Doenças do Pâncreas endócrino

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Doenças do Pâncreas endócrino – Diabetes mellitus tipos 1 e 2
Anatomia 
•O pâncreas é não só um órgão acessório e glândula exócrina do sistema digestivo, como também uma glândula endócrina produtora de hormônios; 
•Essa víscera é retroperitonial, ou seja, não está envolta pela camada de peritônio, encontrando-se fixada na parede posterior do abdome; 
•Anatomicamente, o pâncreas está atrás do estômago, lateral ao duodeno à direita e à esquerda está o baço.
ESTRUTURA E FUNÇÃO NORMAIS DAS ILHOTAS PANCREÁTICAS 
o O pâncreas endócrino é composto por ninhos de células, denominados ilhotas de Langerhans, que estão distribuídas através do pâncreas exócrino; 
o Há mais de 1 milhão de ilhotas no pâncreas humano, das quais muitas contêm várias centenas de células; 
o O pâncreas endócrino tem uma grande capacidade de reserva; mais de 70% das células β devem ser perdidas antes que ocorra a disfunção.
•As ilhotas são muito mais ricamente vascularizadas que os tecidos pancreáticos exócrinos. O sangue das ilhotas é drenado, então, para a veia porta hepática; 
• Assim, os produtos de secreção das células das ilhotas passam diretamente para o fígado, um local primordial de ação do glucagon e da insulina, antes de prosseguir para a circulação sistêmica; 
•As ilhotas são abundantemente inervadas. Tanto axônios parassimpáticos como simpáticos, penetram as ilhotas, e, ou entram em contato direto com as células. A regulação neural da liberação de hormônios das células das ilhotas desempenha um papel importante na homeostase da glicose durante o estresse.
Diabetes mellitus – Conceito
- O diabetes mellitus (DM) consiste em um distúrbio metabólico caracterizado por hiperglicemia persistente, decorrente de deficiência na produção de insulina ou na sua ação, ou em ambos os mecanismos, ocasionando complicações em longo prazo; o Vários tipos distintos de diabetes são causados pela interação entre fatores genéticos e ambientais; 
- Existem duas categorias amplas de DM, designadas como tipo 1 e tipo 2.
Ambos os tipos de DM são precedidos por uma fase de homeostase anormal da glicose à medida que os processos patogênicos progridem.
 - Há um reconhecimento cada vez maior de outras formas de diabetes Essas outras formas de diabetes podem compartilhar características do DM tipo 1 e/ou tipo 2. 
Duas características da classificação atual do DM merecem ênfase em relação às classificações: 
▪Em primeiro lugar, as expressões diabetes melito insulino-dependente (DMID) e diabetes melito não insulino-dependente (DMNID) tornaram-se obsoletas. 
▪Apesar de o DM tipo 1 manifestar-se mais comumente antes dos 30 anos de idade, um processo autoimune destrutivo das células β pode instalar-se em qualquer idade. Estima-se que entre 5 e 10% dos indivíduos que desenvolvem DM após os 30 anos de idade terão DM tipo 1; 
▪ Embora o DM tipo 2 em geral se instale em uma idade mais avançada, ele hoje está sendo diagnosticado com maior frequência em crianças e adultos jovens, em particular em adolescentes obesos.
REGULAÇÃO GLOBAL DA HOMEOSTASE DA GLICOSE
-A homeostase da glicose reflete um equilíbrio entre a produção hepática de glicose e a captação e a utilização periférica da glicose; 
-A insulina é o regulador mais importante desse equilíbrio metabólico, porém o influxo neural, os sinais metabólicos e outros hormônios (p. ex., glucagon) resultam no controle integrado do suprimento e da utilização da glicose; 
-No estado de jejum, os baixos níveis de insulina elevam a produção de glicose por promoverem a gliconeogênese e a glicogenólise hepáticas e por reduzirem a captação de glicose nos tecidos sensíveis à insulina (músculo esquelético e gordura), promovendo, dessa maneira, a mobilização dos precursores armazenados, como aminoácidos e ácidos graxos livres (lipólise); 
- O glucagon, que é secretado pelas células α do pâncreas quando os níveis de glicemia ou de insulina estão baixos, estimula a glicogenólise e a gliconeogênese pelo fígado e pela medula renal.
-No período pós-prandial, a carga de glicose induz elevação na insulina e queda no glucagon, dando origem a uma reversão desses processos; 
• A insulina, que é um hormônio anabólico, promove o armazenamento dos carboidratos e a síntese de gorduras e proteínas. A maior parte da glicose pós-prandial é utilizada pelo músculo esquelético, sendo um efeito da captação de glicose estimulada pela insulina; 
•Outros tecidos, mais notavelmente o cérebro, utilizam a glicose de uma maneira independente da insulina; 
• Fatores secretados pelos adipócitos (leptina, resistina, adiponectina, etc.) também influenciam a homeostase da glicose.
SECREÇÃO DE INSULINA 
•A glicose é o principal regulador da secreção de insulina pelas células β pancreáticas; porém, os aminoácidos, as cetonas, vários nutrientes, os peptídeos gastrintestinais e os neurotransmissores também influenciam a secreção de insulina; 
•Os níveis de glicose > 70 mg/dL estimulam a síntese de insulina. A estimulação da secreção de insulina pela glicose começa com seu transporte para dentro da célula β por um transportador facilitador de glicose; 
•A fosforilação da glicose pela glicoquinase é a etapa limitante do ritmo que controla a secreção de insulina regulada pela glicose. O metabolismo adicional da glicose-6-fosfato pela glicólise gera trifosfato de adenosina (ATP), que inibe a atividade de um canal de K+ sensível ao ATP. 
•A inibição desse canal de K+ induz a despolarização das membranas das células β, o que abre os canais de cálcio que dependem da voltagem (dando origem a um influxo de cálcio) e estimula a secreção de insulina. 
•As incretinas liberadas pelas células do trato gastrintestinal (peptídeo 1 semelhante ao glucagon - GLP-1, de glucagon-like peptide 1), após a ingestão de alimentos amplificam a secreção de insulina estimulada por glicose, bem como suprimem a secreção de glucagon.
AÇÃO DA INSULINA
•Depois que a insulina é secretada e lançada no sistema porta venoso, cerca de 50% são removidos e degradados pelo fígado. A insulina que não é extraída penetra na circulação sistêmica, onde se liga aos receptores nos locais-alvo; 
• A ligação da insulina a seu receptor estimula a atividade intrínseca da tirosina-quinase, levando à autofosforilação do receptor e ao recrutamento de moléculas sinalizadoras intracelulares, como os substratos do receptor de insulina (IRSs, de insulin receptor substrates); 
• Os IRSs e as outras proteínas iniciam uma complexa cascata de reações de fosforilação e de desfosforilação, resultando nos efeitos metabólicos e mitogênicos generalizados da insulina; 
• Como exemplo, a ativação da via fosfatidilinositol-3’-quinase (PI-3-quinase) estimula a translocação de um transportador facilitador da glicose (p. ex., GLUT4, de glucose transporter 4) para a superfície celular, um evento que é de primordial importância para a captação da glicose pelo músculo esquelético e pela gordura; 
• A ativação de outras vias sinalizadoras do receptor de insulina induz a síntese de glicogênio, a síntese de proteínas, a lipogênese e a regulação de vários genes nas células que respondem à insulina.
O receptor de insulina é um receptor transmembrana que é ativado pela insulina, pertencendo à grande classe dos receptores tirosina quinase.
Patogênese – DM tipo 1
-Corresponde a 5-10% dos casos de diabetes o O DM tipo 1 resulta da interação entre fatores genéticos, ambientais e imunológicos, que leva à destruição das células β e deficiência total (ou quase total) de insulina; 
-Se desenvolve usualmente na infância, torna-se manifesto na puberdade e progride com a idade; 
-Indivíduos com DM tipo 1 dependem de insulina exógena para a sua sobrevivência; sem a insulina desenvolvem graves complicações, como a cetoacidose e o coma; 
-Tipo 1 A (auto anticorpos identificados) o Tipo 1 B (natureza idiopática)
-Indivíduos com suscetibilidade genética apresentam uma massa normal de células β no nascimento, porém começam a perder essas células em consequência da destruição autoimune que ocorre
ao longo de meses a anos; 
 - Admite-se que esse processo autoimune seja desencadeado por um estímulo infeccioso ou ambiental. Entre as principais exposições ambientais associadas ao DM1 estão infecções virais, componentes dietéticos e certas composições da microbiota intestinal 
-Na maioria dos pacientes, marcadores imunológicos aparecem após o evento desencadeante, porém antes de o diabetes se tornar clinicamente manifesto; 
-A seguir, a massa de células β começa a diminuir, e a secreção de insulina declina progressivamente, apesar de ser mantida uma tolerância à glicose normal; 
-O ritmo de declínio da massa de células β varia amplamente entre os indivíduos, com alguns pacientes progredindo rapidamente para diabetes clínico e outros evoluindo mais lentamente. As características do diabetes só se tornam evidentes depois que a maioria das células β já foi destruída (70-80%). Nesse ponto, existem células β funcionantes residuais, mas seu número é insuficiente para manter a tolerância à glicose.
IMPORTANTE:
•Na fase clinicamente manifesta do DM1, o início e, em geral, abrupto, podendo ser a cetoacidose diabética a primeira manifestação da doença em um terço dos casos. 
•Embora a maioria dos pacientes com DM1 tenha peso normal, a presença de sobrepeso e obesidade não exclui o diagnostico da doença; 
•Outros tipos celulares das ilhota são poupados dessa destruição autoimune; 
•Do ponto de vista patológico, as ilhotas pancreáticas apresentam infiltração modesta de linfócitos (um processo denominado insulite); 
• Após a destruição das células β, acredita-se que o processo inflamatório diminua, e as ilhotas se tornam atróficas
Estudos do processo autoimune em seres humanos e em modelos animais de DM tipo 1 identificaram as seguintes anormalidades nos ramos humoral e celular do sistema imune:
(1) Autoanticorpos contra células das ilhotas; 
(2) Linfócitos ativados nas ilhotas; 
(3) Linfócitos T que proliferam quando estimulados por proteínas das ilhotas
(4)Liberação de citocinas dentro da insulite. As células β parecem ser particularmente suscetíveis ao efeito tóxico de algumas citocinas. Os mecanismos precisos da morte das células β são desconhecidos, mas podem envolver a formação de metabólitos do óxido nítrico, apoptose e citotoxicidade direta da célula T CD8+
Diabetes mellitus tipo 1B 
• A denominação 1B, ou idiopático, é atribuída aos casos de DM1 nos quais os autoanticorpos não são detectáveis na circulação; 
• O diagnóstico apresenta limitações e pode ser confundido com outras formas de DM diante da negatividade dos autoanticorpos circulantes, de modo concomitante com a necessidade precoce de insulinoterapia plena; 
• As recomendações terapêuticas são as mesmas do DM tipo 1A e não há evidências de riscos distintos para as complicações crônicas entre os subtipos
Patogênese – DM tipo 2 
• Corresponde a 90 – 95% dos casos de diabetes; 
• Etiologia complexa e multifatorial, envolvendo fatores genéticos e ambientais; 
• Comum a partir da quarta década de vida; 
• Incidência crescente entre crianças e adolescentes; 
• Hábitos alimentares inadequados e sedentarismo , os quais contribuem para a obesidade, estão entre os principais fatores de risco ambientais.
METABOLISMO ANORMAL DO MÚSCULO E DA GORDURA 
•A resistência à insulina, a menor capacidade da insulina em agir efetivamente sobre os tecidos-alvo (em especial músculo, fígado e gordura), constitui uma característica proeminente do DM tipo 2 e resulta de uma combinação de suscetibilidade genética e obesidade; 
•A resistência à insulina prejudica a utilização da glicose pelos tecidos sensíveis à insulina e aumenta a produção hepática de glicose; ambos os efeitos contribuem para a hiperglicemia; 
•A maior produção hepática de glicose é responsável pelos aumentos na glicemia de jejum, enquanto a menor utilização periférica da glicose resulta em hiperglicemia pós-prandial.
COMPROMETIMENTO DA SECREÇÃO DE INSULINA 
•No DM tipo 2, inicialmente a secreção de insulina aumenta em resposta à resistência à insulina a fim de manter uma tolerância à glicose normal; 
• No início, o defeito secretor da insulina é leve e envolve seletivamente a secreção de insulina estimulada pela glicose; 
•A resposta a outros secretagogos diferentes da glicose é preservada, porém a função β global está reduzida em até 50% no início do DM tipo 2. 
•Por fim, o defeito secretor da insulina é progressivo e pode resultar, inclusive, na necessidade do uso de insulina por indivíduos com DM tipo 2.
AUMENTO NA PRODUÇÃO HEPÁTICA DE GLICOSE E LIPÍDEOS 
-No DM tipo 2, a resistência à insulina no fígado leva ao aumento da gliconeogênese, o que resulta em hiperglicemia de jejum e menor armazenamento de glicogênio pelo fígado no estado pós-prandial; 
-Como resultado da resistência à insulina no tecido adiposo, a lipólise e o fluxo de ácidos graxos livres a partir dos adipócitos aumentam, levando a um aumento da síntese de lipídeos (lipoproteína de densidade muito baixa [VLDL, de very-low-density lipoprotein] e triglicerídeos) nos hepatócitos; 
-Isso também é responsável pela dislipidemia observada no DM tipo 2 (triglicerídeos elevados, lipoproteína de alta densidade [HDL] reduzida e maior número de pequenas partículas densas de lipoproteína de baixa densidade [LDL, de low-density lipoprotein]).
Patogênese – DM tipo 2 
DM2 Resulta da interação entre fatores genéticos, ambientais; 
Resistência à insulina, produção hepática excessiva de glicose e metabolismo anormal de gorduras e menor secreção de insulina.
✓ A obesidade visceral é comum na maioria dos indivíduos afetados; 
✓ A resistência à insulina (RI) a nível hepático aumenta a produção de glicose via gliconeogênese e glicogenólise; 
✓ RI nos músculos estriados; 
✓ Citocinas inflamatórias e adipocinas contribuem para a RI.
Funções do tecido adiposo branco 
1. Uma das principais funções do tecido adiposo consiste em armazenar os triglicerídeos até que estes sejam necessários para o suprimento de energia em outras partes do corpo; 
2. Isolamento térmico ao organismo: Como as gorduras são más condutoras de calor, o tecido adiposo contribui para o isolamento térmico do organismo; 
3. Proteção e sustentação dos órgãos internos contra pressões externas; 
4. Forma também coxins absorventes de choques, principalmente na planta dos pés e na palma das mãos; 
5. Preenche espaços entre outros tecidos e auxilia a manter determinados órgãos em suas posições normais; 
6.Órgão endócrino: O tecido adiposo tem atividade secretora, sintetizando diversos tipos de moléculas, inclusive hormônios
A produção e a secreção de proteínas são atividades metabólicas do TAB que também estão sujeitas a variações regionais. 
O tecido adiposo branco produz e secreta diversos hormônios e mediadores, os quais são coletivamente chamados de ADIPOCINAS, produzidas predominantemente do tecido adiposo branco visceral (TAV); 
As adipocinas desencadeiam ações de caráter pró-inflamatório ou antiinflamatório, entre outras funções; 
Elas atuam de forma autócrina, parácrina e/ou endócrina, influenciando no desenvolvimento de doenças como o diabetes e a síndrome metabólica.
COMPLICAÇÕES METABÓLICAS AGUDAS DECORRENTES DA DEFICIÊNCIA DE INSULINA: 
Sequência de desajustes metabólicos que levam ao coma diabético no diabetes melito do tipo 
1. Deficiência insulínica absoluta acarreta estado catabólico, resultando em cetoacidose e grave depleção volumétrica. TRÍADE CLÁSSICA DO DM TIPO 1: 
POLIÚRIA; POLIDIPSIA; POLIFAGIA.
A deficiência de insulina resulta em um estado catabólico que afeta não apenas o metabolismo da glicose, mas também o metabolismo dos lipídios e das proteínas. A assimilação da glicose ao músculo e ao tecido adiposo é acentuadamente diminuída ou abolida.
Complicações crônicas associadas 
❖ Na maior parte das vezes, essas complicações surgem aproximadamente 15-20 anos após o início da hiperglicemia. 
❖ A hiperglicemia persistente está associada à complicações micro e macrovasculares; 
❖ As complicações
mais significativas do diabetes são as anomalias vasculares, a lesão renal e as lesões que afetam os nervos periféricos e os olhos.
POLIÚRIA: A hiperglicemia resultante excede o limiar renal para a reabsorção, e a glicosúria sobrevém. A glicosúria induz diurese osmótica e, consequentemente, poliúria, provocando profunda perda de água e eletrólitos; 
POLIDIPSIA: A obrigatória perda renal de água combinada com a hiperosmolaridade resultante dos níveis aumentados de glicose no sangue tende a esgotar a água intracelular, deflagrando os osmorreceptores dos centros da sede no cérebro. Essa sequência de eventos gera sede intensa;
POLIFAGIA: Com a deficiência de insulina, o equilíbrio passa de um anabolismo promovido pela insulina para um catabolismo de proteínas e gorduras. A proteólise se segue, e os aminoácidos gliconeogênicos são removidos pelo fígado e usados como blocos de construção para a glicose. O catabolismo das proteínas e gorduras tende a induzir um equilíbrio energético negativo, o que, por sua vez, leva a aumento do apetite. 
•O diabetes melito do tipo 2 também pode se manifestar com poliúria e polidipsia, mas, ao contrário do diabetes do tipo 1, os pacientes frequentemente têm mais de 40 anos e frequentemente são obesos; 
•Em ambas as formas de diabetes de longa duração, eventos cardiovasculares, como infarto do miocárdio, insuficiência vascular renal e acidente vascular encefálico (acidente cerebrovascular), constituem os fatores contribuintes mais comuns para a mortalidade. Isso está associado à aterosclerose acelerada nesses indivíduos; •Sem intervenções específicas, aproximadamente 80% dos pacientes com diabetes do tipo 1 e 20-40% daqueles com diabetes do tipo 2 desenvolverão nefropatia manifesta com macroalbuminúria (excreção de mais de 300 mg/dia) ao longo dos 10-15 anos subsequentes, geralmente acompanhada pelo surgimento de hipertensão. A progressão de uma nefropatia manifesta para a doença renal terminal pode ser altamente variável e é evidenciada pela queda progressiva da taxa de filtração glomerular; 
•O comprometimento visual, algumas vezes a cegueira total, é uma das consequências mais temidas do diabetes de longa duração; 
•A neuropatia diabética pode evocar uma variedade de síndromes clínicas, afetando o sistema nervoso central, os nervos sensoriomotores periféricos e o sistema nervoso autônomo. O padrão mais comum de envolvimento é a polineuropatia simétrica distal das extremidades inferiores, que afeta tanto a função motora quanto a sensorial (particularmente a sensorial).