Fibrinolíticos e Trombolíticos

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FIBRINOLÍTICOS / TROMBOLÍTICOS
A doença tromboembólica aguda em determinados pacientes pode ser tratada com a administração de fármacos que ativam a conversão de plasminogênio em plasmina, uma serinoprotease que hidrolisa fibrina e, assim, dissolve coágulos (Fig. 22.18). A estreptoquinase, um dos primeiros desses fármacos aprovados, causa um estado fibrinolítico sistêmico que pode levar a problemas de sangramento. A alteplase atua mais localizadamente na fibrina trombótica para produzir fibrinólise. A uroquinase é produzida naturalmente nos rins humanos e converte diretamente plasminogênio em plasmina ativa. Os fibrinolíticos podem lizar trombos patológicos e normais.
A. CARACTERÍSTICAS COMUNS DOS TROMBOLÍTICOS
Mecanismo de ação:
Os trombolíticos apresentam algumas características comuns. Todos atuam direta ou indiretamente convertendo plasminogênio em plasmina, que, então, hidrolisa a fibrina, hidrolisando, assim, os trombos (Fig. 22.18). A dissolução do coágulo e a reperfusão ocorrem com maior frequência quando o tratamento é iniciado logo após a formação do trombo, pois ele se torna mais resistente à lise à medida que envelhece. Infelizmente, um número maior de trombos pode ocorrer enquanto o trombo se dissolve, levando a uma maior agregação das plaquetas e trombose. Estratégias para evitar essa situação incluem a administração de antiplaquetários, como AAS, ou antitrombóticos, como heparina.
Usos terapêuticos:
Usados originalmente para o tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar grave (EP), os trombolíticos hoje são usados menos frequentemente para essas condições. Sua tendência de causar hemorragias também comprometeu seu uso no tratamento da trombose arterial periférica aguda e do infarto agudo do miocárdio (IAM). Para o IAM, a aplicação intracoronariana do fármaco é a forma mais confiável em termos de obter a recanalização. Contudo, a cateterização cardíaca pode não ser possível entre 2 e 6 horas de “janela terapêutica”, após as quais uma recuperação miocárdica significativa se torna menos provável. Assim, os trombolíticos são administrado em geral por via IV. Os trombolíticos são úteis em restabelecer a função de cateteres e anastomoses (shunts), hidrolisando os coágulos que causam a oclusão. Eles também são usados para dissolver coágulos que resultam em AVE. 
Efeitos adversos:
Os trombolíticos não diferenciam entre a fibrina de um trombo indesejado e a fibrina de um tampão hemostático benéfico. Assim, a hemorragia é o principal efeito adverso. Por exemplo, uma lesão prévia insuspeita, como a úlcera péptica, pode sangrar após a injeção de um trombolítico (Fig. 22.20). Esses fármacos são contraindicados em gestantes e pacientes com ferimentos em cicatrização, histórico de AVE, tumor cerebral, traumatismo na cabeça, sangramento intracranial e câncer metastático.
B. ALTEPLASE, RETEPLASE e TENECTEPLASE
Alteplase (antes conhecida como ativador do plasminogênio tecidual ou APt) é uma serinoprotease originalmente derivada de cultura de células de melanoma humano. Atualmente, é obtida como produto de tecnologia de DNA recombinante. Reteplase é um derivado menor de APt recombinante, engenhado geneticamente. Tenecteplase é outro APt recombinante com meia-vida mais longa e maior afinidade pela fibrina do que a alteplase. A alteplase tem baixa afinidade pelo plasminogênio livre no plasma, mas ativa rapidamente o plasminogênio que está ligado à fibrina em um trombo ou um tampão hemostático. Assim, a alteplase em doses baixas é considerada seletiva para fibrina. Ela é aprovada para o tratamento de IAM, EP massiva e AVE isquêmico agudo. Reteplase e tenecteplase são aprovados somente para uso em IAM, embora reteplase possa ser usada extrabula na TVP e na EP massiva. A alteplase tem uma meia-vida muito curta (5-30 minutos) e, por isso, 10% da dose total é injetada por via IV como um bólus, e o restante do fármaco é administrado durante 60 minutos. Reteplase e tenecteplase têm meias vidas mais longas e, por isso, podem ser administradas como bólus IV. A alteplase pode causar angiedema orolingual, e o risco desse efeito aumenta quando há associação com inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECAs). 
C. ESTREPTOQUINASE
A estreptoquinase é uma proteína extracelular purificada de caldos de cultura de estreptococos β-hemolíticos do grupo C. Ela forma um complexo ativo um-a-um com plasminogênio. Esse complexo é enzimaticamente ativo e converte o plasminogênio não complexado na enzima ativa plasmina (Fig. 22.21). Além da hidrólise dos tampões de fibrina, o complexo também catalisa a degradação do fibrinogênio, bem como dos fatores V e VII de coagulação (Fig. 22.22). Com o advento de novos fármacos, a estreptoquinase raramente é usada e, em vários mercados, não mais está disponível.
D. UROQUINASE
A uroquinase é produzida naturalmente no organismo, pelos rins. A uroquinase terapêutica é isolada de culturas de células renais humanas e tem baixa antigenicidade. A uroquinase hidrolisa diretamente a ligação arginina-valina do plasminogênio, formando plasmina. A uroquinase só está aprovada para a lise de êmbolos pulmonares. Usos extrabula incluem o tratamento de IAM, tromboembolismo arterial, trombose artéria coronária e TVP. Seu uso foi amplamente superado por outros fármacos com relação risco/benefício mais favorável.
FONTE: 
Clark, M.A., Finkel, R., Rey, J.A., Whalen, K. Farmacologia ilustrada, 5ª edição.