Sulfonamidas e antifúngicos

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Sulfonamidas e antifúngicos 
Sulfonamidas
Sulfas – são considerados quimioterápicos, também apresentam ação antiblástica (consegue barrar o desenvolvimento celular). 
- É classificado como quimioterápico por conta da sua origem, que é sintética (artificial)
- Tudo surgiu a partir do estudo do corante chamado vermelho-prontozil, que uma vez hidrolisado (quebrado) gera um radical ou subproduto chamado de sulfanilamida. 
*sulfa é um grupo de antibiótico e o precursor é a sulfanilamida, tudo que é derivado dela é chamado de sulfonamidas. 
- Por mais que sejam sintéticos, além de originar uma classe de antibióticos muito importantes, também tem outros derivados como as sulfonilureias e os diuréticos tiazídicos. 
- Exemplos de sulfas:
Sulfanilamidas: sulfanilamidas (derivado que é o próprio nome de uma das sulfas desse grupo). 
*Sulfametoxazol e sulfadiazina (mais importantes desse grupo)
- Ácido Para aminobenzoico (PABA) é o substrato inicial para a síntese do ácido fólico dentro do m.o e as sulfas de modo geral são muito parecidas com o PABA, ou seja, se o m.o utiliza um substrato para gerar algo muito importante para o seu desenvolvimento e utiliza uma sulfa que é estruturalmente semelhante ao PABA vai ter um antagonismo competitivo, então o mecanismo de ação das sulfas é através de um antagonismo competitivo. 
- Sulfametoxazol e sulfadiazina: ambas são absorvidas e excretadas rapidamente (não são utilizadas para uso tópico). Apresentam como farmacocinética uma boa absorção, distribuição, atravessa barreira placentária e barreira hematoencefálica.
- Sulfadiazina de prata: aplicada topicamente. É utilizada em alguns casos quando tem queimaduras muito graves, além de fazer a proteção do machucado, acaba prevenindo a incidência de m.o que possa levar a infecção. 
Farmacocinética:
Administração: via oral, parenteral, retal e tópica. 
São muito bem absorvidas, distribuídas (atravessa de qualquer tipo de barreiras. CUIDADO NA GESTAÇÃO: atravessa barreira placentária e pode levar a algum dano ao desenvolvimento da criança, principalmente no último trimestre da gestação, tem risco de nascer com anemia hemolítica intensa, já que todas essas drogas são extremamente oxidantes – causando estresse oxidativo). 
Biotransformação/eliminação: são eliminados principalmente por via renal, porem sua metabolização é no fígado. Um grande problema da metabolização é que vão realmente inativar os metabólitos desses antibióticos e vão gerar compostos intermediários ativos com relação a questão farmacológica, porém extremamente tóxicos. Então, dependendo do uso (ex. uso continuo) pode ter futuramente ter disfunção hepática devido ao grande número de metabólitos inativos, porem tóxicos derivados da metabolização de sulfas. A eliminação é basicamente por via renal. 
Boa parte das sulfas precisam ser acetiladas (acetilação é uma das etapas da biotransformação). Algumas pessoas são acetiladores lentos (gestão genética), neste caso, significa que o metabolismo é mais lento, então a sulfa vai ser eliminada mais devagar, ficando mais tempo no organismo. Se faz doses de 8/8h ou menores nessa frequência de posologia, pode ter um acumulo da droga no organismo, já que o mesmo que entra, não é o mesmo que sai, podendo ter efeito toxico da sulfa.
Mecanismo de ação: são consideradas bacteriostáticas. São semelhantes ao PABA, que é substrato fundamental para síntese de compostos importantes do metabolismo microbiano e nesse metabolismo tem a presença de várias enzimas, tudo isso para gerar o chamado ácido tetrahidrobófico (ácido fólico), que é importante para o m.o gerar material genético (DNA, RNA, proteínas). Então, as sulfas interagem com uma enzima chamada de diidropteroato sintetase, atuando como um antagonista competitivo (disputa pela mesma enzima com o PABA), se a sulfa em concentração maior ou dependendo da sua afinidade se ligar a enzima causa bloqueio. 
A sulfa compete com o PABA a ligação na enzima diidropteroato sintetase e ao se ligar causa bloqueio (antagonismo competitivo).
Existe um outro componente chamado de trimetoprima (normalmente associado a uma sulfa, porque tem muita resistência a outros antibióticos isolados, com exceção da sulfanilamida de prata que é utilizada para queimaduras).
Normalmente a sulfas estão associadas a trimetoprima, principalmente sulfametoxazol + trimetoprima (associação mais utilizada na clínica).
A trimetoprima é um antifolato (atrapalha a absorção do ácido fólico), assim como, as sulfas. Ela inibe uma outra enzima da via de síntese do ácido fólico, que é chamada de diidrofolato peptase.
O problema das sulfas sem a trimetoprima é os mecanismos de resistência, porque os m.o já conseguem burlar o antagonismo da via de síntese facilmente, por isso, acaba bloqueando dois pontos importantes da via de ácido fólico. 
Efeitos colaterais: febre, cefaleia, tremores, hipercalemia (perde bastante potássio em pessoas queimadas), anafilaxia (raro), teratogenicidade (gestação – pode levar problema de má formação ou comprometimento no desenvolvimento embrionário, principalmente 3 trimestre).
Uso terapêutico
A associação mais utilizada entre as sulfas é o Cotrimoxazol / Bactrim® (sulfametoxazol + trimetoprima). Pode ser utilizado para: 
- Infecções do trato urinário (tem que estar em associação - sulfametoxazol + trimetoprima). 
- Nocardiose – pneumonia causada por nocárdia – gênero especifico de bactéria (associação - sulfametoxazol + trimetoprima ou apenas uso da sulfadiazina ou sulfisoxazol)
- Toxoplasmose (sulfadiazina associada que a pirimetamina, que tem a mesma ação que a trimetoprima). 
Gráfico:
- Quando tem uso apenas da trimetoprima ainda tem um crescimento bacteriano e só o sulfisoxazol também. Quando utilizado ambos, o crescimento é quase zero, tem um crescimento, porém a quantidade é muito baixa e o sistema imunológico consegue dar conta de combater essa quantidade. 
Outros usos: 
- Infecções do trato respiratório ou infecções causadas por estreptococos resistentes a penicilina (associação Cotrimoxazol)
- Para casos de pneumonia por Pneumocystis jiroveci utiliza também a associação. Importante: uso secundário, tem medicamentos melhores, como as quinolonas respiratórias.
- Listeriose: causa meningite. 
- Infecções do trato urinário e da próstata 
- Algumas infecções do trato gastrointestinal causadas por shigelose ou salmonela.
* tem bastante uso das sulfas, porém em associação, porque sozinha já tem muita resistência. 
Mecanismos de resistência 
• Mutações (aumento excessivo de PABA): se o m.o produz muito mais PABA que é o precursor dessa via, a sulfa ligada a enzima é deslocada (tem antagonismo competitivo, neste caso o que estiver em maior concentração desloca o que está ligado a enzima e se liga, continuando a produzir intermediários).
• Produção de enzima sintetizadora de ácido fólico com baixa afinidade com as sulfonamidas;
• Alteração metabólicas (rotas diferentes): ao invés de utilizar a enzima pode ter rotas alternativas para produzir outros intermediários e continuar. Além de mudar a rota, pode alterar principalmente a enzima, se tem mutação da enzima (sítio diferente) tem que ter um substrato específico para ela.
• Transferência de plasmídeo: plasmídeo é um DNA circular que consegue transmitir para outra bactéria. Nesse plasmídeo contém as informações necessárias para a bactéria mudar a síntese da enzima ou gerar um outro produto importante que acaba modificando a rota metabólica já que tudo é trabalhado por enzimas. 
*bomba de efluxo é muito baixa (principalmente para trimetoprima)
Efeitos adversos: 
Cristalúria: pode levar a comprometimento renal devido ao metabolismo hepático (no fígado gera metabólitos que são tóxicos, que são inativos, na qual indo para a parte renal para ser eliminado, pode ter esse problema de cálculo devido ao uso desse tipo de antibiótico. Então, esses cristais são formados no fígado através do metabolismo hepático e acaba sendo encaminhando para o rim, já que a eliminação é renal. 
Hipersensibilidade: principalmente
com o uso se for tópico.
Anemia hemolítica (trombocitopenia): o medicamento é oxidante, que causa estresse oxidativo, na qual, é radical livre formado. Se o organismo tem deficiência ao combate de radicais livres, principalmente, o eritrócito, pode ter uma anemia hemolítica. 
Icterícia nuclear (bilirrubina): parte do organismo com pele amarelada, principalmente em crianças. As sulfas adm na gestação, o bebê pode nascer extremamente amarelado ou com algum problema neurológico, causado pela bilirrubina (produto gerado pela quebra do eritrócito) liga a albumina circulante, a sulfa desloca a bilirrubina da albumina. Se tem bastante bilirrubina livre ela vai ser direcionada principalmente ao SNC, depositando e causando problema neurológico. 
*Na gestação é utilizado em casos de toxoplasmose sulfa + pirimetamina
Potencialização de alguns fármacos, principalmente a varfarina, já que a sulfa causa trombocitopenia, podendo aumentar a ação da varfarina (anticoagulante). Se tem trombocitopenia (tem baixa quantidade de plaquetas), ou seja, pode ter um prolongamento da coagulação maior quando comparado ao normal. 
O grupo das sulfonamidas compreende seis medicamentos principais (ANVISA). No SUS tem: 
• Sulfanilamida*,
• Sulfisoxazol*,
• Sulfacetamida,
• Ácido para-aminobenzóico,
• Sulfadiazina,
• Sulfametoxazol.
Saber: mecanismo de ação e efeitos adversos associados ao seu uso.
Antifúngicos
- Tem diversos antibióticos antifúngicos que estão direcionados para as chamadas micoses. 
- As doenças infecciosas causadas por fungos são denominadas micoses, e em geral, são de natureza crônica porque o tratamento demora de 6 a 12 meses (longo), uma vez que, são difíceis de combater.
- Os fungos podem acometer tanto a parte superficial de pele (epiderme), principalmente queratina, cabelo, pelo, assim como, sistêmica que vai comprometer os órgãos. 
Ex: fungo no couro cabeludo – infecção causada por fungo que é mais de superfície.
*dependendo do local tem a escolha do antifúngico 
Os antifúngicos podem ser de uso:
Tópico 
Via oral
Via parenteral 
Os tipos de micoses podem ser: 
Sistêmicas 
Superficiais 
- O importante do antifúngico é que ele seja especifico de uma estrutura do fungo. Algumas estruturas do fungo são especificas como, por exemplo, a quitina (membrana celular que ao invés de ter peptídeoglicano tem quitina), ergosterol (semelhante ao colesterol, mas está presente na membrana celular dos fungos, na qual, boa parte dos antifúngicos vão atuar).
- Estrutura do m.o: glicoproteína de reconhecimento, matriz de quitina (da dureza a parede do fungo) e o ergosterol (componente fundamental da membrana plasmática do fungo). 
 A classificação pode ser feita de acordo com dois critérios: químico e clínico. 
- Classificação clínica: 
Antifúngicos sistêmicos para infecções sistêmicas
Anfotericina B
- É um medicamento caro
- Tem ação fungicida ou fungistática porque depende do fungo (tem uns que são mais sensíveis e outros mais resistentes)
- Além de fungos, ela é utilizada na Leishmaniose (protozoários)
- Origem natural de um outro m.o (bactéria - Streptomyces nodosus) que produz anfotericina B. Então, a partir dessa bactéria, surgiu esse metabólito que originou a anfotericina B.
- Usos: infecções principalmente sistêmicas, mas pode nas graves de preferência já que tem muito efeito colateral. Pode ser usada em alguns casos de candidíase superficial, principalmente em pacientes imunossuprimidos (tratamento já é mais complicado). 
- Mecanismo de ação: A Anfotericina B forma um poro na membrana celular. Esse poro é formado porque ela tem afinidade com o ergosterol (que garante a fluidez da membrana), então se liga a essa estrutura e começa a se acumular, formando pequenos poros. Ao formar poros, tem extravasamento do material intracelular, perdendo organelas e substâncias importantes (como o potássio, que é muito importante para o metabolismo do fungo).
- Não tem uso oral e tópico, basicamente intravenoso.
- Reações adversas: febre e calafrios (devido a adm intravenosa), LESÃO RENAL (uns dos principais problemas relacionados ao uso da anfotericina B), hipotensão, anorexia, hipocalemia (perde potássio), cefaleia, tromboflebite.
Flucitosina 
- É um medicamento que atua na parte gênica, onde bloqueia a síntese do DNA, principalmente (não tem multiplicação). Secundariamente ela também pode atuar na síntese do RNA (se produz um RNA defeituoso vai trazer uma proteína errada. Então o processo de tradução é comprometido se tem fita de RNA defeituosa).
- Usos: candidíase sistêmica (grave) e criptococose (fungos de pombo, podendo causar algumas infecções, principalmente em imunodeprimidos. Ela deve ser utilizada associada ANF. B (tem sinergismo quando utilizada associada).
- Mecanismo de ação: ocorre a nível gênico, bloqueando a síntese de DNA (principal) e forma RNA defeituoso (secundário).
- Reações Adversas: A longo prazo pode causar depressão da medula óssea, causando leucemia (é reversível – apenas com o uso do medicamento), neutropenia (diminuição de neutrófilos), trombocitopenia (diminuição de plaquetas, pode ter caso de hemorragia associado), distúrbios do TGI, disfunção hepática.
Imidazois
Cetoconazol
- Também pode ser utilizado por via tópica, inclusive pode ser utilizado para caspa.
- É importante porque é o único antifúngico imidazólico rotineiramente utilizado por via sistêmica
- Mecanismo de ação: inibe uma enzima muito importante no processo de síntese do ergosterol chamada lanosterol (gera o ergosterol), e assim, acaba inibindo a síntese do ergosterol. Ao inibir a síntese do ergosterol tem comprometimento da estrutura da membrana.
- Usos: tópico ou, principalmente, para uso sistêmico – infecções por dermatófitos e algumas candidíases mais intensas.
- Reações adversas: Além de inibir a p450, ela acaba levando um comprometimento do metabolismo geral. Pode ter problema, principalmente, com relação a interação medicamentosa, porque se está inibindo uma enzima importante para o metabolismo, alguns antibióticos ou medicamentos precisam dela também. Cetoconazol tem muita interação medicamentosa. Pode causar alguns efeitos no TGI (náuseas, vômitos), anorexia, no SNC (cefaleia), sangramento gengival (uma das características do uso do cetoconazol sistêmico), etc.
*Pode colocar que inibe a síntese do ergosterol, caso não lembre da enzima.
Triazois
Fluconazol e Itraconazol
- Mecanismo de ação: inibição da enzima envolvida na síntese do ergosterol
(lanosterol -14-alfa-desmetilase) – semelhante ao do cetoconazol.
Fluconazol: utilizado bastante para candidíase (escolha); infecções por dermatófitos; onicomicose (alternativo)
Itraconazol: utilizado para onicomicose (entre os dois é o indicado); candidíase (alternativo); infecções por dermatófitos.
*onicomicose: fungo na unha.
*infecções para dermatófitos ambos podem ser utilizados.
- Reações adversas: transtornos do TGI (já que são utilizados por via oral), sangramento gengival (principalmente no itraconazol), dor gástrica, náusea, cefaleia, entre outros.
**fluconazol (exemplo principal)
Miconazol
- Usos: tópico ou parenteral. Pode ter um uso também por via oral - candidíase cutânea e vulvovaginite (C. albicans) e candidíase oral e infecções causadas por dermatófitos;
- Mecanismo de ação: inibição da enzima envolvida da síntese do ergosterol (lanosterol -14-alfa-desmetilase).
Reações adversas: tópica - raras (queimaduras, prurido e eritema), quando faz uso tópico do miconazol tem que evitar exposição solar. Sistêmica: tromboflebite (se faz uso por via intravenosa, pode ter formação de pequeno trombo no lugar onde foi feito a perfuração), náuseas e vômitos.
Antifúngicos sistêmicos para infecções mucocutâneas
Griseofulvina
- É utilizada para um dermatófito diferenciado, que faz ringworm (buraco de minhoca – faz como se fosse escavação formando pequenos círculos). Esse tipo de dermatófito acomete principalmente a pele. 
- Mecanismo de ação: acumula nos tecidos recém-sintetizados contendo queratina (cabelo, pele, unha),
onde causa a desorganização (atrapalha) do fuso mitótico (vai se dividir, onde os centríolos se posicionam nas partes opostas para começar a ter sua separação) e a inibição da mitose dos fungos. Então, ela acaba não permitindo a formação do fuso mitótico, ou seja, não tem essa divisão (não se multiplica – barra o desenvolvimento).
Antifúngicos para uso tópico
Nistatina
- Fungicida ou fungistática (Mycostatin)
- Mecanismo de ação: ligação ao ergosterol da membrana fúngica. (Mesmo mecanismo de ação da Anfotericina B – ligação ao ergosterol, formação de poros e extravasamento do material intracelular). 
- USO: candidíase (oral e esofágica) e vaginite – Candida ssp.
- Reações adversas: distúrbios GTI - gosto amargo 
Clotrimazol
- Restrito ao uso tópico
- USO: amplo para infecções cutâneas e mucosas (pó, creme, pastilha) – qualquer infecção de dermatófito.
- Mecanismo de ação: inibição da enzima envolvida da síntese do ergosterol (lanosterol -14-alfa-desmetilase)
- Reações adversas: mais associadas ao uso tópico – coceira, descamação, prurido e urticária. Cuidado com a exposição solar, porque também pode levar a queimaduras.
Antifúngicos sistêmicos para infecções mucocutâneas e para uso tópico
Terbinafina 
- É a escolha para o tratamento da dermatófito - onicomicose (infeção fúngica das unhas) – mais indicado.
- Mecanismo de ação: inibe a enzima esqualeno-epoxidase, que faz parte da síntese do ergosterol, pois se inibe essa enzima, acaba gerando um produto chamado de escaleno (em maior quantidade), que é extremamente tóxico para o fungo.
- Efeitos adversos: diarreia, dispepsia e náuseas.
- Interações medicamentosas: principalmente com anticonvulsivantes, medicamentos para outras comorbidades.