Distúrbios de Hipersensibilidade - Reações Imunológicas

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DISTÚRBIOS DE HIPERSENSIBILIDADE – P3 
 
 As reações imunológicas podem ser descontroladas, e se elas prejudicam os microrganismos, 
também podem prejudicar nós mesmos. Isso pode acontecer se elas não forem controladas 
ou se forem produzidas contra moléculas próprias. 
 Hipersensibilidade: sensibilização aumentada = respostas que acabam causando prejuízo ao 
indivíduo, por exemplo, as doenças autoimunes. 
 As hipersensibilidades compõem 3 tipos de reações que podem ocorrer via sistema 
imunológico: 
o Respostas autoimunes: quando o sistema imune age contra aquilo que é próprio; 
o Reações contra microrganismos persistentes: quando um M.O persiste e a resposta 
acaba sendo excessiva, podendo lesar um tecido; 
o Reações contra substâncias inócuas, como os alérgenos ambientais: substâncias que 
normalmente não fariam mal mas que podem acabar ativando a resposta imune, 
causando inflamação e lesão. Ex: alergias. 
 As doenças autoimunes pioram muito a qualidade de vida do indivíduo, pois suas reações 
são muito difíceis de serem controladas. Isso ocorre porque, normalmente, a resposta cessa 
quando o patógeno é eliminado. Se ele não puder ser eliminado, como geralmente nesses 
casos, a resposta se manterá. Outro motivo é que o sistema imunológico possui mecanismos 
de retroalimentação positivos (amplificação). Sendo assim, uma vez que a resposta imune é 
iniciada, é difícil controlá-la ou interrompê-la. 
 
Tipos de hipersensibilidade 
 Existem 4 tipos de hipersensibilidade que vão englobar os três tipos de reações 
anteriormente citadas. 
 
1. Hipersensibilidade imediata (Tipo 1) 
 Envolve todas as reações alérgicas. Sendo assim, alergia não é sinônimo de 
hipersensibilidade, mas sim de hipersensibilidade do tipo 1. 
 Resposta rápida, uma vez que os mediadores inflamatórios responsáveis pelas manifestações 
clínicas da alergia já são formados, e à medida que são liberados, em poucos minutos, tem-
se a reação. 
 Para ser considerado um processo alérgico, o mecanismo imunopatológico deve envolver: 
célula Th2, anticorpo IgE, mastócitos e eosinófilos. 
 O mecanismo genético também está envolvido na resposta. Algumas pessoas tem pré-
disposição a responder contra determinados alérgenos e outros não. 
 O alérgeno, quando conhecido, deve induzir a resposta por célula Th2. Isso irá ativar a 
liberação das citocinas IL-4, IL-5 e IL-13. Por meio da IL-4, há a ativação do linfócito B com 
mudança de isotipo do anticorpo para IgE, que, por sua vez, ativa mastócitos e eosinófilos. 
Tal ativação acontece porque tanto o mastócito quanto o eosinófilo possuem receptores 
para a porção Fc da IgE. Se um indivíduo responde contra um determinado alérgeno e produz 
IgG, isso não pode ser considerado alergia, porque o que gera a alergia são os mediadores 
inflamatórios liberados pelos mastócitos e o mastócito é ativado por IgE, e não IgG. 
 Para que o mastócito libere seus mediadores, a IgE deve estar ligada à sua superfície, ligada 
ao alérgeno. 
 
Eventos da hipersensibilidade tipo 1 
 A primeira coisa a acontecer é o contato com o agente que irá causar a alergia. O alérgeno, 
então, será reconhecido pelo linfócito B, que o apresenta ao linfócito Th2. Este, por sua vez, 
produz IL-4, IL-5 e IL-13. Pela IL-4, o linfócito se diferencia em plasmócito produtor de IgE, a 
qual se liga ao receptor de Fc na superfície do mastócito e permanece por cerca de 60 dias. 
O processo de ligação da IgE ao mastócito se chama sensibilização do mastócito e pode 
ocorrer no primeiro, segundo ou em qualquer contato com o alérgeno. 
o Obs: há também a sensibilização do indivíduo, que é quando o indivíduo produz IgE 
específica para o alérgeno. Se o mastócito foi sensibilizado, automaticamente pode-se 
dizer que o indivíduo está sensibilizado. Porém, não necessariamente a IgE tem que estar 
no mastócito para que se diga que o indivíduo foi sensibilizado. 
 Tanto a IL-5 quanto a IgE podem ativar eosinófilos, que geram danos teciduais pela liberação 
de proteases. O mastócito, porém, é o principal devido aos seus mediadores inflamatórios. 
 Para a reação acontecer, o alérgeno deve se ligar à IgE que já está ligada na superfície do 
mastócito. 
 Vale ressaltar que é necessária a ligação cruzada, ou seja, o alérgeno deve se ligar a, pelo 
menos, 2 IgEs na superfície do mastócito. Se isso não ocorrer, o mastócito não degranula. 
Algumas características genéticas ajudam nesse processo. Os indivíduos atópicos, por 
exemplo, possuem receptores de Fc de IgE que são mais próximos do que os dos indivíduos 
normais, o que favorece a ocorrência da ligação cruzada. Sabe-se também que quanto mais 
infecções por helmintos, menor os índices de alergia. Isso ocorre porque a infecção por 
helmintos também leva à produção de IgE, que também irá se ligar ao mastócito. Porém, o 
alérgeno só consegue fazer a ligação cruzada com a IgE específica para ele. Logo, a IgE 
produzida contra helminto que está no mastócito acaba impedindo a ligação cruzada pelo 
alérgeno, diminuindo as crises alérgicas. 
o Obs: se uma pessoa for tratada com uma porção Fc de IgE, com a utilização de pepsina, 
o quadro alérgico do indivíduo se torna melhor ao entrar em contato com um alérgeno? 
R.: Sim, pois a pepsina faz proteólise da imunoglobulina mantendo a porção Fc. Embora 
não tenha a porção Fab para se ligar em algo, a porção Fc irá ocupar o receptor do 
mastócito, impedindo a ligação de outras IgE e, consequentemente, a ligação cruzada e 
a sensibilização do indivíduo. 
 Após a ligação cruzada do alérgeno à IgE no mastócito, este libera seus mediadores 
inflamatórios pré-formados, que são as aminas vasoativas (histamina e heparina), e inicia a 
síntese dos outros mediadores, os mediadores lipídicos (prostaglandina e leucotrienos) e as 
citocinas inflamatórias. 
o As aminas vasoativas já estão pré-formadas e em 5 minutos são liberadas. Geram efeitos 
de vasodilatação, aumento de permeabilidade e contração do músculo liso. A 
vermelhidão (hiperemia) se dá devido à vasodilatação, que leva à aproximação das 
hemácias da periferia e ao aumento da permeabilidade, o qual, por sua vez, contribui 
para a formação de inchaço/edema. 
o Os mediadores lipídicos dependem da fragmentação do ácido araquidônico, então 
demoram um pouco mais para serem produzidos e liberados (cerca de 6 horas). A 
prostaglandina gera uma vasodilatação e os leucotrienos geram contração do músculo 
liso. Ambos promovem ações de forma muito mais potente do que a histamina. 
o Há também citocinas inflamatórias (TNF, IL-1, IL-6), que também podem ser produzidas 
pelos linfócitos Th2. Porém, dependem de fatores de transcrição para serem produzidas. 
Por isso, demoram ainda mais, até 24 horas. 
Tal diferença de tempo na produção e liberação de mediadores faz com que a 
hipersensibilização do tipo 1 tenha uma fase inicial e uma fase tardia. 
 O teste para identificação de alergia consiste na aplicação do alérgeno e à medida que ele é 
aplicado, ocorre degranulação do mastócito. Verifica-se então o halo eritematoso 
(vermelhidão) e a pápula (inchaço), que, dependendo da manifestação, podem indicar 
alergia ou não. 
 
Manifestações clínicas comuns à hipersensibilidade do tipo 1 
 Rinite alérgica e sinusite: manifesta-se com secreção aumentada de muco, devido à ação das 
citocinas IL-4 e IL-13, junto com inflamação das vias aéreas e dos seios paranasais. 
 Alergias alimentares: aumento do peristaltismo, devido à ação de IL-4 e IL-13 e à contração 
da musculatura liso. 
 Asma brônquica: contração do músculo liso, principalmente pelos leucotrienos, e inflamação 
gerada pelas citocinas inflamatórias. Tratamento com corticosteroides, que reduzem 
inflamação, induzindo a produção de uminibidor do fator de transcrição necessário para a 
transcrição de genes de citocinas e quimiocinas. Esses medicamentos também relaxam a 
musculatura lisa dos brônquios. 
 Anafilaxia: é o efeito mais grave, que gera queda da pressão sanguínea. Ocorre devido à 
vasodilatação e à contração do músculo liso. Com isso, pode haver uma obstrução da via 
aérea e levar à morte em poucos minutos. O tratamento é feito com adrenalina, que 
promove exatamente os efeitos opostos: vasoconstrição e dilatação do músculo liso. 
 O tratamento da maioria das doenças alérgicas é por dessensibilização, ou seja, 
administração repetida de baixas doses do alérgeno. Não se sabe ainda o mecanismo 
pelo qual isso acontece, mas alguns pesquisadores acreditam que esse contato repetido 
leva a uma mudança de resposta. Em vez de o alérgeno induzir Th2, induz Th1 com 
produção de IgG em vez de IgE. Como a IgG não ativa mastócito, a alergia diminui. Outro 
grupo de pesquisadores abordam acerca da tolerância, de modo que o contato repetido 
faz com que as células da imunidade inata não reconheçam mais e o linfócito T não seja 
mais ativado. 
Há também o uso dos anti-histamínicos, e alguns ensaios clínicos usam anticorpos anti-
IgE. 
 
2. Doenças mediadas por anticorpos (hipersensibilidade do tipo 2) 
 Doenças que ocorrem devido à produção de anticorpos do tipo IgG e IgM. Apenas esses 
isotipos de anticorpos geram essas doenças, já que elas são causadas por lesões que ocorrem 
devido à ação de fagócitos e do sistema de complemento. Os fagócitos só possuem 
receptores para IgG, que é a única imunoglobulina que realiza opsonização para a fagocitose, 
e o sistema de complemento só é ativado por IgG e IgM. 
 O antígeno é particulado, ou seja, preso à uma partícula, como a superfície de uma célula, a 
matriz extracelular ou um tecido. É um antígeno não solúvel. Estando o antígeno preso em 
uma célula, a consequência é a destruição da célula. Se um indivíduo, por exemplo, produz 
IgG contra uma proteína na superfície das plaquetas, após a ligação do IgG, haverá destruição 
da plaqueta pela célula NK via ADCC. Pode acontecer também fagocitose via macrófagos, 
caso a plaqueta seja de um tamanho adequado para a ação do macrófago. 
 O mecanismo de lesão é principalmente por fagocitose, mas pode ocorrer também via 
sistema de complemento. Há também um mecanismo de prejuízo para o indivíduo que é 
independente de fagocitose e da via do complemento, que é exemplificado na doença de 
Graves e na miastenia gravis. 
 Tanto a doença de Graves quanto a miastenia gravis são doenças autoimunes, mas 
também hipersensibilidades do tipo 2, uma vez que o antígeno está preso a uma 
superfície. No caso da doença de Graves, o antígeno é o receptor de TSH, sendo que o 
indivíduo, por algum motivo genético, produz anticorpos anti-TSH. Os anticorpos se 
ligam ao receptor de TSH e estimulam a tireoide a produzir T3 e T4, promovendo 
hipertireoidismo. Já na miastenia graves, o antígeno é o receptor de acetilcolina (Ach). 
Nesse caso, os anticorpos se ligam ao receptor e bloqueiam a ligação da Ach, impedindo 
a contração muscular. Consequentemente, um dos primeiros sinais é a ptose palpebral, 
seguido de flacidez e pode chegar ao ponto de o indivíduo não conseguir andar, devido 
à fraqueza muscular. 
 
Exemplos de hipersensibilidade do tipo 2 
 Anemia hemolítica autoimune: o alvo são proteínas da membrana dos eritrócitos. Caso haja 
produção de IgG e IgM e esses anticorpos se liguem à superfície das hemácias, haverá 
fagocitose das hemácias, levando ao quadro anêmico. 
 Púrpura trombocitopênica autoimune: o alvo são as integrinas na membrana das plaquetas. 
Haverá o mecanismo de opsonização e fagocitose das plaquetas, ocasionando sangramento. 
 Pênfigo vulgar: o antígeno é as junções intercelulares das células epidérmicas. Havendo a 
produção de anticorpos contra essas junções, há a destruição das junções e a formação de 
vesículas (bolhas) epidérmicas. 
 Síndrome de Goodpasture: o alvo é uma proteína presente nos glomérulos e nos pulmões. 
Pode, portanto, haver inflamação nesses dois locais, havendo nefrite e hemorragia 
pulmonar. 
 Febre reumática aguda: é causada posteriormente a uma infecção estreptocócica. O 
antígeno da parede dos Streptococcus é muito semelhante ao do miocárdio. Quando 
produzimos anticorpos contra a bactéria, estes podem se ligar ao antígeno do miocárdio, 
levando à ativação do sistema de complemento e de macrófagos, com produção de ROS e 
NO, levando a um quadro de miocardite. 
 Doença de Graves: mecanismo explicado anteriormente 
 Anemia perniciosa 
 
3. Doenças mediadas por imunocomplexos (hipersensibilidade do tipo 3) 
 Na hipersensibilidade do tipo 2, o antígeno é particulado. Já na do tipo 3, o antígeno é solúvel 
e está ligado ao anticorpo, formando um imunocomplexo. São imunocomplexos por IgG ou 
IgM, uma vez que para causar lesão, há ativação de macrófagos ou sistema de complemento. 
 Os imunocomplexos que não são eliminados de maneira correta se depositam em seus locais 
de preferência, que são as articulações, os vasos sanguíneos e os glomérulos renais. Se um 
imunocomplexo se deposita nas articulações e ativa o sistema de complemento, tem-se um 
quadro de artrite. Nos vasos sanguíneos, vasculite. Nos glomérulos renais, glomerulonefrite. 
 O lúpus é uma doença autoimune e é também hipersensibilidade do tipo 3. Seu caráter 
autoimune está relacionado à produção de anticorpos contra o próprio DNA e as proteínas 
nucleares, sendo que o DNA, quando exposto, é reconhecido pelos linfócitos B, os quais 
produzem anticorpos. Esse imunocomplexo, porém, é muito pequeno e difícil de ser 
eliminado, o que gera deposição nas articulações, nos vasos e nos glomérulos renais. Logo, o 
paciente com lúpus tem constante dores articulares (principalmente no cotovelo, joelho e 
tornozelo), lesões cutâneas devido à vasculite, e normalmente, precisa fazer hemodiálise. 
 Sabe-se que o indivíduo com lúpus possui genes de suscetibilidade à doença, que 
interferem no processo de seleção de linfócitos e promovem a autorreatividade. 
Ademais, fatores externos também auxiliam no quadro, uma vez que quanto mais 
apoptose, mais material genético será liberado e mais imunocomplexos serão formados. 
 Atualmente, tem sido testado tratamento com anti-CD20 contra linfócitos B, levando à 
destruição dessas células a fim de evitar a produção de anticorpos. O problema é que 
isso pode deixar o indivíduo mais suscetível a outras infecções também. 
 A principal forma de eliminação dos imunocomplexos é por fagocitose. 
 
Exemplos de doenças mediadas por imunocomplexo 
 Lúpus eritematoso sistêmico 
 Poliarterite nodoso: é um exemplo de uma resposta imune contra o antígeno de um 
microrganismo (vírus da hepatite B) que não causa mal, porque não é citolítico. O problema 
surge a partir do momento que o sistema imune começa a responder, com a deposição de 
imunocomplexos nos vasos sanguíneos, levando à vasculite e a lesões cutâneas. 
 Glomerulonefrite pós-estreptocócica: ligação dos anticorpos nos Streptococcus, formando 
um imunocomplexo que se deposita nos glomérulos renais, o que fomenta um quadro de 
nefrite. 
 Obs: doença do soro 
 Normalmente quando se fala em imunização passiva, pode-se pensar se a introdução do 
soro faz mal ou não, uma vez que são anticorpos produzidos por outros animais. 
Naturalmente, produzimos anticorpos contra esses anticorpos recebidos, já que não são 
provenientes de nós. Porém, experimentalmente, notou-se que soros oriundos de outros 
animais podem propiciar a ativação do sistema de complemento pela formação de 
imunocomplexos, os quais podem se depositar nos glomérulos e nos vasos e originarnefrite e vasculite. Esses imunocomplexos são formados pelo soro inoculado e pelos 
nossos anticorpos. Quando a ligação do anticorpo se desfaz e/ou o imunocomplexo é 
eliminado, as lesões teciduais diminuem. O gráfico abaixo ilustra isso. 
 
 
 
4. Doenças mediadas por células T (hipersensibilidade do tipo 4) 
 O mecanismo não envolve anticorpos, mas sim os linfócitos T CD4 e T CD8. No caso do CD4, 
o mecanismo de ação é principalmente pelas células Th1, que ativa macrófagos, mas também 
pelas células Th17, que promove inflamação devido ao recrutamento de monócitos e 
neutrófilos. Já no TCD8, envolve os mecanismos de citólise por perforinas e granzimas e Fas-
FasL. 
 Como depende de células, é uma resposta mais demorada, podendo levar até 72 horas para 
acontecer → hipersensibilidade tardia. 
 
Exemplos de doenças mediadas por células T 
 Diabetes mellitus tipo 1: doença autoimune, insulinodependente. O antígeno presente nas 
células das ilhotas pancreáticas é reconhecido pelo linfócito T CD4, que promove ativação de 
macrófagos naquele local e a destruição das células. 
 Artrite reumatoide: o antígeno desconhecido presente nas junções sinoviais é reconhecido 
pelos linfócitos T CD8, que destrói as junções. 
 Encefalomielite alérgica experimental: doença semelhante à esclerose múltipla. A proteína 
básica da mielina é o alvo, que é reconhecido pelo linfócito T CD4, que promove a ativação 
de macrófagos e destruição da mielina pelo mecanismo de ROS e NO. 
 Doença inflamatória intestinal: o antígeno é desconhecido, mas acredita-se que podem ser 
os microrganismos comensais do intestino. 
 
 Testes de hipersensibilidade tardia 
 Existe o teste da tuberculina e o teste de Montenegro. O teste de Montenegro é feito 
com a inoculação do antígeno de Leishmania e a observação da reação local. O 
macrófago, quando é ativado, produz citocinas inflamatórias (TNF, IL-1, IL-6). Se houver 
vermelhidão, dependendo do tamanho da vermelhidão, o resultado é positivo. Porém, 
para isso acontecer, o indivíduo deve ter sido sensibilizado antes, ou seja, o linfócito 
virgem deve ter sido ativado e produzido células de memória para que a reação de 
hipersensibilidade aconteça em um próximo contato. 
 Inflamação granulomatosa 
o Granuloma é o acúmulo de células, principalmente macrófagos e linfócitos. Tal formação 
acontece na esquistossomose e na tuberculose. 
o Na esquistossomose, por exemplo, o alvo é o ovo do Schistossoma que está no sistema 
porta. Como o macrófago não consegue eliminar o ovo, ele aglomera ao redor do ovo 
formando um acúmulo de células, o granuloma. Os linfócitos também se aglomeram e 
produzem interferon-gama para ativar macrófagos, os quais produzem ROS e NO e 
podem gerar uma lesão no sistema porta. Como consequência, pode haver uma fibrose, 
com substituição do tecido por tecido de cicatrização, podendo gerar outros prejuízos, 
como hepatoesplenomegalia e varizes esofágicas. Na tuberculose, o processo é igual, 
porém no tecido pulmonar. 
 Dermatites de contato 
o Confundidas com alergia, mas não é alergia pois não ativa mastócitos e não produz IgE. 
o Normalmente, ocorre por causa de substâncias químicas que possuem em bijouterias e 
tinturas de cabelo, por exemplo, como o níquel. O níquel é um hapteno, que é uma 
substância química capaz de se ligar a proteínas próprias, formando um novo antígeno. 
Com a ligação, essa proteína própria passa a ser reconhecida pelos linfócitos, uma vez 
que foi modificada pela ação do hapteno. Logo, a resposta acontecerá mediada pelos 
linfócitos e no local de contato. Se o contato for suprimido, a resposta também será.