Pâncreas endócrino (Patologia)

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O pâncreas é um órgão retroperitoneal que possui 
uma particularidade: ser “2 órgãos em 1”. Isso 
porque ele é um órgão endócrino e exócrino: 
 
- Porção exócrina: produz enzimas digestivas e as 
entrega no lúmen do duodeno. É composta por células 
acinares e ductos e compreende 80 a 90% do 
pâncreas. 
 
Enzima Função 
Tripsina Digestão de proteínas 
Quimiotripsina Digestão de proteínas 
Amilase Digestão de carboidratos 
Lipase Digestão de TGL 
 
- Porção endócrina: secreta hormônios, como insulina 
e glucagon. É composta pelas ilhotas de Langerhans. 
Existem aproximadamente um milhão de ilhotas, de 
diferentes tamanhos (entre 50 µm e 250 µm). Os três 
tipos celulares principais encontrados nas ilhotas são: 
1. Células beta (β), encontradas apenas nas ilhotas; 
representam 60 a 70% de suas células. Envolvidas na 
regulação do metabolismo dos carboidratos e 
gorduras, além da promoção da captação de glicose 
sanguínea para músculo esquelético, fígado e 
gordura, através da síntese de insulina. Também 
sintetizam peptídeo C e amilina. 
2. Células alfa (α), localização periférica; 
representam 15 a 20% das células. Atuam na 
regulação do metabolismo de carboidratos. Sintetizam 
glucagon, que estimula a glicogenólise hepática e 
promove hiperglicemia. 
3. Células delta (δ), encontradas nas ilhotas, onde 
representam 5 a 10% de suas células, e em outros 
sítios do trato digestivo; produzem somatostatina, 
hormônio que inibe a secreção tanto de insulina 
quanto de glucagon. 
Outros tipos celulares, que constituem somente cerca 
de 5% da população de células das ilhotas são: 
4. Células F ou PP, produtoras do polipeptídeo 
pancreático, hormônio que estimula as células 
principais gástricas e inibe a motilidade intestinal; 
são encontradas nas ilhotas e esparsas no parênquima 
pancreático exócrino e no trato gastrointestinal. 
5. Células épsilon (∊), menos de 1% das células 
das ilhotas e produzem grelina (“hormônio da 
fome”), peptídeo que estimula o apetite em resposta 
ao jejum, produzido também pelas células epiteliais 
gástricas. 
6. Células raras: células D1 e enterocromafins. 
-D1: produzem o polipeptídeo intestinal vasoativo 
(VIP), hormônio que induz a glicogenólise e a 
hiperglicemia; também estimula a secreção de líquido 
gastrointestinal e causa diarreia secretória. 
- Células enterocromafins: sintetizam serotonina e dão 
origem aos tumores pancreáticos, que causam a 
síndrome carcinoide. 
 
As doenças do pâncreas endócrino resultam de 
alterações nessas células. As principais doenças do 
pâncreas são a pancreatite aguda e crônica, os 
pseudocistos, e a diabetes, sendo as três primeiras 
doenças do pâncreas exócrino e a ultima, uma doença 
do pâncreas endócrino. 
 
 
O termo diabetes deriva do verbo grego diabaínō 
(atravessar, passar pelas pernas), formado de diá 
(através) mais báinō (passar), em alusão à poliúria 
que caracteriza a doença descompensada; a palavra 
melito deriva do latim mellītus, a, um (de mel, 
adoçado com mel), em referência ao caráter adocicado 
da urina eliminada pelos doentes. 
 
O diabetes melito é um grupo de distúrbios 
metabólicos que compartilham a característica 
subjacente comum da hiperglicemia. 
 
A hiperglicemia resulta de um defeito na secreção de 
insulina, na ação da insulina ou, mais comumente, de 
ambas. 
 
Epidemiologia 
Em 2013, a International Diabetes Federation estimou 
em 382 milhões o número de diabéticos em todo o 
mundo (8,3% da pop. mundial). Para 2035, prevê-se 
um incremento de 55% no número de pessoas 
acometidas, que deverá atingir a impressionante cifra 
de 592 milhões. 
No Brasil, o número de diabéticos é da ordem de 12 
milhões, registrando-se, nos últimos anos, aumento da 
prevalência, inclusive entre os jovens. Entre os fatores 
responsáveis por esse aumento, destacam-se os 
desvios alimentares e a opção por estilo de vida mais 
sedentário. 
 
Diagnóstico 
O diagnóstico de DM baseia-se nos seguintes critérios: 
 Valor aleatório da glicemia igual ou superior a 
200 mg/dL, associado a manifestações clínicas. 
Glicemia de jejum igual ou superior a 126 
mg/dL, em mais de uma dosagem. 
 Glicemia superior a 200 mg/dL 2 horas após a 
administração, por via oral, de solução padrão de 
carboidrato (75 g de glicose anidra, equivalente a 
82,5 g de dextrosol). 
 Nível sérico de glico-hemoglobina (HbA1c) igual 
ou superior a 6,5%. 
Para os pacientes com glicemia de jejum de 100 
mg/dL a 125 mg/dL e glicemia pós-prandial de 140 
mg/dL a 199 mg/dL, criaram-se as expressões 
glicemia de jejum alterada e tolerância à glicose 
diminuída, respectivamente. Ambas as condições são 
referidas como pré-diabetes, termo que, mais 
recentemente, passou a englobar também os casos 
com níveis de HbA1c de 5,7 a 6,4%. 
 
Classificação: 
Embora todas as formas de diabetes melito 
compartilhem a hiperglicemia como característica 
comum, as alterações subjacentes envolvidas no 
desenvolvimento da hiperglicemia variam 
amplamente. 
 
DM tipo 1 
- É uma doença autoimune caracterizada pela 
destruição das células β e por deficiência absoluta de 
insulina. 
- Corresponde a 5 a 10% dos casos de DM e é o subtipo 
mais comum abaixo dos 20 anos. 
- Tende a ser severa com acentuada deficiência de 
insulina e marcada hiperglicemia. 
- Se não controlada resulta em cetoacidose. 
- Subdivide em: Tipo 1A (imunomediada) e Tipo 1B 
(idiopática). 
 
DM tipo 2 
- É causado pela combinação de resistência periférica 
à ação da insulina e resposta secretória inadequada 
das células β pancreáticas (“deficiência relativa de 
insulina”). 
- Representa a maioria (cerca de 90%) dos casos de DM 
e incide, sobretudo, em pessoas com sobrepeso. 
- O nível sanguíneo de insulina é normal ou alto. 
 
Formas monogênicas de DM 
- Defeitos genéticos da função da célula β: diabetes 
juvenil de início tardio (MODY 1-6), diabetes neonatal, 
diabetes por mutações no DNA mitocondrial, defeitos 
na conversão da pró-insulina, mutações no gene da 
insulina. 
- Defeitos genéticos na ação da insulina: resistência à 
insulina tipo A, síndrome de Donohue 
(leprechaunismo), síndrome de Rabson-Mendenhall, 
diabetes lipoatrófico. 
 
Afecções do pâncreas exócrino 
- Pancreatite crônica, pancreatectomia, traumatismo, 
neoplasias, fibrose cística, hemocromatose (“diabetes 
pigmentado”). 
 
Endocrinopatias 
Acromegalia, síndrome de Cushing, hipertireoidismo, 
feocromocitoma, glucagonoma, somatostatinoma. 
pancreas endocrino 
Introdução 
Diabetes melito 
@waleska112 
Med - UFOB 
Infecções 
Citomegalovírus, vírus coxsackie B, rubéola congênita. 
 
Formas incomuns de DM mediadas por fatores 
imunitários 
Síndrome do homem rígido (stif-man syndrome), 
anticorpos antirreceptor da insulina. 
 
DM por medicamentos ou agentes químicos 
Pentamidina, glicocorticoides, interferon-α, 
inibidores de proteases, agonistas β-adrenérgicos, 
diuréticos tiazídicos, ácido nicotínico, diazóxido, 
difenil-hidantoína, toxinas (aloxana). 
 
Outras síndromes genéticas associadas ao DM 
Síndrome de Down, síndrome de Klinefelter, síndrome 
de Turner, síndrome de Wolfram, síndrome de Prader-
Willi, ataxia de Friedreich, síndrome de Laurence-
Moon-Biedl, coreia de Huntington, distrofia miotônica. 
 
DM gestacional 
 
Aspectos fisiológicos 
Revisaremos aspectos críticos para o entendimento da 
patogênese do diabetes. 
 
Homeostase da glicose 
A homeostase da glicose é regulada por três processos 
inter-relacionados: 
(a) produção de glicose no fígado; 
(b) captação da glicose e sua utilização pelas células, 
particularmente nos músculos estriados; 
(c) ação da insulina e dos hormônios 
contrarreguladores, entre os quais se destaca o 
glucagon. 
Em jejum, baixos níveis de insulina e níveis elevados 
de glucagon favorecem a gliconeogênese hepática e a 
glicogenólise, de modo a prevenir a hipoglicemia. 
Após as refeições, ocorre o inverso, ou seja, aumento 
da insulinemia e decréscimo dos níveis de glucagon, 
estimulando a captação da glicose e a sua utilização 
pelas células, além da restauração dos estoquesde 
glicogênio. 
Produção da insulina 
A insulina é produzida nas células β das ilhotas 
pancreáticas como uma proteína precursora, sendo 
clivada proteoliticamente no complexo de Golgi para 
gerar o hormônio maduro e um subproduto peptídico, 
o C-peptídeo. Tanto a insulina quanto o C-peptídeo são 
armazenados em grânulos secretórios e secretados em 
quantidades equimolares após o estímulo. 
 A dosagem sérica do peptídeo C não se altera na 
presença de Ac anti-insulina, de modo a refletir, 
melhor do que a própria insulina, a atividade 
secretória das células β. 
 Os níveis séricos do peptídeo C encontram-se 
diminuídos no DM tipo 1 e elevados quando há 
resistência à insulina acompanhada de 
hiperinsulinemia. 
 
Estímulos para liberação 
As células β expressam um canal de K+ sensível ao 
ATP na membrana, que apresenta duas subunidades: o 
canal de K+ sensível ao ATP e o receptor de 
sulfonilureia (local de ação de medicamentos com 
agentes hipoglicemiantes orais). O aumento dos níveis 
de glicose no sangue faz com que o transportador 
GLUT-2 coloque glicose para dentro da células β. Na 
célula, o metabolismo da glicose gera ATP, que inibe a 
atividade do canal de K+ sensível ao ATP, levando à 
despolarização da membrana e ao influxo do Ca2+. O 
aumento no Ca2+ intracelular estimula a secreção de 
insulina. 
Além disso, alguns hormônios são responsáveis pela 
promoção da secreção de insulina a partir de células 
pancreáticas β: o GLP-1 (glucagon-like peptide-1) e o 
GIP1 (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), - 
que são incretinas*. 
O GLP-1 resulta da clivagem pós-traducional da 
molécula precursora (pró-glucagon) nas células L do 
epitélio intestinal. Seus níveis aumentam no período 
pós-prandial imediato, devido ao efeito de complexos 
fatores neuro-hormonais acionados pela chegada de 
 
*Classe de substâncias produzidas pelo pâncreas e pelos 
intestinos e que regulam o metabolismo da glicose 
 nutrientes ao TGI. Ele estimula a secreção de insulina 
dependente da glicemia, a expressão do gene da 
proinsulina e a proliferação das células β e inibe a 
secreção de glucagon pelas células α do pâncreas, a 
apoptose das células β e o esvaziamento gástrico 
O efeito da amplificação da secreção da insulina 
mediado pelos hormônios intestinais GLP-1 e GIP1, é 
conhecido como efeito incretina. 
Uma vez liberados, o GIP e GLP-1 circulantes são 
degradados na circulação por uma classe de enzimas 
conhecidas como dipeptidil-peptidase (DPPs). 
 
Ação da insulina 
A insulina promove a captação e a utilização da 
glicose, em especial pelas células musculares 
estriadas, incluídos os miocardiócitos, e pelos 
adipócitos, com geração de energia; induz, também, a 
síntese proteica e o armazenamento de lipídeos 
neutros. Além disso, a insulina tem função mitogênica 
por estimular a síntese de DNA, a multiplicação e a 
diferenciação de algumas células. 
Na musculatura estriada, a glicose é armazenada como 
glicogênio ou oxidada para gerar ATP; no tecido 
adiposo, há aumento da lipogênese e redução da 
lipólise, ao passo que no fígado ocorre inibição da 
gliconeogênese e aumento da lipogênese e da síntese 
de glicogênio. De modo similar, a insulina promove 
captação de aminoácidos e síntese proteica enquanto 
inibe a degradação proteica. A captação de glicose em 
certos tecidos, especialmente o tecido nervoso, 
independe da ação da insulina. 
 
Vias de sinalização 
A ação da insulina inicia-se pela ligação com o seu 
receptor nas células. O receptor de insulina é uma 
proteína tetramérica composta de duas subunidades α 
e duas β, sendo que domínio citoplasmático da 
subunidade-β tem atividade de tirosina-cinase. A 
ligação da insulina ao domínio extracelular da 
subunidade-α ativa a tirosina-cinase da subunidade-β 
(intracelular), resultando em autofosforilação do 
receptor e em fosforilação (ativação) de diversas 
proteínas substrato intracelulares, como o IRS 
(substrato do receptor da insulina, as quais incluem 
IRS1-IRS4 e GAB1) e a CBL (proteína que atua no 
transporte da GLUT4 para a membrana). 
O IRS fosforilado ativa outras proteínas, em particular 
a PI3K, cinase que fosforila o fosfatidilinositol 
bifosfato (PIP2) em fosfatidilinositol trifosfato (PIP3), 
na membrana citoplasmática. 
PIP3 fosforila a AKT (também conhecida como proteína 
cinase B – PKB) e a proteína cinase C (PKC). AKT e 
PKC têm as seguintes ações: 
(1) promovem a translocação da proteína 
transportadora de glicose 4 (GLUT4) do citosol para a 
membrana citoplasmática; 
GLUT4 possibilita a entrada de glicose nas células; 
(2) induzem a síntese de glicogênio, de lipídeos e de 
proteínas nas células; 
(3) ativam a via MAPK, estimulando a expressão de 
genes de proliferação celular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Patogênese 
1. DM tipo 1 
Em mais de 90% dos casos, trata-se de doença 
autoimune, fruto da interação entre suscetibilidade 
genética e fatores ambientais. A afecção resulta da 
destruição das ilhotas pancreáticas por células do 
sistema imune que reagem contra antígenos 
endógenos das células β. Por ocasião do diagnóstico, 
a maioria dos pacientes possui anticorpos circulantes 
contra: 
(a) células das ilhotas; 
(b) insulina; 
(c) descarboxilase do ácido glutâmico; 
@waleska112 
Med - UFOB 
(d) tirosina fosfatase; 
(e) agente transportador de zinco T8 (codificado pelo 
gene SLC 30A8). 
Os níveis desses anticorpos decrescem ao longo do 
tempo. 
 níveis baixos de Ac anti-insulina desenvolvem-se 
em quase todos os pacientes tratados com o 
hormônio. 
Em cerca de 10% dos pacientes com DM tipo 1, 
coexistem outras afecções autoimunes, como doença 
de Graves, tireoidite de Hashimoto, miastenia gravis, 
doença de Addison e anemia perniciosa. 
Em menos de 10% desses pacientes, em geral de 
ascendência asiática ou africana, não há nenhum 
indício de autoimunidade contra as células β, ficando 
sem explicação a insulinopenia e a ocorrência de 
cetoacidose (DM tipo 1 idiopático ou DM tipo 1B). 
 
O que é cetoacidose? 
A cetoacidose diabética acontece quando os ácidos graxos 
são utilizados como uma fonte de energia no lugar da 
glicose. A ausência da insulina causa redução da utilização 
da glicose e aumento da gliconeogênese. Como 
consequência da hiperglicemia, ocorre diurese osmótica e 
desidratação. Aqui, a ativação da lipase lipoproteica 
promove quebra das reservas adiposas e aumento dos 
níveis de ácidos graxos livres circulantes que, atingindo o 
fígado, são esterificados em acil-coenzima A. Nas 
mitocôndrias, a oxidação da acil-coenzima A produz os 
chamados corpos cetônicos (ácido acetoacético e ácido β-
hidroxibutírico) em ritmo que excede a capacidade dos 
tecidos de utilizá-los como fonte de energia; como 
resultado, desenvolvem-se cetonemia e cetonúria. Por 
causa da desidratação fica difícil a excreção urinária dos 
corpos cetônicos, causando acidose metabólica. 
 O pH do corpo é abaixado a níveis ácidos 
perigosos. 
 Um período de poliúria (aumento do débito 
urinário) + polidipsia (aumento da sede) + 
polifagia (aumento da fome) pode ocorrer antes 
de um episódio agudo de cetoacidose. 
 
 
Fatores genéticos 
Entre os possíveis marcadores moleculares de 
suscetibilidade relacionados com a doença, o HLA, 
localizado no cromossomo 6p21, é o mais conhecido e 
importante. A grande maioria dos pacientes 
caucasianos (90 a 95%) possui os haplótipos HLA-DR3 
(Hepatite autoimune, Síndrome de Sjogren ou LES) ou 
HLA-DR4 (Artrite reumatoide), fato observado em 
apenas 40% dos não diabéticos. Associação de DR3 ou 
DR4 com DQ8 (doença celíaca) acompanha-se de risco 
muito elevado de desenvolver a doença. 
Suscetibilidade ao DM tipo 1 associa-se também a 
polimorfismos no próprio gene da insulina e, assim 
como ocorre em outras doenças autoimunes, a 
polimorfismos em genes que codificam produtos que 
inibem a resposta imunitária celular. 
Fatores ambientais 
Entre os possíveis envolvidos, destacam-se as 
infecções virais (gatilho para a destruição das células 
β). Não sesabe os vírus implicados. Os mecanismos 
propostos são: 
- vírus produzem proteínas que mimetizam Ag das 
células β, com reação cruzada e agressão às células 
do hospedeiro. 
- Uma infecção viral seguida de reinfecção por vírus 
relacionado que, compartilhando com o primeiro 
certos epítopos, desencadeia a resposta imunitária 
contra as células das ilhotas infectadas, explicando o 
período de latência entre a infecção inicial e o 
desenvolvimento de DM tipo 1. 
- Lesão das ilhotas, seguida de processo inflamatório 
com liberação de Ag sequestrados de células β e 
ativação de células T autorreativas. 
 
Embora as manifestações clínicas do DM tipo 1 surjam 
de forma abrupta, o processo autoimune inicia-se 
anos antes, com queda progressiva das reservas de 
insulina ao longo do tempo. Hiperglicemia e cetose 
ocorrem depois que mais de 90% das células β são 
destruídas. 
Patologia 
Apesar da biópsia não fazer parte da avaliação, 
compreender as alterações patológicas no diabetes é 
útil para obter um entendimento mais amplo do 
processo geral da doença. No início, ocorre um 
infiltrado linfocítico das células (insulite). À medida 
que progride, há contínua destruição das células beta 
até que estejam praticamente ausentes (a ausência se 
vê pela coloração imunohistoquímica específica para 
insulina). Algum grau de atrofia acinar pode estar 
presente, bem como fibrose intra e interlobular. 
 
Tratamento: administração de insulina exógena 
(manter uma variação saudável da glicose sérica). 
 Para complementar o tratamento da diabetes tipo 1, 
é importante fazer uma alimentação isenta ou pobre 
em açúcar e com baixo teor de carboidratos, além 
da atividade física. 
 
2. DM tipo 2 
Tem etiologia complexa e multifatorial. 
- Fatores comportamentais (sedentarismo e hábitos 
alimentares inadequados obesidade) e fatores 
genéticos (o risco nos descendentes é bem mais 
elevado quando ambos os pais são acometidos). São 
conhecidos diversos loci de suscetibilidade, sendo o 
risco relacionado com polimorfismos em genes 
associados à função das células β e à secreção de 
insulina. 
 
Os defeitos metabólicos básicos que caracterizam o DM 
tipo 2 são: 
■ Resistência à insulina, hiperplasia compensadora 
das células β, hiperinsulinemia de jejum e aumento 
exagerado dos níveis circulantes do hormônio em 
resposta à administração de glicose. 
■ Disfunção das células β (multifatorial) que ocorre 
em fase bem mais precoce do que se supunha, a ponto 
de ser documentada mesmo em pré-diabéticos. 
 
A resistência à insulina é fenômeno complexo 
associado a anormalidades em várias etapas na sua via 
de ação. Os fatores envolvidos são: 
(1) Disponibilidade de GLUT4 na membrana celular. 
Excesso de ácidos graxos livres (não esterificados), 
que surge por maior aporte de alimentos, por 
aumento na síntese intracelular ou por redução na β-
oxidação mitocondrial deles, altera o padrão de 
fosforilação de PKC, que deixa de ocorrer no 
aminoácido tirosina e passa a ser em serina/treonina. 
Com isso, o IRS não realiza as suas ações, inclusive a 
de promover a translocação do GLUT4 para a 
membrana citoplasmática. 
(2) Diminuição dos níveis de adiponectina, adipocina 
anti-hiperglicêmica que melhora a sensibilidade à 
insulina na medida em que potencia a atividade da 
enzima AMPK (AMP-activated protein kinase). 
(3) Secreção de citocinas pró-inflamatórias pelo tecido 
adiposo visceral (órgão autócrinoparácrino-endócrino 
funcional capaz de secretar peptídeos bioativos em 
resposta a alterações do estado metabólico). O excesso 
de ácidos graxos livres é capaz de se ligar a 
receptores intracelulares e ativar inflamassomos, o 
que aumenta a liberação de citocinas pró-
inflamatórias (p. ex., IL-1), capazes também de causar 
resistência à insulina. 
 
Obesidade e relação com resistência à insulina 
O risco para diabetes se acentua com o aumento do 
índice de massa corporal. 
Sobretudo a obesidade visceral (aumento da 
gordura mesentérica e do omento), por estar 
associada a maior disponibilidade de ácidos 
graxos livres e por favorecer o estado pró-
inflamatório. 
Há evidências que a hiperinsulinemia persistente, por 
si mesma, favorece a resistência à insulina, por 
promover redução na afinidade do receptor do 
hormônio, diminuindo o número de receptores 
expostos na superfície das células-alvo e diminuindo a 
efetividade do receptor na transmissão dos sinais 
estimuladores. Por conseguinte, a relação entre 
resistência à insulina e hiperinsulinemia deve ser 
entendida como duas variáveis que se influenciam 
mutuamente, ao modo de um círculo vicioso. 
Alguns dos mecanismos patogenéticos mencionados 
têm implicações terapêuticas: (1) a metformina, 
agente hipoglicemiante oral largamente utilizado no 
tratamento de diabéticos tipo 2, atua no fígado, 
@waleska112 
Med - UFOB 
diminuindo a gliconeogênese hepática pela ativação 
da AMPK, ao passo que (2) as tiazolidinedionas, como 
a pioglitazona e a rosiglitazona, hipoglicemiantes 
orais prescritos isoladamente ou associados à 
metformina, ligam-se ao receptor nuclear (fator de 
transcrição) PPAR-γ (peroxisome proliferator-
activated receptor gamma) e, interferindo na 
expressão de vários genes, regulam a liberação, pelos 
adipócitos, de adiponectina e resistina. Sob efeito das 
tiazolidinedionas, é estimulada a secreção de 
adiponectina, sensibilizando os tecidos aos efeitos da 
insulina, e inibida a secreção de resistina, com 
diminuição da resistência ao hormônio. 
 
Disfunção das células β 
- A disfunção que acompanha a DM tipo 2 é atribuída 
ao esgotamento de sua capacidade adaptativa e à sua 
virtual exaustão, obrigadas que são, para manter os 
níveis glicêmicos dentro da normalidade, a promover, 
por tempo prolongado, secreção excessiva de insulina. 
Mas não é tão simples... 
Nem todas as pessoas obesas com resistência à 
insulina desenvolvem DM. Por isso, acredita-se que 
pode haver também uma predisposição geneticamente 
condicionada à falência das células β. 
- Uma característica marcante do DM tipo 2 de longa 
duração consiste na substituição de grande parte das 
ilhotas pancreáticas por uma substância conhecida 
como amilina (um polipeptídeo armazenado, 
juntamente com a insulina, nos grânulos de secreção 
das células β e secretado em resposta aos mesmos 
estímulos que promovem a liberação de insulina). 
Há fortes indícios de que oligômeros de amilina são 
tóxicos para as células das ilhotas, favorecendo sua 
apoptose - de forma análoga ao papel representado, na 
doença de Alzheimer, pelas placas senis (áreas 
arredondadas de alteração da estrutura do neurópilo, 
cujo principal componente é o peptídeo β-amiloide, 
que compartilha com a amilina o fato de se ligarem ao 
mesmo receptor e de serem degradados pela mesma 
protease). 
Por outro lado, a amilina promove retardo do 
esvaziamento gástrico, regula a secreção pós-prandial 
de glucagon e contribui para a sensação de saciedade. 
Sua administração poderia favorecer o controle 
glicêmico, mas sua toxicidade para as células das 
ilhotas torna inviável o seu uso clínico. 
Para superar isso, é feita a prescrição de seu análogo 
sintético – a pramlintida –, que difere do peptídeo 
nativo em três aminoácidos (prolina, no lugar da 
alanina, na posição 25, e no lugar da serina, nas 
posições 28 e 29) e é administrado por via 
subcutânea, antes das refeições, de modo a contribuir 
para a redução da glicemia pós-prandial. 
 
Diminuição do efeito incretina 
Na DM tipo 2, ocorre diminuição da secreção de GLP-1, 
mas não de GIP1; A infusão de GLP-1 promove, nos 
diabéticos tipo 2, aumento da secreção de insulina e 
redução dos níveis glicêmicos. Essa constatação tem 
implicações terapêuticas; ou seja, como o GLP-1 
endógeno é rapidamente inativado pela enzima 
dipeptidilpeptidase-4 (DPP-4), medicamentos como a 
exenatida – antidiabético oral incretinomimético, 
resistente à ação da DPP-4 – comportam-se como 
agonistas do receptor do hormônio, aumentando a 
sensibilidade à insulina. 
 
Patologia 
Exame microscópico não apresentaparticularidades 
em pacientes com DM tipo 2. Ilhotas apresentam graus 
variáveis de fibrose, deposição de amiloide e perda de 
células β. Insulite não é uma característica típica do 
DM tipo 2. 
 
Tratamento 
O tratamento é multifacetado, sendo essenciais as 
modificações no estilo de vida para diminuição do 
peso. Existem vário medicamentos disponíveis, que 
abrangem diferentes aspectos da fisiopatologia. 
Pacientes com doença refratária precisam de 
insulinoterapia. 
O exercício físico diminui a resistência à insulina pois 
aumenta a disponibilidade de GLUT4 na membrana nas 
células musculares esqueléticas. Existe correlação 
inversa entre a concentração plasmática de ácidos 
graxos livres em jejum e a sensibilidade à insulina. A 
perda de peso e exercício físico contribuem para 
diminuir a resistência à insulina. 
 
3. Formas monogênicas do DM 
Resultam de defeitos genéticos na função das células 
β ou na ação da insulina. 
 Defeitos genéticos na função das células β: 
Ocorre sem a perda da célula β, afetando ou a 
massa de células β ou a produção de insulina. 
Caracterizam-se por ausência de destruição dessas 
células, herança autossômica dominante com alta 
penetrância, aparecimento precoce (em geral antes 
dos 25 anos e, eventualmente, no período neonatal) e 
ausência de autoanticorpos anticélulas β. As 
manifestações clínicas incluem desde hiperglicemia 
discreta persistente até DM grave, dependente de 
insulina. Como o diagnóstico é muitas vezes feito 
tardiamente, o subgrupo mais importante é 
denominado diabetes juvenil de início tardio (MODY). 
O curso clínico assemelha-se ao do DM tipo 2, havendo 
refratariedade aos agentes hipoglicemiantes orais com 
o passar do tempo. 
 Defeitos genéticos associados à ação da insulina: 
decorrem de mutações que interferem na síntese do 
receptor do hormônio, na ligação do hormônio ao 
receptor ou na atividade cinase em tirosina do 
receptor. Surge grave resistência à insulina 
(resistência à insulina tipo A), acompanhada de 
hiperinsulinemia e DM. 
Associam-se acantose nigricante. ovários 
policísticos e hiperandrogenia. 
Incluem-se também entre os defeitos 
genéticos: 
(a) síndrome de Rabson-Mendenhall, que se 
acompanha de retardamento mental, fácies 
senil, dentição prematura, aumento da 
genitália externa e hiperplasia da glândula 
pineal; 
(b) síndrome de Donohue (leprechaunism), 
caracterizada, entre outros atributos, por 
fácies de duende; 
(c) diabetes lipoatrófico, em que existe 
associação de resistência à insulina, DM, 
hipertrigliceridemia, acantose nigricante e 
esteatose hepática. 
 
4. DM gestacional 
É uma forma transitória de diabetes que ocorre em 
mulheres grávidas em função do aumento da 
resistência à insulina durante a gravidez. 
Atribuída à elevação dos níveis de hormônios 
contrarreguladores da insulina, ao estresse fisiológico 
imposto pela gravidez e a fatores genéticos ou 
ambientais. 
 
O principal hormônio associado a resistência à 
insulina durante a gravidez é o hormônio lactogênico 
placentário, embora se admita que outros, como 
cortisol, estrógeno, progesterona e prolactina, 
também participem. 
Ainda é motivo de controvérsia se o DM gestacional 
diz respeito a mulheres cuja intolerância à glicose 
restringe-se à gravidez ou se a gravidez apenas coloca 
em evidência uma tendência preexistente a esse 
distúrbio metabólico, potencialmente capaz de se 
manifestar de forma definitiva em um período variável 
após o parto. 
 
Patogênese das complicações da DM 
A hiperglicemia persistente (“glicotoxicidade”) parece 
ser responsável pelas complicações no longo prazo do 
diabetes. Mas não é o único fator responsável pelas 
complicações. Existem outras alterações subjacentes, 
como a resistência à insulina, e comorbidades, como a 
obesidade, que também desempenham papel 
importante. 
Identificam-se cinco mecanismos, relacionados com 
diferentes vias metabólicas, por meio dos quais a 
hiperglicemia persistente exerce seus efeitos 
deletérios sobre os vasos sanguíneos: 
(1) Formação de produtos finais de glicosilação 
avançada (AGE). AGE formam-se por reação não 
enzimática de derivados da glicose (p. ex., glioxal) 
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com grupos amino de proteínas. A hiperglicemia 
favorece a formação de AGE. 
Ações: 1- ligam-se a receptor específico (RAGE), 
permitindo a expressão da via de sinalização AGE-
RAGE em macrófagos, linfócitos T, endotélio e 
músculo liso, com uma série de consequências 
(liberação de citocinas próinflamatórias e fatores de 
crescimento, aumento da atividade pró-coagulante, 
geração de espécies reativas de oxigênio e proliferação 
de músculo liso); 2- estabelecem ligações cruzadas 
com polímeros da matriz extracelular, promovendo 
diminuição da elasticidade arterial, menor adesão das 
células endoteliais, espessamento da membrana basal 
dos capilares e acúmulo de proteína e colesterol LDLna 
parede arterial. 
(2) Ativação intracelular da proteína cinase C (PKC) 
pelos íons cálcio e, particularmente, pelo 
diacilglicerol, que aumenta a síntese de TGF-β, PAI-1, 
VEGF e citocinas pró-inflamatórias, bem como diminui 
a expressão da NO-sintase endotelial, com aumento 
dos níveis de endotelina-1 e diminuição dos níveis de 
óxido nítrico. 
(3) Aumento da atividade da via dos polióis, em que 
há conversão da glicose em sorbitol catalisada pela 
enzima aldose redutase, com consumo de NADPH. 
NADPH é necessário também na reação da glutationa 
redutase na regeneração da glutationa, um importante 
mecanismo antioxidante. A redução do NADPH (por 
consumo na via dos polióis) favorece o acúmulo de 
espécies reativas de O2 (estresse oxidativo). 
(4) Aumento da atividade da via metabólica das 
hexosaminas, com geração de uridina difosfato-N-
acetilglicosamina e alteração na expressão de 
mediadores, como TGF-β e PAI-1. 
(5) Aumento na expressão do receptor para AGE 
(RAGE) e dos ligantes endógenos (calgranulina 
S100A8, calgranulina S100A12 e HMGB1) que, mesmo 
em baixas concentrações, o ativam. 
Existe uma teoria unificadora, capaz de integrar esses 
mecanismos, a partir da superprodução de espécies 
reativas de oxigênio (em especial do ânion 
superóxido) pela cadeia de transporte de elétrons nas 
mitocôndrias: as espécies reativas de oxigênio lesam o 
DNA nuclear, com ativação da poli (ADP-ribose) 
polimerase (PARP), enzima envolvida no processo de 
reparo do ácido nucleico danificado. A PARP inibe a 
atividade da enzima glicolítica GAPDH (gliceraldeído 
3-fosfato desidrogenase), com aumento dos níveis de 
produtos intermediários que, por sua vez, ativam as 
cinco vias de sinalização relacionadas com a 
patogênese das complicações vasculares do DM. 
 
No DM de longa duração sobressaem complicações do 
acomentimento macrovascular e microvascular: 
- Doença maior dos vasos (macroangiopatia): como 
aterosclerose, doença isquêmica cardíaca e isquemia 
dos membros inferiores. 
-Doença dos pequenos vasos (microangiopatia): se 
manifestando principalmente como retinopatia, 
nefropatia e neuropatia. 
 
Morfologia das complicações: 
Macroangiopatia diabética: 
O marco da doença macrovascular diabética é a 
aterosclerose acelerada que envolve a aorta e as 
artérias de médio e grande calibre. O infarto do 
miocárdio, causado pela aterosclerose das artérias 
coronárias, é a causa mais comum de morte nos 
diabéticos. A gangrena dos membros inferiores, como 
resultado da doença vascular avançada. 
A arteriosclerose hialina, lesão vascular associada à 
hipertensão, não é específica para o diabetes e pode 
ser vista em pessoas mais velhas não diabéticas sem 
hipertensão. Assume a forma de um espessamento 
amorfo e hialino na parede das arteríolas, o que causa 
estreitamento da luz. 
 
Microangiopatia diabética: 
Acontece o espessamento difuso das membranas 
basais. Os capilares diabéticos tornam-se mais 
permeáveis às proteínas plasmáticas do que os 
normais. A microangiopatia é a base do 
desenvolvimento da nefropatia, da retinopatia e de 
algumas formas de neuropatia diabética. 
- Nefropatiadiabética: Três lesões são encontradas: (1) 
lesões glomerulares; (2) lesões vasculares renais, 
principalmente arteriosclerose; (3) pielonefrite, 
incluindo papilite necrotizante. 
As lesões glomerulares mais importantes são 
espessamento da membrana basal capilar, esclerose 
mesangial difusa e glomerulosclerose nodular: 
- Espessamento generalizado da membrana basal 
capilar glomerular (GBM): ) ocorre em praticamente 
todos os casos de nefropatia diabética e faz parte da 
microangiopatia diabética. O espessamento continua 
progressivamente e, em geral, de forma concorrente 
com o alargamento mesangial. Simultaneamente, há 
espessamento da membrana basal tubular. 
- Esclerose Mesangial Difusa: essa lesão consiste no 
aumento difuso da matriz mesangial. Pode haver 
proliferação leve e precoce das células mesangiais no 
processo da doença. Está associada com o 
espessamento geral da GBM. 
- Glomerulosclerose Nodular: também é conhecida 
como glomerulosclerose intercapilar ou doença de 
Kimmelstiel-Wilson. As lesões glomerulares assumem 
a forma de nódulos de matriz, ovoides ou esféricos, 
frequentemente laminados, situados na periferia do 
glomérulo. Com o avanço da doença, os nódulos 
individuais aumentam e, eventualmente, podem 
comprimir e incorporar os capilares, obliterando o 
tufo glomerular. Com frequência, essas lesões 
nodulares estão acompanhadas por acúmulo 
proeminente de material hialino nas alças capilares 
(“capas de fibrina”) ou aderentes às cápsulas de 
Bowman (“gotas capsulares”). 
 
*Aterosclerose e arteriolosclerose renal constituem parte 
da doença macrovascular nos diabéticos. 
* Pielonefrite é a inflamação aguda ou crônica dos rins 
que, em geral, começa no tecido intersticial e depois se 
espalha para afetar os túbulos. 
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