Farmacologia - Antifúngicos

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Beatriz Machado de Almeida 
Farmacologia – Aula 11 – Fármacos Antifúngicos 
• Classificação dos fungos; 
• Patologia dos fungos; 
• Tipos de infecções fúngicas; 
• Classificação dos antifúngicos. 
• Mecanismos de ação dos antifúngicos (com 
utilização clínica). 
❖ Antifúngicos Inibidores da síntese de ácidos 
nucléicos: classe muito semelhantes aos 
imunossupressores antimetabólitos. 
❖ Antifúngicos Inibidores da mitose: agem impedindo 
a formação do fuso mitótico e, consequentemente, 
a divisão. 
❖ Antifúngicos Inibidores da síntese do ergosterol: 
O ergosterol nos fungos é uma molécula muito 
similar e com função muito parecida ao colesterol 
nos mamíferos. Ele tem função de aumentar a 
maleabilidade da bicamada lipídica. Se há inibição 
da sua síntese, há favorecimento da ruptura da 
membrana. 
❖ Antifúngicos Inibidores da estabilidade da 
membrana: atuam via formação de poros, como é o 
caso da anfotericina B. 
❖ Antifúngicos Inibidores da síntese da parede 
celular: Os fungos possuem tanto parede celular 
quanto membrana plasmática e a diminuição de um 
material polimérico das glicanas desestrutura a 
parede celular fúngica, facilitando sua morte. 
Fungos 
• Células eucarióticas sem mobilidade; 
• Não realizam fotossíntese; são microrganismos que 
estão entre plantas e organismos vivos/animais. Ou 
seja, possuem algumas características de vegetais 
e outras de animais. É unicelular; 
• Milhares de espécies, sendo o reino mais 
abundante que existe; 
• 50 são patogênicos ao ser humano. 
Classificação dos fungos 
1. Leveduras (ex. Cryptococcus neoformans). 
2. Fungos semelhantes a leveduras: produzem 
estrutura similar ao micélio (ex. Cândida albicans). 
3. Fungos filamentosos com micélio verdadeiro (ex. 
Aspergillus fumigatus). 
4. Fungos dimórficos: podem crescer como leveduras 
ou fungos filamentosos (ex. Histoplasma 
capsulatum). 
PATOGENIA DOS FUNGOS 
 
No geral, os fungos podem, para desenvolver um quadro 
de doença, seguir um caminho nos indivíduos. 
Eles precisam se aderir a superfície, coloniza, aqui 
entra as possibilidades, atingindo tecidos mais 
profundos (como a derme) e podem cair na circulação. 
Infecções fúngicas 
• Superficiais: atingem a camada superficial da pele; 
• Cutâneas: atingem a pele, pelos e unhas; 
• Subcutâneas: atingem camadas profundas da 
derme, tecido subcutâneo e osso; 
• Sistêmicas: quando ocorre disseminação do fungo 
pela corrente sanguínea; 
• Oportunistas: quando ocorre em virtude de 
imunossupressão que pode se dar por uso de 
medicamentos (quimioterápicos, imunossupressores 
...), por doença de base (SIDA, HIV...). 
É possível observar que os fungos podem infectar 
diferentes regiões do organismo, levando a necessidade 
de diferentes formas farmacêuticas, p. ex. via tópica, 
via IV, via oral... é preciso observar o tipo de infecção 
e o agente etiológico. Algumas classes são mais 
afetivas em alguns agentes etiológicos que em outros. 
SUPERFICIAIS 
• Dermaatocomicoses (Tinhas) causadas pelo 
Trichophyton, Microsporum ou Epidermophyton; 
• Candidíase superficial. 
 
SISTÊMICAS 
No Reino Unido, a doença fúngica sistêmica (ou 
“disseminada”) mais comum é a candidíase. 
Fármacos antifúngicos 
 
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Em outras partes do mundo: 
Blastomicose; Histoplasmose; 
Coccidiomicose; Paracoccidiomicose. 
Mais susceptíveis a infecções fúngicas 
Normalmente, o organismo humano, consegue lidar bem 
com fungos via defesas imunológicas. O que acontece é 
que as infecções fúngicas ocorrem mais em paciente 
que possuem algum nível de susceptibilidade. 
• Pacientes em UTI. 
• Pacientes imunossuprimidos (quimioterapia, 
transplantes). Por uso de fármacos, transplante de 
medula ou que possuem alguma síndrome. 
• Uso disseminado de antibióticos de amplo 
espectro. 
• Próteses. Alguns materiais acabam favorecendo a 
adesão e proliferação fúngica. 
Antifúngicos 
Antifúngico ideal 
• Amplo espectro de ação contra uma variedade de 
fungos patogênicos; 
• Excelente penetração no líquido cefalorraquidiano 
(LCR), na urina e no osso; 
• Baixa toxicidade farmacológica; 
• Múltiplas vias de administração. 
• O antifúngico ideal não existe. Existe uma 
composição de características que tornam 
determinados antifúngicos mais indicados para 
determinados agentes etiológicos ou tipo de 
infecção. 
• A nistatina é da classe dos antifúngicos com ação 
similar a anfotericina B (poros), porém a nistatina 
é administrada unicamente por via tópica. Então, 
se o paciente tiver uma meningite fúngica, a 
nistatina não será uma opção. A nistatina não está 
disponível em múltiplas vias de administração, não 
penetra no LCR, urina e ossos, mas tem baixa 
toxicidade farmacológica e relativo amplo espectro. 
Histórico 
A história dos antifúngicos começa em 1950 com a 
descoberta da Griseofulvina (inibidor do fuso mitótico) 
e da Anfotericina B (desestabilizador de membrana 
celular), fármacos que são isolados de fungos. Os 
pesquisadores observaram que existiam algumas 
colônias de fungos que cresciam isoladas, não 
permitiam o crescimento de outros fungos ao redor 
na placa de cultura, pensaram que era possível que 
esses fungos produzissem alguma substância que 
impediam o crescimento de outras espécies. Então, eles 
isolaram essas substâncias e testaram a ação 
antifúngica delas, eram a Griseofulvina e a Anfotericina 
B. Ao longo dos anos muitas outras classes foram 
descobertas. 
 
AGENTES ANTIFÚNGICOS NATURAIS 
• Anfotericina; 
• Griseofulvina; 
• Equinocandinas. 
De origem bacteriana ou fúngica. 
AGENTES ANTIFÚNGICOS SINTÉTICOS 
• Azóis (cetoconazol, fluconazol, miconazol) 
Alvos moleculares dos antifúngicos 
 
Existem fármacos que atuam: no fuso mitótico 
(Griseofulvina); na síntese de DNA, os antimetabólitos 
(Flucitosina); na membrana (poros), os polienos 
(Anfotericina B); na parede celular, afetam a produção 
de 1,3-glicano (Equinocandinas); no retículo 
endoplasmático, inibição da síntese de ergosterol 
(Alilaminas, Benzilaminas, Imidazólicos, Triazólicos). 
 
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Inibidores da síntese de ácidos nucleicos 
Flucitosina 
MECANISMO DE AÇÃO 
 
Ela age prejudicando a formação de material genético 
fúngico. Antimetabólito! Uma característica dela que 
garante seu uso como antifúngico e não como 
imunossupressor ou antitumoral é o fato dela 
majoritariamente conseguir acessar o citoplasma 
celular a partir de um transportador, a citosina 
permease, específico dos fungos. Isso significa que a 
ação antimetabólica da Flucitosina só vai acontecer 
em fungos. A Flucitosina tem uma baixa permeabilidade 
na membrana celular dos mamíferos; se fosse alta, 
seria candidata a imunossupressor ou antitumoral. 
No citoplasma fúngico ela participa de uma cascata de 
reações químicas que vai dar origem a substância ativa, 
a 5-fluorodeoxiuridina monofosfato, que vai inibir a 
ação da Timidilato sintetase. 
 
A Flucitosina foi administrada e teve contato com a 
citoplasma fúngico através da citosina permease. Uma 
vez no citoplasma, ela começa a sofrer reações 
enzimáticas, a primeira a através da citosina 
desaminase que a transforma em 5-fluoruracila, que 
tem o mesmo nome do imunossupressor fluoracila. 
Depois, a 5-fluoruracila sofre outra reação pela 
Uridina fosforibosil transferase, sendo transformada 
em 5-fluoruracila monofosfato que também sofre 
reação pela ribonucleotideo redutase se transformando 
em 5-fluorodeoxiuridina monofosfato, molécula ativa, 
que impede a ação da Timidilato sintetase. 
A Timidilato sintetase converte a 
deoxiuracila em deoxitimidina 
(retângulo vermelho), que é o 
constituinte do DNA. Com a 
diminuição da sua produção, reduz a 
produção de DNA e da divisão 
celular. 
Se observar, circulado de vermelho 
aparece a anfotericina B comocoadjuvante. 
ASSOCIAÇÃO DA FLUCITOSINA COM 
ANFOTERICINA B 
• Flucitosina + Anfotericina B é útil para micoses 
sistêmicas. 
• Flucitosina como único medicamento: rápido 
desenvolvimento de resistência. A flucitosina induz 
o fungo a produzir resistência muito rapidamente. 
Essa resistência está principalmente em mutações 
no transportador (citosina permease), na citosina 
desaminase e na uridina fosforibosil transferase. 
Essas mutações acontecem de forma a diminuir a 
entrada da Flucitosina e diminuir a conversão dos 
intermediários, com isso tem uma menor diminuição 
de atividade da timidilato sintetase e uma menor 
diminuição da síntese de DNA e divisão celular. 
• Anfotericina B promove o aumento da captação de 
flucitosina pelas células fúngicas através da 
criação de poros. 
• Então, é muito mais comum utilizar a Flucitosina + 
Anfotericina B do que apenas a Flucitosina. 
 
CATACTERÍSTICAS 
Os efeitos adversos da FLucitosina são parecidos com 
a 5-fluoracila dos imunossupressores. Apesar da 
fluocitosina não possuir uma boa permeabilidade em 
células que não são fungos, o pouco que consegue 
atravessar, pode causar, em alguns pacientes, um pouco 
de reação antimetabólica na medula óssea, 
prejudicando a formação de DNA nas células 
sanguíneas novas. O mesmo acontece no TGI, que 
 
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também são células que têm alta proliferação e o 
prejuízo da mesma pode levar a náuseas e vômitos. 
 
*grande volume de distribuição porque se liga pouco as 
proteínas plasmáticas. 
A flucitosina não estão para os fungos como as 
quinolonas estão para as bactérias. Isso porque as 
quinolonas não são antimetabólitos, são inibidores da 
topoisomerase. 
Inibidores da mitose dos fungos 
Griseofulvina 
MECANISMO DE AÇÃO 
 
Tem como alvo 
farmacológico a tubulina, 
proteína importante na 
formação do fuso 
mitótico, porque ela se 
polimeriza formando os 
microtúbulos. Sem a formação dos microtúbulos, há a 
redução da divisão fúngica, ou seja, a griseofulvina é 
um fungistático. Leva a redução do crescimento e não 
indução a morte. Com a diminuição do crescimento, o 
sistema imune do indivíduo tem a capacidade de 
reduzir a proliferação. 
CARACTERÍSTICAS 
❖ O uso terapêutico da griseofulvina oral é limitado, 
baixa absorção oral; 
❖ Acumula-se nas células precursoras de queratina 
e liga-se a queratinas das células diferenciadas; 
❖ Crescimento de pele, dos cabelos ou das unhas 
livres de infecção por dermatófitos; 
❖ Na maioria das situações a griseofulvina parece ser 
funfistática.; 
❖ Não é efetivo contra leveduras e fungos 
dimórficos. 
 
❖ Muito insolúvel, por isso sua baixa eficiência quando 
administrado por via oral. 
❖ A absorção melhora ao se administrar com 
alimentos gordurosos porque consegue aumenta um 
pouco a capacidade de solubilização, já que o meio 
vai estar um pouco mais lipídico. 
❖ Tratamento prolongado, já que a velocidade de 
eliminação do fungo vai depender da velocidade do 
sistema imunológico. 
❖ O álcool aparentemente inibe a metabolização da 
griseofulvina, aumentando sua concentração e 
efeitos adversos. 
❖ A posologia é ruim para o paciente, intervalo de 6h. 
❖ Indivíduos com histórico de lúpus podem ter mais 
reações alérgicas, serem mais sensíveis. 
❖ Acessa no SNC e gera problemas por isso. 
❖ Os efeitos adversos hematológicos ocorrem porque 
ela também afeta, em menor grau, a formação do 
fuso mitótico de algumas células dos mamíferos. 
Inibidores da síntese do ergosterol 
• Inibidores da esqualeno-epoxidase (Alilaminas e 
benzolaminas); 
• Inibidores da 14ª-desmetilase (azóis). 
Resumo da via sintética de formação do ergosterol: o 
ergosterol tem a função fúngica parecida com a função 
do colesterol no que diz respeito a estabilidade e 
 
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maleabilidade da bicamada lipídica. Então, o ergosterol 
fica entre os fosfolipídios de membrana para garantir 
que não haja rompimento. A sua síntese tem origem na 
acetil coenzima A, que é o mesmo precursor do 
colesterol nos mamíferos. Acetil Co-A é convertido em 
esqualeno, depois em esqualeno epoxedo, pela esqualeno 
epoxidase (alvo número 1 das classes), é convertido em 
Lanosterol, que então se torna o ergosterol, pela ação 
da 14-a-demetilase (alvo número 2). 
No fim das contas, independentemente se o fármaco 
vai inibir a 14-a-demetilase ou esqualeno epoxidase, 
o resultado final vai ser o mesmo, redução da síntese 
de ergosterol. 
 
Inibidores da Esqualeno Epoxidase 
ALILAMINAS E BENZILAMINAS 
Essas duas classes vão inibir a 
esqueleno epoxidase. 
• Terbinafina e naftifina 
→ Alilaminas; 
• Butenafina → 
Benzilamina. 
Inibindo a esqualeno 
epoxidase, reduz a produção 
de lanosterol. 
Terbinafina 
*Biodisponibilidade baixa que pode ser explicada pela 
sua alta lipofilicidade, já que apesar de entrar fácil 
pela bicamada lipídica, ele precisa estar solubilizado 
em meio aquoso para isso. Então, a pouca dose que é 
absorvida consegue fazer seu efeito, dose essa que já 
foi regulada e quantificada pelos ensaios pré clínicos. 
OBS.: A biodisponibilidade é uma característica de 
interação físico/química, já o CE50 tem a ver com a 
necessidade da dose para que o efeito farmacológico 
apareça. Quanto menor a biodisponibilidade, maior 
será o CE50. 
*A Cimetidina inibe a enzima que metaboliza a 
Terbinafina. Já a Rifampicina é o indutor enzimático 
da enzima que metaboliza a Terbinafina. 
 
Naftilina e Butenafina 
• Só disponível na forma tópica. 
• Mecanismo de ação similar ao da Terbinafina. 
• Amplo espectro de atividade antifúngica. 
• Tratamento de tinha do corpo, infecções cutâneas. 
Inibidores da 14 alfa-desmetilase 
Azóis 
São os antifúngicos mais famosos. 
 
Miconazol, Econazol e Oxiconazol são de uso tópico, 
entanto o Cetoconazol é encontrado para uso tanto 
tópico quanto sistêmico. São agrupados na classe dos 
imidazois por conter o anel (circulado em vermelho). 
 
 
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MECANISMO DE AÇÃO 
• A ação deles é em uma etapa posterior das 
reações bioquímicas de produção do ergosterol. 
• Inibem a enzima fúngica 14 a-desmetilase. 
• Inibem então a síntese de ergosterol. 
• Desestabilizam a membrana fúngica, levando o 
fungo a morte. 
 
Normalmente é mostrado nos livros que o lanosterol é 
convertido diretamente em ergosterol, mas 
bioquimicamente não é o que acontece. A 14 a-
desmetilase não converte diretamente o lanosterol em 
ergosterol, converte o lanosterol em zimosterol e, 
outras reações químicas, vão levar a formação do 
ergosterol. Mas no fim das contas é aceito dizer que a 
14 a-desmetilase interfere na formação do 
ergosterol. Os azóis inibem a 14 a-desmetilase e, 
consequentemente, diminui a transformação do 
lanosterol em ergosterol. 
CETOCONAZOL 
 
❖ *Rifampicina, antiácidos, antagonistas dos 
receptores H2 diminuem a absorção do 
cetoconazol. 
❖ Tem uma característica de interagir com o sistema 
microssomal, ou seja, muitas enzimas que 
metabolizam fármacos no fígado são inibidas pelo 
cetoconazol. Por isso, quando prescrever, é 
importante confirmar a questão metabólica. 
❖ Outra característica interessante é a interferência 
em síntese de hormônios esteroides e gonadais. 
Além da diminuição da libido e diminuição do 
crescimento de pelo. 
❖ O ergosterol é um parente químico do colesterol e 
o colesterol é um percursor desses hormônios 
estereoidais e gonadais. Tem uma faixa terapêutica 
curtinha, não afeta o SNC, e tem uma boa absorção 
no TGI, sendo o único Imidazol que pode ser 
administrado via oral. 
EFEITOS ADVERSOS 
 
Triazóis: (núcleo triazólico melhora afinidade pela 
enzima). 
Tem 3 nitrogênios e por isso tem mais afinidade por 14 
alfa desmetilase; são mais potentes e tem um espectromaior que os imidazóis. Há o fluconazol como mais 
famoso representante. 
 
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ITRACONAZOL 
O itraconazol é o mais potente da classe. 
• Via oral e IV; 
• Extenso metabolismo hepático; 
• Altamente lipossolúvel; 
• Meia vida de 36H. 
• Não penetra o LCR; 
• Interage com enzimas microssomais; 
• Mais potente dos azóis. 
Efeitos adversos: hepatotoxicidade, distúrbio TGI, 
cefaleia, tontura, dor abdominal. 
Fluconazol 
• Via oral ou intravenosa; 
• Excelente biodisponibilidade por via oral; 
• Atinge concentrações elevadas no LCR; 
• Meia vida de 25 H; 
• 90% são excretados inalterados na urina; 
• É o azol que menos possui efeitos sobre as enzimas 
microssomais hepáticas. 
• Fármaco de escolha pra tratar a meningite 
criptocócica. 
OBSERVAÇÕES 
1. Saber se atinge ou não SNC e LCR. Por que essa 
informação é importante na classe dos antifúngicos? 
Por conta das possíveis infecções fúngicas no SNC. 
Por exemplo um paciente com meningite 
criptococica. Eu vou administrar Intraconazol? Não, 
pois não penetra no LCR. 
2. É o azol que possui menos efeitos sobre enzimas 
hepáticas; importante para pacientes que usam 
vários medicamentos; evitar interações 
medicamentosa. 
Inibidores da estabilidade da 
membrana dos fungos 
Polienos 
Origem: biossintetizados por fungos. 
São caracterizados por possuírem aquelas duas 
características da anfotericina B; são moléculas 
anfipáticas e por isso interagem com os lipídios de 
membrana e a outra região da molécula fica voltada 
para o polo, permitindo a passagem de íons e água. 
Repare que todos os representantes da classe têm a 
mesma caraterística química e tem ações idênticas. 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
 
Interagem majoritariamente com o ergosterol da 
membrana, formando poros. 
ANFOTERICINA B 
 
A anfotericina B é o representante mais famoso da 
classe, se intercala na membrana plasmática, 
formando poros e levando a um desequilíbrio eletrolítico 
do fungo. 
Não é uma molécula só que forma o poro; é preciso ter 
camadas, um encaixe para que forme um poro, para 
passagem da água e íons. Obviamente, a anfotericina 
não vai formar complementaridades com os outros, vai 
ficar perdida. 
Porém o ergosterol é uma substância que vai orientar 
a formação dos polienos. Logo a formação do canal não 
é unicamente aleatória. 
CARACTERÍSTICAS DOS PRINCIPAIS REPRESENTANTES : 
• Anfotericina B: Insolúvel em água; Via IV 
principalmente; Fungicida ou fungistático. 
 
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Nistatina: não sofre absorção sistêmica; forma tópica; 
cândida. 
EFEITOS ADVERSOS: 
• Toxicidade relacionada a infusão: febre, 
calafrios, cefaleia, hipotensão. TNF-a; IL-1; 
• Toxicidade mais lenta: insuficiência renal, anemia 
(por falta de produção de eritropoetinas): São 
cumulativas e depende da dose. 
• Cerca de 80% dos pacientes que usam anfotericina 
B desenvolvem insuficiência renal. 
Inibidores da síntese da parede celular 
Equinocandinas 
MECANISMO DE AÇÃO 
Inibe a síntese 1,3 B-
glicano – necessário para 
manter a estrutura das 
paredes. 
 
 
Primeiro deve-se entender/relembrar como está 
estruturada a membrana celular e a parede celular 
dos fungos. Lembrando que os fungos estão entre 
planta e animal, isso também é característico na 
formação de sua parede e de sua membrana. Pois, eles 
possuem tanto parede celular (característica também 
de plantas), quanto a membrana celular que é 
característica de animais. Dentre os componentes da 
parede celular fúngica temos: quitina, dois polímeros 
de carboidrato (b1,6 e b1,3 glicano) e as manoproteínas. 
Essa classe de fármaco atua inibindo uma enzima beta 
13glicano sintase – ela (enzima) sintetiza os polímeros 
de beta 1,3 glicano. Com a inibição dessa enzima temos 
a inibição da formação da estrutura que é fundamental 
para a estabilidade da parede do fungo. 
Como curiosidade, a beta 1,3 glicano é um polímero de 
monômeros de açúcar ligados via carbono 1 e carbono 
2, por isso o “1,3”. 
Então, os fungos tem uma enzima específica para 
sintetizar o beta 1,3 glicano, para juntar esses 
monômeros de açúcar. E, dessa forma, sem a presença 
desse polímero, beta 1,3 glicano irá gerar um estresse 
osmótico (fragilidade) na parede celular, ou seja, a 
saída e entrada de água desordenada, lise celular e 
morte do fungo. 
CASPOFUNGINA 
• Liga-se altamente as 
proteínas do plasma; 
• É metabolizada no 
fígado; 
• Penetra pouco no LCR; 
• Meia vida de 9-10 H. 
MICAFUNGINA 
Foi aprovada para o 
tratamento de 
candidíase esofágica e 
para profilaxia 
antifúngica em 
receptores de 
transplantes de células tronco hematopoiéticas. 
São dois representantes da classe: Caspofungina e 
Micafungina. Ambas as moléculas são originárias de 
fungos; nós não temos capacidade química para 
sintetizar essa complexidade de molécula. 
A micafungina não atravessa o líquido encéfalo 
raquidiano, ela tem uma polaridade muito grande e ela 
é grande demais para atravessar a barreira 
hematoencefálica e hidrossolúvel. 
Então, quando você imunosuprime esses pacientes, eles 
estão muito propensos a infecções fúngicas, e assim, 
você trata com micafungina profilaticamente para que 
ele não tenha. 
 
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Beatriz Machado de Almeida 
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A tabela acima mostra as opções de tratamento mais 
comuns para os microorganismos correspondentes. 
Então repare que os polienos (nistatina, anfotericina B) 
são muito mais utilizados para tratamento do 
Cryptococcusneoformans do que os Azóis. E assim vai. 
Tem fármacos que são mais específicos para 
determinados agentes etiológicos. 
Então, para finalizar, foi dito sobre todas as classes de 
antifúngicos: 
• Polienos: que causam poros na membrana celular; 
• Equinocandinas: atuam inibindo a síntese de 1,3 
glicano; 
• Azóis e terbinafina: atuam na síntese metabólica 
de ergosterol; 
• Flucitosina: um antimetabólito, prejudica a 
formação do DNA, um fungistático; 
• Griseofulvina: que atuam inibindo a formação do 
fuso mitótico se ligando a tubulina. 
PERGUNTAS DE ALUNOS: 
❖ Cetoconazol interage com AAS? Não tem interação! 
❖ Por que em gineco sempre associam oral + tópico? A 
nistatina não é suficiente? Prof responde: “eu 
confesso que as experiências clínicas que tive com 
familiares/parentes que usaram com fins 
ginecológicos, a via tópica era suficiente. Mas não sei 
se tinha algum caso / fator etiológico de risco que 
seja necessário essa associação, é possível, mas não 
é todo caso!”