao organismo quando concorrem substâncias tóxicas, como é o caso de diuréticos sulfonamídicos, que retardam a excreção do ácido úrico, provocando seu acúmulo. A manifestação aguda dessa interação pode ser a crise de gota, pelo acúmulo de ácido úrico em articulações. Os transportes ativos também estão envolvidos no processo de reabsorção tubular. Da mesma forma que na secreção para o túbulo proximal, competição por esses sistemas interfere com o tempo de circulação de agentes químicos, conferindo aumento/diminuição de eficácia terapêutica ou de toxicidade, dependendo do agente. Polimorfismos nos sistemas de transportes ativos presentes no túbulo proximal, idade, insuficiência renal ou circulatória e interações medicamentosas alteram a excreção renal. → Excreção pelo trato digestivo - A parte não absorvida dos agentes químicos pela via oral é excretada com as fezes. Nas fezes são encontrados, além de agentes tóxicos não absorvidos, como paraquat e curare, produtos de biotransformação de diversas substâncias procedentes do fígado, via biliar. Há evidências também da passagem de substâncias do sangue diretamente para o intestino por difusão passiva. Certos ácidos e bases orgânicas podem ser excretados com as fezes, após sofrerem secreção ativa no intestino. A excreção biliar constitui um dos mais importantes meios de prevenir a intoxicação por xenobióticos, principalmente quando esses agentes, após absorção intestinal, alcançam o fígado antes de cair na circulação sistêmica. O efeito de primeira passagem ou eliminação pré-sistêmica são termos que indicam, entre outros, os mecanismos exercidos pelo fígado. Parte das substâncias biotransformadas no fígado concentra-se na vesícula biliar e, em seguida, é transportada para o duodeno juntamente com a bile. No intestino, os xenobióticos e seus metabólitos podem ser excretados com as fezes ou, dependendo de suas propriedades físico-químicas, ser reabsorvidos, descrevendo o percurso conhecido como ciclo entero-hepático. Conforme a relação entre as concentrações na bile e no plasma, as substâncias são classificadas em três tipos: A, B e C. As substâncias do tipo A apresentam a relação de suas concentrações na bile e no plasma de aproximadamente I e são representadas por sódio, potássio, glicose, mercúrio, tálio, césio e cobalto, entre outras. As substâncias do tipo B apresentam uma relação maior do que I e incluem ácidos biliares, bilirrubina, sulfobromoftaleína, chumbo, arsênio, manganês etc. As do tipo C apresentam relação menor do que I e têm como exemplos a inulina, albumina, zinco, ferro, ouro e cromo. Os compostos do tipo B são rapidamente excretados na bile. A passagem desses compostos do plasma para a bile é efetuada mediante transporte ativo. A excreção biliar de ácidos orgânicos, como a sulfobromoftaleína e a indocianina verde, é utilizada no teste de função hepática. O teste consiste na injeção desses corantes intravenosamente e na determinação do seu perfil plasmático. Concentrações elevadas no plasma indicam depuração biliar reduzida em decorrência do dano hepático, uma vez que esses compostos são excretados predominantemente pela bile. Os mecanismos de transporte ativo são importantes na excreção fecal. A existência de transportes ativos para metais no fígado favorece a excreção destes pela bile. Por exemplo, o chumbo é excretado para a bile contra gradiente de concentração, na proporção de bile para plasma de 100:1. As substâncias de baixo peso molecular são pouco excretadas pela bile, enquanto substâncias livres ou conjugadas com peso molecular superior a 325 daltons são excretadas em maiores quantidades. Os conjugados com glutationa ou com ácido glicurônico são excretados em grande quantidade na urina. Os conjugados excretados pela bile, que não são reabsorvidos no intestino, podem ser hidrolisados sob ação da microflora intestinal, gerando substâncias suficientemente lipossolúveis para serem reabsorvidas, alcançando o fígado e sendo excretados pela bile. A reabsorção de agentes tóxicos, em particular, é indesejável, visto que, através do ciclo entero-hepático, terão sua meia -vida biológica aumentada. Na intoxicação por metilmercúrio, por exemplo, utilizou-se outrora resina politiol para complexar com o mercurial e prevenir sua reabsorção. O fenobarbital, além de favorecer as reações de conjugação por indução enzimática, aumenta o fluxo biliar e pode contribuir na excreção biliar de muitas substâncias. → Excreção pelos pulmões - As substâncias gasosas e voláteis são excretadas principalmente pelos pulmões. O bafômetro, utilizado para a determinação de concentração etanólica no plasma, é baseado no princípio da proporcionalidade entre a quantidade de etanol eliminada e a sua pressão de vapor. A excreção de gases é inversamente proporcional à quantidade de sua solubilização. Por exemplo, o gás etileno, com baixa solubilidade no sangue, é rapidamente excretado pelos pulmões, enquanto o clorofórmio, que é altamente solúvel no plasma, é excretado lentamente. Da mesma forma que na absorção, o fator limitante de excreção para substâncias altamente solúveis no sangue é a ventilação (respiração), enquanto para substâncias pouco solúveis no sangue é a perfusão (circulação). Rízi� Xav��� - Med����a 4° se���t�� → Excreção por outras vias Agentes tóxicos podem ser excretados ainda por outras vias, como suor, saliva, lágrimas e leite. As excreções por essas vias são dependentes de diferenças de pH entre o plasma e as glândulas ou tecidos, do pKa das substâncias, da lipossolubilidade e da presença de transportes ativos. A excreção de agentes tóxicos pelo leite pode levar à intoxicação da criança amamentada, assim como à intoxicação de pessoas que ingerem leite de vaca e seus produtos contaminados. As substâncias lipossolúveis do tipo DDT, policloretos e polibrometos de bifenilas são solúveis na gordura do leite e assim podem ser excretados por simples difusão. Substâncias básicas também se concentram preferencialmente no leite do que no plasma, por diferenças de pH. O pH do leite é inferior ao do sangue. Da mesma forma que o leite, a saliva possui pH menor do que o do sangue, e substâncias básicas difundem mais facilmente do plasma. Assim, a saliva tem sido considerada material biológico importante para a detecção de drogas de abuso, como etanol, cocaína e anfetaminas, mesmo porque a coleta desse material é menos invasiva do que a do sangue. c) Fase toxicodinâmica: Compreende a interação entre as moléculas do toxicante e os sítios de ação, específicos ou não, dos órgãos e, consequentemente, o aparecimento de desequilíbrio homeostático. O entendimento do mecanismo molecular e bioquímico de agentes tóxicos, bem como do local especifico de sua ação, é de capital importância para a aplicação de medidas preventivas e terapêuticas de intoxicação. Os mecanismos gerais mais conhecidos podem ser descritos conforme a seguir. 4.1. Interações de agentes tóxicos com receptores Os receptores são elementos sensoriais no sistema de comunicações químicas que coordenam a função de todas as células no organismo. São constituídos por macromoléculas ou parte delas, situadas nas membranas celulares, no citoplasma ou no núcleo. Fisiologicamente, a estimulação de receptores é feita por um agonista que promove efeitos biológicos característicos.As respostas desencadeadas pelos órgãos são rápidas ou lentas, dependendo da estrutura molecular e dos mecanismos de transdução envolvidos. Por exemplo, os receptores nicotínicos da acetilcolina, o receptor GABA e o receptor do glutamato desenvolvem respostas rápidas por ativarem canais iônicos constitutivos, enquanto os receptores de hormônios, os muscarínicos da acetilcolina e os adrenérgicos causam efeitos relativamente lentos por levarem à ativação de segundos mensageiros necessários para a transdução do sinal. d) Fase clínica: É a fase em que há evidências de sinais e sintomas, ou ainda alterações patológicas detectáveis mediante provas diagnósticas, caracterizando os efeitos nocivos provocados pela interação do toxicante com o organismo. Abordar as manifestações clínicas, diagnóstico, tratamento (medidas iniciais) da intoxicação; Manifestações clínicas: Observar os sinais característicos das síndromes tóxicas comuns, e.g. hipersecreção, fasciculação (contrações visíveis, finas e rápidas, algumas vezes vermiculares, espontâneas e intermitentes das fibras musculares) e miose (síndrome colinérgica); delírio, alucinação e midríase (adrenérgica e anticolinérgica). Pessoas em coma de origem tóxica frequentemente apresentam dissociação de sinais, e.g. pupilas isocóricas com reflexo fotomotor intacto, ausência de resposta motora e presença de hipoventilação e/ou hipoperfusão. Raramente apresentam déficits neurológicos; assim, para pacientes em estado prolongado de coma, com pupilas fixas e posturas de descorticação ou descerebração, deve ser feita avaliação neurológica complementar na busca por lesão estrutural. Principais síndromes tóxicas Síndrome tóxica é um conjunto de sintomas e sinais característicos de determinados grupos de substâncias. Quando presentes, permitem reduzir a lista de problemas entre as muitas possibilidades existentes, o que facilita a fase de pesquisa etiológica do diagnóstico. Porém, em muitos casos não são observados os sintomas característicos, especialmente em exposições autoprovocadas, como tentativa de suicidio (TS) e abuso de drogas, onde há associações de um ou mais medicamentos com bebidas alcoólicas e outras substâncias, resultando em quadros complexos decorrentes de interações, nem sempre conhecidas. Doentes crônicos, que fazem uso contínuo de medicamentos, especialmente os geriátricos e os psiquiátricos, também se apresentam frequentemente com manifestações complexas. Nesses casos, os conhecimentos sobre os dados regionais de distribuição de produtos, boa compreensão de farmacocinética e farmacodinâmica aliados à experiência clínica são mais valiosos para a definição da etiologia do que análise de material biológico como "triagem toxicológica", muito solicitada aos CIAT pelos SME. Nessas situações, os toxicologistas de plantão nos CIATs contribuem mais e realmente fazem a diferença na condução dos casos. Rízi� Xav��� - Med����a 4° se���t�� Diagnóstico: A abordagem diagnóstica de uma suspeita de intoxicação envolve a história da exposição, o exame físico e exames complementares de rotina e toxicológicos. Etapas do raciocínio clínico Na prática, costuma-se dividir o processo de avaliação em etapas sequenciais, o que ajuda a aplicação do método e facilita o raciocínio. No entanto, é importante considerar que, diante de uma urgência ou emergência clínica, o caráter dinâmico do agravo ou doença é o que determina a ordem do processo. Ao final de cada etapa, costuma-se concluir uma fase do diagnóstico, a qual se confunde na prática com "tipo de diagnóstico~. Por exemplo, diagnóstico clínico, etiológico, sindrômico, anatomopatológico, complementar e diferencial não constituem diversos diagnósticos, são na verdade fases do processo de diagnóstico da condição do doente, a partir daquela situação em que ele se apresenta para avaliação. É importante considerar esse aspecto para não ser feita uma série de "diagnósticos" excludentes ou desvinculados para a mesma condição do doente, aumentando o número de problemas, dificultando a compreensão da causa e gerando confusão com relação ao prognóstico, à escolha do tratamento e aos registros posteriores (relatórios, declarações de óbito, notificação do agravo/doença e codificação na tabela de Classificação Internacional de Doenças - CID). Os sete itens abaixo ajudam a executar o processo de diagnóstico. I. Identificação dos achados anormais: faz -se uma lista dos sintomas (queixas do doente), dos sinais (observados no exame clínico) e dos resultados de exames laboratoriais disponíveis. Rízi� Xav��� - Med����a 4° se���t�� 2. Localização dos achados anatomicamente. 3. Interpretação dos achados em termos do processo provável (clínico, etiológico, sindrômico, patológico, complementar e diferencial): a. patológicos - congênitos, inflamatórios, infecciosos, imunológicos, neoplásicos, metabólicos, nutricionais, degenerativos, vasculares, traumáticos e "tóxicos"; b. fisiopatológicos - transtornos das funções biológicas, e.g. insuficiência cardíaca congestiva (ICC); c. psicopatológicos - e.g. cefaleia como expressão de transtornos psíquicos. 4. Formulação de hipóteses sobre a natureza dos problemas do doente. Com base no conhecimento, experiência e estudo, estabelecem-se padrões de anormalidades e de doenças; consulta-se a literatura médica, em busca de fundamentos para a tomada de decisão, com base em evidências já estabelecidas, seguindo essas etapas: a. escolha dos achados mais específicos e críticos para fundamentar as hipóteses; b. comparação dos achados com todas as condições que podem criá-los; c. eliminação das possibilidades diagnósticas que não explicam os achados; d. consideração das possibilidades e escolha do diagnóstico mais provável; e. concentração nos distúrbios potencialmente fatais e tratáveis; f. inclusão do "pior cenário" na lista de diagnósticos diferenciais; g. certificação de que a possibilidade foi descartada com base nos achados e na avaliação do doente. 5. Teste de hipóteses - nesta etapa pode ser necessário obter anamnese adicional, pesquisar outros dados de exame físico, solicitar exames laboratoriais para confirmar ou excluir o diagnóstico inicial ou para esclarecer qual dos diagnósticos possíveis é o mais provável. 6. Definição do diagnóstico presuntivo com o máximo de clareza e certeza que os dados permitam. 7. Desenvolvimento de um plano em acordo com o doente - identificar e registrar no plano cada problema, exame, avaliação adicional de um diagnóstico, consulta com especialista, aumento, redução ou troca de medicação, solicitação de reunião com a família e/ou com a equipe envolvida no cuidado do doente. A inclusão da manutenção da saúde na lista ajuda na orientação do doente para cuidar da própria saúde. Elementos do diagnóstico de intoxicações agudas Pessoas agudamente expostas a doses excessivas de substâncias químicas apresentam-se geralmente com vários sinais e sintomas. Na maioria das situações, os agentes envolvidos podem ser rapidamente identificados pela anamnese, exame físico e exames complementares. Situações dramáticas evoluem rapidamente a condições favoráveis ou desfavoráveis. A habilidade em distinguir e manejar essas situações é essencial para o prognóstico. A intoxicação aguda é uma condição clínica que pode evoluir rapidamente a um estado grave, cujo desfecho é geralmente relacionado à qualidade e ao tempo de início da primeira abordagem. Anamnese Após a estabilização do paciente, a recomposição do cenário da exposição deve ser o próximo passo. Anamnese ou história clínica é uma entrevista estruturada e objetiva na qual o profissional procura coletar informações sobre a pessoa e suas relações com o ambiente físico e social; condições de saúde atuais e pregressas; tratamentos realizados ou em curso, antecedentes familiares, hábitos e condições de vida. Com relação it exposição a substâncias químicas, procuram-se informações sobre: I. os agentes suspeitos: tipo de produto, nome comercial, dados da embalagem,forma de apresentação, composição química, aspecto físico como cor, odor, sabor, textura etc.; 2. a exposição: dose, frequência, tempo e duração, via de introdução no organismo - enteral ou parenteral (oral, ocular, respiratória, dérmica, reta\, vaginal, uretra\, intramuscular, intravenosa, intra-arterial etc.); 3. motivo que levou à ocorrência (acidental, autoadministração, violência etc.); 4. sintomas pré e pós-ocorrência, medidas usadas para reduzir a exposição ou os sintomas; 5. antecedentes mórbidos individuais e familiares (clínicos e psiquiátricos); 6. história farmacológica (individual e de familiares próximos); 7. atividade profissional, de lazer, hábitos e passatempos individuais e familiares. t: muito importante lembrar que as informações podem ser falsas ou omitidas, especialmente em situações constrangedoras (tentativas de suicídio e uso de drogas ilícitas) ou comprometedoras como violência contra terceiros (abortamento, maus-tratos e tentativa de homicídio). A equipe de assistência de urgência deve ser consultada sobre a natureza e progressão dos sinais e sintomas. A história também pode ser complementada por consultas a outros médicos que assistem o paciente ou busca de informação em registros de atendimentos anteriores. Em exposição ocupacional, descrições do ambiente e processos de trabalho podem ser obtidas em contatos com o patrão ou colegas e visitas ao local de trabalho. Rízi� Xav��� - Med����a 4° se���t�� Exame clínico O exame clínico revela sinais imprescindíveis para o estabelecimento do diagnóstico de intoxicação aguda, sobretudo na identificação de síndromes tóxicas, constituindo-se no único recurso disponível quando não há história de exposição, as informações não parecem confiáveis, e quando os exames complementares não estão disponíveis, são demorados, ou não conclusivos. Embora os sinais característicos ocorram logo após a exposição a determinados agentes, as avaliações seriadas revelam ao profissional atento informações valiosas. Passada a urgência do problema, com o doente estabilizado, o médico e sua equipe dedicam-se aos detalhes: I. aferir sinais vitais a curtos períodos, se possível, monitorar continuamente; 2. observar alterações em hálito, secreções/excreções, coloração, umidade e lesões de pele e mucosas; 3. realizar a ausculta torácica - ritmo e intensidade de batimentos cardíacos, estertores pulmonares; 4. examinar o abdome- atenção a massas palpáveis, reações à dor e ruídos hidroaéreos (RH A); 5. observar a postura: passividade, movimentação, tónus muscular e reflexos (superficiais e profundos); 6. avaliar estado mental e nível de consciência (gravidade I escores); 7. atenção especial ao aspecto das pupilas (diâmetro, simetria e reatividade). Observar os sinais característicos das síndromes tóxicas comuns, e.g. hipersecreção, fasciculação e miose (síndrome colinérgica); delírio, alucinação c midríase (adrenérgica e anticolinérgica). Pessoas em coma de origem tóxica frequentemente apresentam dissociação de sinais, e.g. pupilas isocóricas com reflexo fotomotor intacto, ausência de resposta motora e presença de hipoventilação e/ou hipoperfusão. Raramente apresentam déficits neurológicos; assim, para pacientes em estado prolongado de coma, com pupilas fixas e posturas de descorticação ou descerebração, deve ser feita avaliação neurológica complementar na busca por lesão estrutural. Exames complementares As provas de função e lesão hepáticas - aspartato-aminotransferase (AST), alanina-aminotransferase (A LT), gama-glutamiltranspeptidase (GGT), fosfatase alcalina (FA), tempo e atividade de protrombina (TPA P); função renal: ureia e creatinina (U e C) - devem ser monitoradas nos pacientes com intoxicações moderadas ou graves, pois fígado e rins são sítios de eliminação da maioria dos agentes tóxicos. Outras análises de amostras biológicas incluem: hemograma completo, eletrólitos (sódio, potássio, cálcio, magnésio, fosfato, bicarbonato e Jactato), gasometria, glicemia, creatinoquinase e frações (CKF), proteína total e frações (PTF), e análises de urina (tipo 1). Análises toxicológicas Alguns exames são úteis em emergência, como análises qualitativas em cromatografia de camada delgada (CCD); quantitativas em fluidos biológicos (e.g. etano!, metano!, paracetamol, salicilatos, carbamazepina, fenobarbital, teofilina, lítio); determinação de atividades enzimáticas (colinesterases) e de pigmentos modificados - metemoglobina e carboxiemoglobina (MctaHb e COHb). Amostras biológicas adequadas para essas análises são conteúdo gástrico, sangue e urina; excepcionalmente, líquor e leite materno. Exames toxicológicos solicitados antes de obter dados de história de exposição e exame físico completo dificultam a interpretação dos resultados. Diagnóstico diferencial Talvez mais do que outros campos, a Toxicologia requer um conhecimento prático básico de farmacologia e fisiopatologia. f: essencial que o clínico faça uma abordagem completa, incluindo doenças do campo da toxicologia e de fora dela. O diagnóstico diferencial (DJF) é um dos temas mais fascinantes e desafiadores da arte médica, mas na prática da Toxicologia constitui oportunidade singular para o exercício da paciência, compreensão e amor ao próximo. O sucesso do profissional nessa tarefa depende da sua sensibilidade para acolher e ouvir o doente, os familiares e outras pessoas envolvidas, com disposição para julgar não no sentido de pronunciar sentenças morais, as quais afastam o profissional da arte médica, mas de decidir sobre possibilidades clínicas. A ênfase no tratamento sintomático sem a preocupação com o diagnóstico etiológico contribui com o retardo nas medidas terapêuticas necessárias e aumenta o risco de óbito. Cerca de 10% dos atendimentos dos CIAT referem-se a participações no processo de DI F. Em 2012, o CIT-RS recebeu 1.902 solicitações desse tipo, 9,4% das ocorrências em humanos. A variável DIF foi definida no relatório anual desse CIAT como casos onde é necessário afastar a possibilidade de intoxicação como responsável de causar a patologia que o paciente apresenta. Também se incluem aqui as situações onde há suspeita de exposição e/ou intoxicação, mas as análises toxicológicas não conseguem comprovar o diagnóstico. Qualquer pessoa Rízi� Xav��� - Med����a 4° se���t�� sintomática que chega aos SME pode estar intoxicada, quer a emergência seja clínica, cirúrgica ou psiquiátrica. As manifestações clínicas dos efeitos tóxicos podem ser as mesmas observadas em uma infinidade de doenças agudas ou crônicas - gastrointestinais (dor abdominal, náusea, vômitos, diarreia, hemorragia, obstrução, perfuração intestinal); respiratórias {tosse, cianose, broncoespasmo, hipersecreção brônquica); circulatórias (dor torácica, disritmia cardíaca, hipertensão, hipotensão, cianose, choque); infecciosas (febre, mialgia, leucocitose, choque); neurológicas {crises epilépticas, estupor, coma); psiquiátricas (ansiedade, agitação, delírio, psicose). Todos os tipos de alteração metabólica são possíveis nas intoxicações. Alguns quadros são característicos de grupos de agentes comumente envolvidos (síndromes tóxicas comuns), outros são modificados devido às interações entre vários agentes ou confundem-se com a doença prévia do paciente, dificultando o estabelecimento do diagnóstico. As análises toxicológicas qualitativas são úteis em poucos casos, sendo relevantes as que permitem evidência de exposição muito tóxica. As determinações de concentrações sanguíneas de agentes tóxicos são importantes quando preditivas de toxicidade em exposições assintomáticas, contribuindo para estabelecer prognóstico e/ou planejar tratamentos (e.g., digoxina, Jerro, lítio, metano/, paracetamol). Definitivamente, para pessoas com história desconhecida ou incerta, a busca por agentes tóxicos no organismo deve ser fundamentada em dados epidemiológicos locais, exame clínico e avaliação complementar, sempre após formular e testar as hipóteses de adoecimento. Laboratórios deanálises toxicológicas não estão disponíveis em todo o país, nem sequer nas grandes capitais. Mesmo tendo um bom laboratório com pessoal qualificado para realizar essas análises, se não houver a suspeita clínica pelo médico toxicologista, é muito difícil chegar a conclusões satisfatórias. A quantidade de substâncias químicas é extremamente grande para se pretender um laboratório de emergência toxicológica que atenda às necessidades clínicas. Assim, para participar de processos de diagnóstico diferencial e contribuir para melhorar os desfechos dos casos, é preciso possuir conhecimentos fundamentais de Toxicologia e de Medicina Interna, além de cultivar a compensadora experiência da assistência ao doente: "[ ... ] para [nós] médicos toxicologistas sermos recompensados pelo atendimento ao doente, temos que ir à beira do leito e Ja- zer algo, não apenas dizer alguma coisa”. Tratamento (medidas iniciais): Embora possa não parecer que estejam agudamente doentes, todos os pacientes intoxicados devem ser tratados como se tivessem uma intoxicação potencialmente fatal. A Figura I-1 fornece uma lista de verificação da avaliação de emergência e os procedimentos de tratamento. Abordagem ABCDE A abordagem ABCDE é uma ferramenta forte para avaliação clínica e tratamento inicial de pessoas com suspeita de doença aguda, traumatismos ou lesões, em níveis pré-hospitalar (primeiros socorros) e hospitalar, podendo ajudar na determinação da gravidade de uma condição e a priorizar intervenções clínicas iniciais. ABCDE - via aérea (Airway), respiração (Breathing), circulação (Circulation), incapacidade (Disability), exposição para exame (Exposure) - é um método sistemático de abordagem e tratamento imediato de pessoas criticamente doentes ou lesadas, aplicável em todas as situações de emergência clínica. Esse método pode ser usado na rua sem qualquer equipamento ou, de forma mais avançada, na chegada aos serviços médicos de emergência (SME), em salas de emergência (SE), enfermarias (Enf), ou unidades de tratamento intensivo (UTI). Os objetivos da abordagem ABCDE são: 1. fornecer tratamento para salvar a vida; 2. dividir situações clínicas complexas em partes para facilitar o manejo; 3. servir como um algoritmo de avaliação e tratamento; 4. estabelecer uma percepção comum da situação entre todos os provedores de tratamento; 5. ganhar tempo para estabelecer diagnósticos e tratamentos definitivos. Por meio dessa abordagem, os sinais clínicos que comumente precedem a parada cardíaca podem ser reconhecidos e tratados. É também recomendada como cuidado inicial após retorno da circulação espontânea pós-ressuscitação (Thim ela/., 2012). Um resumo dos procedimentos pode ser visto na tabela a seguir. Rízi� Xav��� - Med����a 4° se���t�� Dor, ansiedade e agitação Agentes cáusticos e corrosivos, quando ingeridos ou em contato com a pele e mucosas, causam muita dor. Muitos pacientes que tentam o suicidio com essas substâncias, especialmente os homens, não se queixam de dor, por se sentirem culpados ou envergonhados. Em geral, manifestam esses sintomas com muita ansiedade e agitação, o que pode fazer o profissional considerar apenas a alteração de comportamento. Os melhores medicamentos nesses casos são os analgésicos opióides, que são medicamentos mais potentes. Caso os opióides não possam ser usados, outros analgésicos associados a um BDZ, para diminuir a ansiedade e promover relaxamento muscular, devem ser utilizados pelo menos até serem examinadas a extensão e a gravidade das lesões. Se o doente estiver alcoolizado e agitado, os fenotiazínicos serão preferidos para a sedação, com muito cuidado pela hipotensão ortostática que provocam. Temperatura Corpórea A hipertermia e a hipotermia parecem não ser muito frequentes em intoxicações em SME, mas quando ocorrem preocupam pelas complicações que se seguem e pela alta letalidade. Considera-se como hipertermia a temperatura acima de 40°C e hipotermia quando abaixo de 35°C, aferidas com termômetro retal. Os principais agentes relacionados com hipertermia são os medicamentos neurolépticos (fenotiazinas e butirofenonas); substâncias de abuso (anfetamina, cocaína, dextrometorfano, êxtase); outros adrenérgicos, anticolinérgicos e serotoninérgicos; além de salicilatos e hormônios tiroidianos. A hipotermia pode ser observada com agentes sedativo-hipnóticos (incluindo álcool), opióides, fenotiazinas, hipoglicemiantes orais e monóxido de carbono Frequentemente, o diagnóstico de hipertermia não é feito porque a temperatura retal em paciente não cirúrgico não é aferida rotineiramente; em muitos casos só é diagnosticada em fases avançadas da intoxicação (e.g., cocaína), quando o doente já apresenta muitas complicações. O diagnóstico diferencial com outras causas de hipertermia como infecções (meningite, encefalite, sepse), hemorragia cerebral e crise tireotóxica deve ser precoce para que haja tempo de instituir o tratamento específico. No SME, devem ser utilizadas medidas de resfriamento corporal e/ou do ambiente, o mais rapidamente possível. O atendimento pré-hospitalar deve ser breve e, durante o transporte, pode ser utilizada aplicação externa de água ou solução fisiológica fria. Esses pacientes geralmente apresentam desidratação, com comprometimento da perfusão da pele e consequente inabilidade para liberar calor; a hidratação IV, com 1.000 a 1.500 mL (20 mL/kg de peso em crianças) de solução salina isotônica ou Ringer lactato, deve ser administrada para pacientes adultos. Rízi� Xav��� - Med����a 4° se���t�� Temperaturas de 32 a 35°C configuram hipotermia leve; de 28 a 32°C moderada; e abaixo de 28°, é grave. Disritmias cardíacas começam a surgir na hipotermia moderada e se agravam na hipotermia grave; qualquer manipulação do paciente pode precipitar disritmias. Assim, a DGI está contra indicada em pacientes hipotérmicos. Vários métodos são utilizados no combate à hipotermia, como o aquecimento externo na hipotermia leve; interno na moderada; e medidas bastante invasivas nos casos graves, que só podem ser realizadas em UTI. Hipotensão e Choque Para controlar adequadamente a hipotensão e o choque, é preciso reverter a causa. Como em muitas situações a etiologia da intoxicação não é determinada e não existe um tratamento específico e rápido como a naloxona para opióides, o tratamento deve ser iniciado revertendo a hipoxemia, a depleção de fluidos e eletrólitos e controlando a temperatura corporal, simultaneamente A administração de oxigênio, infusão de cristaloides (solução salina isotônica - 20 mL/kg IV) e posição de Trendelemburg (elevação das pernas e rebaixamento do tronco e da cabeça) em decúbito lateral esquerdo, melhora a respiração, o retorno venoso e a perfusão dos tecidos nobres. Desde que não haja suspeita de lesão cerebral, adotar essa posição é fundamental porque evita a aspiração do conteúdo gástrico na vigência de vômitos e previne a complicação mais frequente que ocorre nas intoxicações agudas- pneumonia aspirativa. A medida da glicemia por punção capilar deve ser sempre verificada; e a hipoglicemia, tratada imediatamente. Essas medidas simples permitem o transporte do doente ao SME em melhores condições clínicas. A intubação orotraqueal e a administração de aminas vasoativas podem ser necessárias aos doentes que não respondem à expansão de volume, aos pacientes muito graves e se o transporte até o SM E for demorado. Dopamina e norepinefrina são os medicamentos mais indicados, sendo preferido o primeiro pela facilidade de usar; em casos de agentes tóxicos que produzem bloqueio de alfa-receptores, a norepinefrina deve ser adicionada em doses iniciais baixas, com aumento gradativo de acordo com a resposta do doente. Na intoxicação aguda por praguicidas inibidores da colinesterase - organofosforados e metilcarbamatos (síndrome colinérgica), a hipotensão decorrente de hiperestimulação parassimpática é também uma consequência de intensa desidratação, por aumento de secreções e perda excessiva delíquidos e eletrólitos. No início do quadro, os doentes não precisam ser tratados com vasopressores, nem receber intubação traqueal, se forem vigorosamente hidratados e "atropinizados". Efeitos muscarínicos clássicos (salivação, hipersecreção brônquica e sudorese) nem sempre são observados, porque já se instalou a desidratação antes da avaliação clínica, principalmente nas crianças pequenas, que mais fácil e rapidamente chegam a essa condição. Dois sinais são então importantes: a pupila miótica sem reflexo fotomotor (puntiforme e fixa) e a presença de diurese. A diurese pode, inclusive, simular um estado de adequada hidratação, mas é uma manifestação de estímulo exagerado da acetilcolina em receptor muscarínico; a pressão arterial em crianças pequenas dificilmente é medida no atendimento pré-hospitalar ou em SME, sendo observada a hipotensão apenas quando ocorrem sinais de má perfusão periférica (choque). Acidose metabólica Casos dramáticos são os de pacientes que ingerem ácidos fortes, em especial aqueles intoxicados por ácido oxálico e fluorídrico, que podem se apresentar com quadros graves de acidose metabólica. Em geral, chegam logo ao SME para tratamento, rapidamente recebem bicarbonato de sódio, mas desenvolvem hipocalcemia com necessidade de imediata reposição de cálcio; sangramento, perfuração de alças intestinais, fístulas, peritonite, infecção e sepse. Os que têm condições de alguma correção cirúrgica, geralmente desenvolvem sequelas. Uma grande quantidade de agentes causa acidose metabólica com ou sem elevado anion gap e gap osmolal, como ácido valproico, analgésicos (ibuprofeno, paracetamol, salicilatos), álcool (etanol, etilenoglicol, isopropanol, metanol), cianetos, cocaína, ferro, fosfina (fosfetos), isoniazida, monóxido de carbono e teofilina {Boyle et a/., 2009). Doenças e estados diversos como cetoacidose diabética, estado epiléptico, hipoglicemia, insuficiência hepática, insuficiência renal, hipoxemia, rabdomiólise e sepse devem ser considerados no diagnóstico diferencial. O tratamento inicial da acidose metabólica é feito com infusão de solução salina isotônica e suporte ventilatório; o uso de bicarbonato de sódio, em geral, começa quando o pH está < 7,10, quando muitos sistemas enzimáticos já podem estar afetados pela acidose. O quadro de acidose por exposição a substâncias tóxicas, nesse nível de acidemia, pode não mais responder adequadamente à infusão de bicarbonato. O diagnóstico precoce da etiologia para a instituição do tratamento específico é a melhor forma de melhorar o prognóstico. Rízi� Xav��� - Med����a 4° se���t�� Insuficiência renal A insuficiência renal é uma complicação frequente nas intoxicações graves. A causa mais comum é a necrose tubular aguda, por hipoperfusão renal secundária à hipovolemia; lesões diretas pela substância tóxica e lesões indiretas por depósitos de pigmentos (hemoglobina secundária à ação hemolisante e mioglobina, secundária à rabdomiólise). A prevenção dessa complicação é a melhor solução para o doente, sendo exemplos de cuidados: I) o tratamento com reposição de fluidos e eletrólitos, que previne a hipovolemia nas intoxicações por inibidores de colinesterases; 2) o uso de antídotos na intoxicação por cianetos (nitrito, tiossulfato e hidroxicobalamina), metais, e.g., arsênio, ferro e mercúrio (quelantes) e isoniazida (piridoxina); 3) o controle adequado da agitação, hipertermia e convulsões, evitando a rabdomiólise nas intoxicações por cocaína, teofilina c estricnina; e a detecção precoce da etiologia (e.g., lesão obstrutiva por oxalatos na ingestão de ácido oxálico e etilenoglicol). Crises convulsivas Exceto em doença neurológica focal ou epilepsia, as crises ou ataques epilépticos nas intoxicações são tônico-clônicas generalizadas (convulsões). Dependendo da toxicidade do agente ou da dose, a convulsão pode ser isolada, recorrente ou contínua, sem recuperação da consciência no intervalo entre as crises. Neste último caso, configura-se o estado epiléptico (status epilepticus), uma emergência clínica que precisa ser tratada e controlada para evitar complicações. Nas crises epilépticas, o uso do melhor medicamento depende da etiologia do problema. As convulsões de origem tóxica são tratadas em geral do mesmo modo, com uso de BDZ e BBT, preferencialmente diazepam, no início, e manutenção com fenobarbital. O tratamento deve ser realizado no atendimento pré-hospitalar, da forma habitual, iniciando com diazepam IV ou midazolam intranasal, caso o acesso venoso seja difícil. Fenitoína associada ao diazepam pode ser uma opção em determinados casos, mas é menos efetiva que o fenobarbital. Não se deve utilizar fenitoina de forma isolada, pois não é efetiva, sendo contraindicada em algumas situações, como na intoxicação por teofilina e na síndrome de abstinência alcoólica. DESCONTAMINAÇÃO GASTROINTESTINAL (DGI) A DGI é um conjunto de métodos utilizados com o propósito de impedir ou, pelo menos reduzir, a absorção de substâncias químicas pelo organismo, após a ingestão de doses tóxicas. Diversos métodos têm sido utilizados através dos tempos, muitos tão antigos quanto a Toxicologia. Substâncias eméticas, lavagens gástrica e intestinal, purgativos oleosos e salinos tiveram seu papel na eliminação de agentes tóxicos do trato digestório (TDG). Substâncias tóxicas como tartarato de antimônio, sulfato de cobre, su lfato de zinco e apomorfina, assim como medidas caseiras, e.g., mostarda em pó, salmoura e detergentes, foram utilizadas na indução de vômitos, tanto em ambiente doméstico como hospitalar, mas há muito tempo foram abandonadas por se mostrarem ineficazes e/ou produzirem muitos efeitos indesejáveis. Nos últimos 40 anos, indução de vômitos apenas com ipeca (IP); lavagem gástrica (LG), dose única e doses múltiplas de carvão ativado (DUCA e DMCA); alguns catárticos (CAT) e irrigação intestinal completa (IC) têm sido utilizados na prática e considerados em estudos de DGI. Nos últimos 25 anos, a DGI evoluiu de uma abordagem muito invasiva para uma menos agressiva, em consequência de uma série de publicações conjuntas da AACT e EAPCCT, a partir da década de 1990. Rízi� Xav��� - Med����a 4° se���t�� ANTÍDOTOS O termo antídoto é aqui utilizado para denominar toda substância capaz de impedir a ação de outra mais tóxica ou opor-se aos seus efeitos, não considerando o mecanismo de ação. Frente aos milhões de substâncias às quais o organismo humano pode estar exposto, os antídotos compõem um arsenal terapêutico bastante limitado, restringindo-se a poucas dezenas de medicamentos específicos e não específicos. Dentre esses, poucos são de eficácia e segurança comprovadas, sendo as indicações propostas segundo consenso entre os especialistas. Como todo tratamento, os benefícios devem superar os riscos, e a administração deverá ocorrer na dose e no tempo ideal para a obtenção do melhor resultado, mas nem todos os antídotos estão disponíveis nos SME para essa função. Apesar da constatação de que a maioria das intoxicações evolui bem com o tratamento de suporte, em alguns casos é fundamental a intervenção com antídotos. Geralmente, eles são administrados após as medidas de recuperação e controle das funções vitais e/ ou descontaminação, porém, nas seguintes situações especiais, eles devem ter aplicação imediata, antes que ocorram complicações e danos irreversíveis, inclusive o óbito: I. intoxicação por monóxido de carbono- 0 2 a 100%; 2. intoxicação por cianeto - kit para cianeto; 3. intoxicação por opióides - naloxona; 4. síndrome colinérgica (muscarínica) grave - atropina; 5. metemoglobinemia sintomática - azul de metHcno As dificuldades de acesso aos antídotos estão relacionadas a vários fatores: I. escassez de trabalhos que mostrem evidência para indicação de antídotos; 2. ausência de estudos regionais e nacionais sobre as demandas por antídotos; 3. pouco conhecimento pelos profissionais de saúde sobre as indicações e métodos de administração; 4. falta de planejamento dosserviços de saúde para aquisição e manutenção dos estoques; 5. alto custo de certos medicamentos utilizados exclusivamente como antídotos (uso restrito) Rízi� Xav��� - Med����a 4° se���t�� ELIMINAÇÃO DE AGENTES TÓXICOS Apesar dos avanços no tratamento de suporte, DGI e antídotos, um número significativo de adultos e crianças necessitam de intervenções capazes de aumentar a eliminação de agentes tóxicos absorvidos, contribuindo para melhorar o desfecho das intoxicações. Essas intervenções podem ser classificadas de acordo com a forma de eliminação: corpórea ou extracorpórea O TRATAMENTO NAS EXPOSIÇÕES E INTOXICAÇÕES "O tratamento do paciente exposto a substâncias químicas requer a integração de muitos aspectos das ciências médicas e uma visão ampla do cuidado". É importante considerar que as pessoas expostas a substâncias químicas desenvolvem frequentemente condições fisiológicas adaptativas que podem interferir no prognóstico e no tratamento das intoxicações. O tratamento da pessoa exposta e assintomática visa controlar (impedir ou reduzir) a exposição, com o propósito de evitar que se desenvolva a intoxicação. O objetivo essencial do tratamento da pessoa intoxicada é preservar a sua vida, integralmente, evitando complicações e sequelas, avaliando a relação risco/benefício de intervenções e prevenindo as novas ocorrências. Os objetivos específicos do tratamento são: I. fornecer suporte de acordo com a necessidade (avaliação de risco); 2. interromper e controlar a exposição (controle da fonte e do ambiente); 3. diminuir ou impedir a absorção do agente (descontaminação); 4. neutralizar ou antagonizar o agente e os seus efeitos (administração de antídotos); 5. aumentar a eliminação do agente (remoção corpórea e extracorpórea). Caracterizar organofosforados e carbamatos; Organofosforados e carbamatos são inseticidas comuns que inibem a atividade da colinesterase, causando manifestações muscarínicas agudas (p. ex., salivação, lacrimejamento, urina, diarreia, vômitos, broncorreia, broncoespasmo, bradicardia, miose) e alguns sintomas nicotínicos incluindo fasciculações —musculares e fraqueza. Neuropatia pode se desenvolver dias ou semanas após a exposição. O diagnóstico é clínico e às vezes com teste da atropina, determinação dos níveis de acetilcolinesterase eritrocitária ou ambos. Broncorreia e broncoespasmo são tratados com altas doses tituladas de atropina. A toxicidade muscular é tratada com pralidoxima IV. Organofosforados e carbamatos são causas comuns de intoxicação e de morte no mundo todo. Organofosforados e carbamatos são absorvidos através do trato gastrintestinal, pulmões, e pele. Eles inibem o plasma e colinesterase eritrocitária, prevenindo a quebra da acetilcolina, que por sua vez, se acumula nas sinapses. Os carbamatos são eliminados espontaneamente em 48 h após a exposição. Os organofosforados, no entanto, ligam-se à colinesterase de forma irreversível. Sinais e sintomas Aguda- Organofosforados e carbamatos causam resultados iniciais semelhantes caracterizados por toxíndrome colinérgica nicotínica e muscarínica agudas (ver tabela Síndromes tóxicas comuns). Fasciculações musculares e fraqueza são típicas. Os achados respiratórios são roncos, sibilos e hipóxia, e podem ser graves. A maioria dos pacientes tem braquicardia e, se a intoxicação for grave, hipotensão. A toxicidade do sistema nervoso central é comum, às vezes com convulsões e agitação e frequentemente com letargia e coma. Pancreatite é possível e organofosforados podem causar arritmias como bloqueio cardíaco e prolongamento do espaço QTc. Tardio - Fraqueza, particularmente dos músculos proximais, craniano e respiratório, pode se desenvolver em 1 a 3 dias após a exposição aos organofosforados ou raramente carbamatos apesar do tratamento (a síndrome intermediária); esses sintomas se resolvem em 2 a 3 semanas. Alguns organofosforados (p. ex., clorpirifós, triortocresil fosfato) podem causar neuropatia axônico que começa em 1 a 3 semanas após a exposição. O mecanismo pode ser independente dos níveis de colinesterase eritrocitária, e o risco independe da gravidade da intoxicação. Sequelas persistentes, a longo prazo, da intoxicação por organofosforados pode incluir déficits cognitivos ou parkinsonismo. Diagnóstico Toxíndrome muscarínica com resultados respiratórios proeminentes, pupilas contraídas, fasciculações musculares e fraqueza. Às vezes níveis de colinesterase eritrócita. Geralmente, o diagnóstico é baseado na toxíndrome muscarínica característica em pacientes com achados neuromusculares e respiratórios, particularmente em pacientes com risco. Se os achados forem equivocados, a reversão ou redução dos sintomas muscarínicos após 1 mg de atropina (0,01 a 0,02 mg/kg em crianças) confirma o diagnóstico. Se Rízi� Xav��� - Med����a 4° se���t�� possível, a toxina específica deve ser identificada. Muitos organofosforados têm odores característicos similares aos do alho ou petróleo. A atividade da colinesterase eritrocitária, que pode ser medida por alguns laboratórios, indica a gravidade da intoxicação. Se puder ser medida rapidamente, os valores podem ser usados para monitorar a eficácia do tratamento; mas a resposta do paciente é o marcador primário da eficácia. → Toxicocinética Absorção e distribuição No caso de carbamatos, a exposição dérmica torna-se crítica quando o organismo se encontra em temperatura ambiente elevada. Experimentalmente, quantidades apreciáveis de alguns carbamatos e seus metabólitos tem sido encontradas no leite de mães a eles expostas. Assim como, pode-se esperar a presença de resíduos de carbamatos em produtos comestíveis, quando estes forem aplicados como inseticidas em hortifrutigranjeiros. Os inseticidas organofosforados e carbamatos são absorvidos pelo organismo, pelas vias oral, respiratória e cutânea. A absorção por via oral ocorre nas intoxicações agudas acidentais, nas tentativas de suicídio, sendo, portanto, a principal via implicada nos casos atendidos nos serviços de emergência. A via dérmica contudo, é a via mais comum de intoxicações ocupacionais, seguida da via respiratória. Biotransformação Vários carbamatos utilizam vias metabólicas similares tipo monoxigenases FADdependentes, que rapidamente os degradam em oximas, sulfóxidos, sulfo e acetonitrilas e CO2. A acetonitrila em concentrações elevadas no organismo pode determinar, por sua vez, o aparecimento de cianometahemoglobinemia. A maioria dos carbamatos, em geral, não causam sintomalogia exuberante a nível de sistema nervoso central (SNC); e, quando esses sinais estão presentes, são considerados sinais de gravidade. Na biotransformação dos carbamatos, as reações de maior importância compreendem: (1) Hidrólise; (2) Hidroxilação do Grupamento Metil (ligado ao nitrogênio), com formação de compostos com menor toxicidade; (3) Hidroxilação do Anel Aromático. Alguns produtos resultantes são mais tóxicos, enquanto outros são menos tóxicos, como no caso do Carbalil; (4) Demetilação - Esta via é considerada de importância secundária na biotransformação dos inseticidas carbamatos; (5) Conjugação com o UDPGA e PAPS, especialmente dos compostos hidroxilados. Eliminação. Ocorre principalmente pela urina e fezes. No caso da eliminação pela via biliar, ocorre circulação entero-hepática, prolongando a sintomatologia (no caso do Aldicarb, cerca de 30% é excretado conjugado pela bile). Toxicidade e Mecanismo de Ação Tóxica Os compostos organofosforados e carbamatos são inibidores da colinesterase, impedindo a inativação da acetilcolina, permitindo assim, a ação mais intensa e prolongada do mediador químico nas sinapses colinérgicas, a nível de membrana pós-sináptica. A acetilcolina é sintetizada no neurônio a partir da acetilcoenzima A e da colina. É inativada por hidrólise sob ação da acetilcolinesterase, com formação de colina e ácido acético que, por sua vez, são reutilizados para formação da acetilcolina. A acetilcolina é o mediador químico necessário para transmissão
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