A Bioquímica da obesidade

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

A Bioquímica da obesidade
A Bioquímica da obesidade
A BIOQUÍMICA DA OBESIDADE
INTRODUÇÃO
Mais de 35% da população dos Estados Unidos têm sobrepeso (IMC > 30)
Hoje, a obesidade caracteriza um problema mundial, desencadeando outras doenças, como diabetes tipo II, ataque cardíaco, AVC, câncer etc.
3
INTRODUÇÃO
adiposo, ser queimado em exercício extra ou usado na termogênese pelas mitocôndrias desacopladas;
A obesidade é caracterizada pela maior ingestão de calorias na dieta do que as gastas nas atividades corporais, sejam quais forem;
Esse excesso pode ser convertido e armazenado em tecido 
Para manter o equilíbrio entre a ingestão e gasto, um conjunto de cadeias hormonais e neuronais age.
4
Modelo de Retroalimentação Negativa da Adiposidade
Tenta explicar a homeostasia da massa corporal, inibindo o comportamento alimentar e aumentando o gasto energético quando o peso ultrapassa um valor ponto de ajuste;
Tem influência nos centros encefálicos  controlam essa resposta alimentar e atividade metabólica;
5
adipocinas
O tecido adiposo produz adipocinas (hormônios peptídicos)  transportam informações sobre a adequação das reservas energéticas para outros tecidos e para o cérebro, além de manter a massa corporal. 
Quando produzidas em quantidades inadequadas podem gerar doenças metabólicas. 
6
Adipocinas - leptina
A leptina é uma adipocina  cérebro em receptores hipotalâmicos  redução de apetite.
O receptor da leptina é expresso principalmente em neurônios do núcleo arqueado do hipotálamo;
A leptina estimula Sistema Nervoso Simpático  aumenta pressão sanguínea, frequência cardíaca e termogênese;
7
A leptina estimula a produção de hormônios peptídicos anorexigênicos
O influxo de combustível e seu metabolismo são controlados por dois tipos de neurônios do núcleo arqueado:
NEURÔNIOS OREXIGÊNICOS 
NEURÔNIOS ANOREXIGÊNICOS
8
A leptina estimula a produção de hormônios peptídicos anorexigênicos
estimulam a ingestão de alimentos, pois produzem e liberam o neuropeptídeo Y (NPY)
NEURÔNIOS OREXIGÊNICOS 
estimuladores de apetite
realiza a comunicação entre neurônios
envia um estímulo para o cérebro estimular a alimentação
9
A leptina estimula a produção de hormônios peptídicos anorexigênicos
estimulam a ingestão de alimentos, pois produzem e liberam o neuropeptídeo Y (NPY)
NEURÔNIOS OREXIGÊNICOS 
estimuladores de apetite
O NÍVEL 
SANGUÍNEO 
DE NPY 
JEJUM
PODE CONTRIBUIR PARA A OBESIDADE DO INDIVÍDUO
10
A leptina estimula a produção de hormônios peptídicos anorexigênicos
produzem, no núcleo arqueado, o hormônio estimulante de melanócito (alfa-MSH ou melanocortina)
NEURÔNIOS ANOREXIGÊNICOS 
inibidores de apetite
formado a partir do precursor pró-opiomelanocortina (POMC)
envia um sinal para o cérebro desestimular o indivíduo a comer
11
A Quantidade de leptina liberada pelo tecido adiposo depende do tamanho e número dos adipócitos
PERDA DE PESO
MASSA DE TECIDO LIPÍDICO
NÍVEIS DE LEPTINA 
AUMENTO DA PRODUÇÃO DE NPY
REDUZ A TERMOGÊNESE E POUPA COMBUSTÍVEL 
REDUZ A MOBILIZAÇÃO DA GORDURA EM RESPOSTA À REDUÇÃO DA SINALIZAÇÃO PELO AMPc
12
A Quantidade de leptina liberada pelo tecido adiposo depende do tamanho e número dos adipócitos
CONSUMO MAIOR DE ALIMENTOS
RECUPERAÇÃO DAS RESERVAS DO TECIDO ADIPOSO
SISTEMA DE VOLTA AO EQUILÍBRIO
13
O PAPEL DA Leptina no desenvolvimento dos circuitos neuronais hipotalâmicos
LEPTINA
CRESCIMENTO DAS FIBRAS NERVOSAS DURANTE O INÍCIO DO DESENVOLVIMENTO DO CÉREBRO
em camundongos
sinais orexigênicos e anorexigênicos do hipotálamo são afetados
OU SEJA, A LEPTINA É CAPAZ DE REGULAR OS SISTEMAS DE CIRCUITOS NEURONAIS DO HIPOTÁLAMO
14
A leptina dispara uma cascata de sinalização
SISTEMA JAK-STAT
transporte do sinal da leptina
- o receptor da leptina dimeriza se a leptina se liga ao domínio extracelular de dois monômeros, os quais são fosforilados pela JAK (janus-cinase) em um resíduo Tyr de seu domínio intracelular
- tais resíduos se tornam locais de ancoragem para 3 proteínas transdutoras de sinal e ativadoras de transcrição:
STAT 3
STAT 5
STAT 6
15
A leptina dispara uma cascata de sinalização
STATs ancoradas são fosforiladas em resíduos de tirosina pela JAK  se dimerizam e são translocadas para o núcleo  se ligam a sequências específicas do DNA  estimula a transcrição de genes alvos.
o aumento do produto do gene UCP1 (proteína desacopladora mitocondrial termogenina)
CATABOLISMO
TERMOGÊNESE NOS ADIPÓCITOS MARRONS
16
A leptina na regulação gênica
- AUMENTO DE NORADRENALINA: os receptores beta 3 adrenérgicos estimulam a transcrição do gene UCP1.
- DESACOPLAMENTO DA TRANSFERÊNCIA DE ELÉTRONS DA FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA: consome gordura e é termogênico.
LEPTINA
altera transmissões sinápticas dos neurônios do núcleo arqueado para o tecido adiposo e outros tecidos
estimula síntese de termogenina pelo SNA simpático
17
A leptina na obesidade
Os níveis sanguíneos de leptina são, na verdade, mais altos em animais obesos. 
Algumas estruturas do sistema de resposta à leptina nos obesos deve estar defeituosas, resultando na elevação da concentração de leptina. 
Nos casos raros de humanos com obesidade alta que têm um gene de leptina defeituoso (OB), as injeções de leptina resultam na perda de peso. Porém, na maioria das pessoas obesas, o gene OB está intacto. 
 SERIA A OBESIDADE HUMANA RESULTADO DA PRODUÇÃO INSUFICIENTE DE LEPTINA? 
A MAIORIA DOS CASOS DE OBESIDADE HUMANA ENVOLVE, CLARAMENTE, UM OU MAIS FATORES ALÉM DA LEPTINA.
18
ação dA insulina na regulação da ingestão de alimento e conservação de energia
● Insulina age no SNC (no hipotálamo) para inibir a ingestão de alimento. 
SECREÇÃO DE INSULINA
PODE REFLETIR O TAMANHO DAS RESERVAS DE GORDURA E O EQUILÍBRIO DO FLUXO DE ENERGIA (NÍVEL DE GLICOSE NO SANGUE)
19
ação dA insulina na regulação da ingestão de alimento e conservação de energia
RECEPTORES DE INSULINA DOS NEURÔNIOS OREXIGÊNICOS DO NÚCLEO ARQUEADO 
INIBEM 
a liberação de NPY
RECEPTORES DE INSULINA DOS NEURÔNIOS ANOREXIGÊNICOS DO NÚCLEO ARQUEADO 
ESTIMULAM 
a produção de alfa-MSH 
REDUZ O INFLUXO DE COMBUSTÍVEL E AUMENTA A TERMOGÊNESE
20
ação dA insulina na regulação da ingestão de alimento e conservação de energia
● Insulina envia sinais ao músculo, fígado e tecido adiposo para o aumento da conversão de glicose em acetil-CoA, fornecendo o material de partida para a síntese de gordura.
AÇÕES DA LEPTINA E DA INSULINA NÃO SÃO TOTALMENTE INDEPENDENTES
21
A adiponectina age por meio da AMPK, aumentando a sensibilidade à insulina
A adiponectina é um hormônio peptídico (uma adipocina) produzido quase exclusivamente no tecido adiposo. 
SENSIBILIZA OUTROS ÓRGÃOS PARA OS EFEITOS DA INSULINA
PROTEGE CONTRA A ATEROSCLEROSE
INIBE RESPOSTAS INFLAMATÓRIAS
TEM EFEITO POTENTE SOBRE O METABOLISMO DOS ÁCIDOS GRAXOS E DOS CARBOIDRATOS NO FÍGADO E NO MÚSCULO
ADIPONECTINA
22
A adiponectina age por meio da AMPK, aumentando a sensibilidade à insulina
A adiponectina é um hormônio peptídico (uma adipocina) produzido quase exclusivamente no tecido adiposo. 
AUMENTA A CAPTAÇÃO DE ÁC. GRAXOS PELOS MIÓCITOS E A TAXA DA B-OXIDAÇÃO NO MÚSCULO
BLOQUEIA A SÍNTESE DE ÁC. GRAXOS E A GLICONEOGÊNESE NOS HEPATÓCITOS, E ESTIMULA A CAPTAÇÃO DE GLICOSE E SEU CATABOLISMO NO FÍGADO E NO MÚSCULO
NO CÉREBRO, ATIVA A AMPK, ESTIMULANDO A CAPTAÇÃO DE ALIMENTO E REDUZINDO O GASTO DE ENERGIA.
ADIPONECTINA
23
A adiponectina age por meio da AMPK, aumentando a sensibilidade à insulina
A adiponectina, por meio de seu receptor na membrana plasmática, causa a fosforilação e a ativação da AMPk
24
A adiponectina age por meio da AMPK, aumentando a sensibilidade à insulina
Quando ativada, a AMPk fosforila proteínas-alvo críticas para o metabolismo de lipídeos e carboidratos, com profundos efeitos no metabolismo de todo o animal
25
26
A acetil-CoA carboxilase
Enzima ativada pela AMPk
no fígado e no tecido adiposo branco. Produz malonil-coA, o primeiro intermediário comprometido com a síntese de ácidos graxos.
inicia o processo de b-oxidação pelo transporte dos ác. graxos para a mitocôndria
MALONIL-COA
POTENTE INIBIDOR DA 
ENZIMA CARNITINA-ACILTRANSFERASE I
 A AMPk inibe a síntese de ácidos graxos pela fosforilação e inativação da acetil-coA carboxilase, ao mesmo tempo em que alivia a inibição (pela malonil-coA) da b-oxidação.
27
A acetil-CoA carboxilase
SÍNTESE DE COLESTEROL
inibida pela AMPk, que fosforila e inativa a HMG-coA redutase, enzima da via do colesterol.
SÍNTESE DE TRIACILGLICERÍDEOS
AMPk inibe a ácido graxo-sintase e a aciltransferase, bloqueando efetivamente a síntese de triacilgliceróis
IMPORTANTE: A SÍNTESE DOS LIPÍDEOS É INIBIDA E SEU USO COMO COMBUSTÍVEL É ESTIMULADO
28
A atividade de mTORC1 coordena o crescimento celular
Proteína-cinase que auxilia na mediação da proliferação celular e no aumento do tamanho da célula em resposta aos fatores de crescimento e à disponibilidade de nutrientes e energia.
FORNECIMENTO ABUNDANTE DE NUTRIENTES E ENERGIA 
Ser/Thr-cinase mTORC1 
É ATIVADA 
fosforila vários fatores de transcrição  aumento na expressão de genes que codificam enzimas da síntese de lipídeos e proliferação mitocondrial e aumento da biogênese de ribossomos
29
A atividade de mTORC1 coordena o crescimento celular
JEJUM
leva a INATIVAÇÃO de mTORC1, causando aumento da degradação de proteínas e glicogênio no fígado e no músculo e mobilização de triglicerídeos do tec. adiposo
A ativação crônica de mTORC1 por excesso de alimento resulta em deposição excessiva de triglicerídeos no tecido adiposo e também no fígado e músculo. Esse acúmulo excessivo pode contribuir para a insensibilidade à insulina e para o diabetes tipo 2
MUTAÇÕES QUE LEVAM À PRODUÇÃO DE mTORC1 CONSTANTEMENTE ATIVADA SÃO TAMBÉM COMUMENTE ASSOCIADAS COM CÂNCERES 
30
A dieta regula a expressão de genes essenciais para manter a massa corporal
- receptores ativados por proliferadores de peroxissomos (nome de determinado grupo de fatores de transcrição) respondem a mudanças nos lipídeos da dieta  alteração de expressão de genes envolvidos no metabolismo de gorduras e carboidratos
- tais fatores ligam-se a ácidos graxos ou a equivalentes sintéticos;
- PPARa, PPARd e PPARg são membros dessa superfamília e agem no núcleo (nas regiões reguladores de DNA – aliados a RXR, alteram taxa de transcrição):
31
- é expresso no fígado e no tecido adiposo
- está envolvido na ativação de genes para diferenciação de fibroblastos em adipócitos e para codificação de proteínas para armazenamento de lipídeos em adipócitos. 
- é ativado por fármacos utilizados no tratamento de diabetes tipo 2;
PPARgama
32
- é expresso no fígado, rim, coração, músculo estriado esquelético e tecido adiposo (apenas marrom). 
- ligantes capazes de ativarem tal fator de transcrição são os eicosanoides, ácidos graxos livres e a classe de fármacos usados no tratamento de doenças coronarianas – já que aumentam o HDL e reduzem triglicérides sanguíneos). 
- apenas no fígado, ainda,realizam a ativação de genes para captação e beta-oxidação de ácidos graxos, além da formação de corpos cetônicos durante jejum;
PPARalfa
33
- são reguladores da oxidação das gorduras, que agem detectando alterações na dieta lipídica. 
- o PPARdelta age no fígado e músculo estimulando a transcrição de genes para proteínas envolvidas na beta-oxidação e na dissipação de energia; estudos com camundongos mostram que o PPARdelta impede o desenvolvimento da obesidade, pois estimula a degradação de ác. graxos em mitocôndrias desacopladas – causa: perda de peso e termogênese
- assim, o PPARdelta é um alvo para fármacos no tratamento da obesidade
PPARdelta e PPARbeta
34
35
O comportamento alimentar é influenciado a curto prazo por grelina e PYY3-36	
é um hormônio produzido pelas células que revestem o estômago. Além de um estimulante do hormônio do crescimento, é um estimulante do apetite, que funciona mais rapidamente do que a insulina e a leptina. 
Seus receptores estão localizados na hipófise e no hipotálamo (o provável causador do efeito no apetite), além de no músculo cardíaco e no tecido adiposo. Sua atuação se dá aliada à proteína G para gerar o segundo mensageiro IP3 , responsável pelo controle da ação.
GRELINA
36
Altas concentrações da grelina estão associadas à picos de fome, o que acontece constantemente em indivíduos acometidos pela síndrome de Prader-Willi (que, normalmente, acarreta obesidade seguida de morte por volta dos 30 anos).
Já o PYY3-36 é secretado por células endócrinas do epitélio do intestino delgado e do colo, que respondem à chegada do alimento vindo do estômago. Seu nível sanguíneo aumenta após uma refeição e se mantém alto por algumas horas. Levado ao núcleo arqueado pelo sangue, onde age em neurônios orexigênicos, promovendo a inibição de fome – altas concentrações do mesmo reduzem sensação de fome.
GRELINA
37
Os simbiontes microbianos do intestino influenciam no metabolismo energético e na adipogênese
Há diferentes combinações de simbiontes microbianos nos intestinos de indivíduos magros e obesos. Experimentos sobre essa observação mostraram que determinados desses micro-organismos liberam produtos de fermentação (ácidos graxos de cadeia curta) que, via corrente sanguínea, desencadeiam mudanças metabólicas no tecido adiposo.
Mudanças como: diferenciação de células em adipócitos ou inibição de lipólise em adipócitos existentes (leva a aumento na massa TAB-obesidade). 
Tais fatores sugerem possibilidades de prevenção da obesidade, envolvendo alteração na flora microbiota do intestino (via adição de probióticos que não favorecem a adipogênese ou pela adição de nutrientes que favoreçam essas espécies).
 
38
Os simbiontes microbianos do intestino influenciam no metabolismo energético e na adipogênese
Células endócrinas do revestimento do trato gastrintestinal secretam peptídeos (PYY3-36, grelina e outros) que modulam ingestão de alimentos e gasto de energia. 
A interação dessas células com os micro-organismos ou com produtos de suas fermentações podem promover a liberação dos peptídeos – o que aumenta a influência dessa flora sobre a obesidade e sobre suas sequelas patológicas, como diabetes tipo 2. 
Em uma visão evolucionista, esse sistema interligado de controles neuroendócrinos da ingestão de alimentos com o metabolismo surgiu como proteção contra a fome e para eliminar o acúmulo contraproducente de gordura (obesidade extrema).
39
Correlações clínicas
O nome leptina vem do grego leptos, magro. 
É uma proteína composta por 167 aminoácidos. 
Tem um peso molecular de aproximadamente 16kDa.
Possui uma estrutura terciária com um conjunto de quatro hélices, estrutura semelhante às citocinas, do tipo interleucina.
LEPTINA
41
A leptina é conhecida como o hormônio da fome ou saciedade, informa ao hipotálamo que as células adiposas já acumularam gordura em quantidade suficiente. Dessa forma, o hipotálamo pode agir de modo a nos fazer parar de consumir alimento além do necessário.
Alguns estudos a relacionam à regulação de leptina a outros mecanismos biológicos, como reprodução, resposta imune e inflamatória, hematopoiese, angiogénese e formação óssea.
42
A Lp ativa linfóciticos T  aumenta a resposta Th1(células que produzem citocininas que ativam macrófagos), ativa monócitos, entre outros.
A forma mais comum de obesidade ocorre quando a hiperleptinemía é causada por sua deficiência genética, associada a uma resistência á Lp (por deficiência genética a seu receptor)  se observa prejuízos variáveis na resposta imune. O mais característico na hiperleptinemía é uma incidência aumentada a infecções!
Neste contexto, a desensibilização do receptor de Lp é percebida pelas células T como um estado de deficiência de Lp  disfunção do sistema imune similar à produzida pela desnutrição;
LEPTINA NA IMUNIDADE
43
Em estados de normalidade, a Lp atuaria estimulando
a liberação de citocinas pró-inflamatórias por parte dos monócitos; citocinas que produzem uma estimulação dos linfócitos T, os quais respondem aumentando a produção de IL-2 e de IFN-γ, duas citocinas da resposta Th1.
Quando existe uma alteração destes processos, existe uma proliferação linfocitária anormal com uma redução na capacidade funcional dos linfócitos, devido a que a Lp é um modulador da ativação dos mesmos.
É notável que órgãos como a medula óssea, os nodos linfáticos e o timo estejam todos conectados e rodeados pelo tecido adiposo, tal que a produção in loco de Lp pode manter a homeostase das células T e das respostas pró-inflamatórias.
Artigo de revisão: Os efeitos da obesidade na resposta imune
(The obesity effects in the immune response)
( Los efectos de la obesidad en la respuesta inmune)
44
PRODUÇÃO  Majoritariamente no tecido adiposo e em pequenas quantidades nos tecidos mamários, linfoide, medula óssea, ovários e placenta;
SINALIZAÇÃO  Essa molécula liga-se a receptores presentes no Sistema Nervoso Central (SNC) e tecidos periféricos 
RECEPTORES (ObRs):  apresentam-se em diversas formas isoméricas, sendo que cada uma delas apresenta uma função e um local de atuação no organismo. Tais receptores apresentam domínios homólogos, porém, devido ao splicing alternativo do mRNA, cada um deles apresenta uma sequência e tamanho característico.
- ObRa e ObRc: São as formas mais curtas, sendo responsáveis pela passagem da Leptina através da barreira hematoencefálica ;
- ObRb: Expresso de forma onipresente no SNC e é primariamente responsável pela sinalização nessa região. Além disso, é uma molécula essencial na fisiologia do hipotálamo, já que é responsável pela homeostase energética e as funções neuroendócrinas. 
- ObRe: É a forma clivada da ObRb na porção extracelular, sendo a molécula mais importante na circulação da Leptina, já que é a proteína de ligação da Leptina e pode antagonizar o transporte desse hormônio por meio da inibição da ligação superficial e endocitose da molécula 
OBS: Há ainda outras duas formas de receptores, ObRd e ObRf. No entanto, não apresentam características tão específicas como esses outros 4
ASPECTOS FISIOLÓGICOS DA LEPTINA
45
45
Realizada por meio de liberações pulsáteis e ritmos determinados; 
Segue o Ciclo Circadiano; 
Influenciada pelos padrões de sono de cada indivíduo, apresentando picos de concentração entre a meia-noite até o começo do manhã e momentos de baixas concentrações entre o começo da tarde até o meio da tarde; 
As amplitudes desses pulsos de liberação são mais altas em indivíduos obesos, mas apresentam o mesmo ritmo quando relacionamos com indivíduos saudáveis; 
LIBERAÇÃO DE LEPTINA NO ORGANISMO 
46
Além dessas diferenças associadas à quantidade de gordura corporal, há ainda divergências entre a quantidade desse hormônio em homens e mulheres por conta de suas taxas hormonais; 
Como é o caso do aumento da concentração de Leptina na fase Lútea do Ciclo Menstrual e uma grande recaída durante a Menopausa; 
Quando em Jejum Progressivo, os níveis de Leptina diminuem e consequentemente os hormonais também, assim a resposta à privação alimentar é a redução na fertilidade e prevenção à gravidez; 
Diversos estudos foram conduzidos e reportaram que a reposição de Leptina durante fases de jejum inibia o mecanismo atuante no Sistema Hipotálamo-Hipófise-Gônadas que diminuía os níveis hormonais, retornando-os aos níveis normais;
47
LEPTINA E OS HORMÔNIOS SEXUAIS 
48
ARC  Núcleo Arqueado (Principal porção de sinalização da Leptina para produção de substâncias anorexígenas e orexígenas) 
AgRP  Proteína Agouti (orexígeno) 
NPY  Neuropeptídeo Y (orexígeno) 
CART  Transcrito regulador de cocaína e anfetamina (anorexígeno) 
POMC Propiomelanocortina (anorexígeno)
PVN -> Núcleo Paraventricular (Controle neuroendócrino) 
CRH -> Hormônio Liberador de Corticotrofina 
TRH -> Hormônio Liberador de Tireotrofina (Hipotireoidismo Hipotalâmico)
VMH -> Núcleo Ventro Medial do Hipotálamo (Associado à Saciedade) 
BNDF -> Fator Neurotrópico derivado do Cérebro 
PO -> Área pré-óptica (Regulação da Temperatura Corporal) 
GnRH -> Hormônio liberador de Gonadotrofina (Associado ao Hipogonadismo Hipogonadotrófico)
 
LHA -> Área lateral Hipotalâmica (Centro da Fome e Sede) 
VTA -> Área tegmentar ventral do Hipotálamo 
NTS -> Núcleo do Trato Solitário (Associado ao Nervo Vago)
IGF-I -> Fator I associado à Insulina 
49
Há uma grande relação entre a Leptina e o GnRh (hormônios sexuais  Leptina atua indiretamente regulando diversos mecanismos que culminam na secreção de hormônios sexuais e sua produção. Tal regulação é indireta, por conta dos neurônios associados à liberação de GnRh não expressarem ObRb. Porém, AgRP/NPY são moléculas que fazem esse Link entre o balanço homeostático energético e subsequente alterações na função reprodutiva. Uma possível forma de regulação indireta presente é através da mediação de kisspeptinas, já que essas moléculas estimulam a secreção de GnRh e o aumento nos níveis plasmáticos de LH, FSH e a concentração total de testosterona. 
50
SISTEMA IMUNE 
Apresenta sua atuação especialmente em indivíduos com deficiência congênita de Leptina, enquanto em indivíduos em longos períodos de jejum e concentrações baixas de Leptina não se mostrou tão efetivo; 
Uma grande diversidade de células do sistema imune expressa ObRb; 
Aumentam a atividade fagocítica dos macrófagos; 
Levam a formação de Citocinas Pró-inflamatórias como TNF-alfa (fator de necrose tumoral alfa), interleucina 6 e 12;
Leva à sobrevivência de linfócitos, impedindo sua apoptose; 
A leptina promove, então, a diferenciação celular e a produção de citocinas. 
51
POSSÍVEIS AÇÕES DA LEPTINA NO CORPO HUMANO (já comprovadas em ratos de laboratório)
METABOLISMO ÓSSEO 
 Muito tem sido discutido a respeito da atuação da Leptina nos ossos, já que ela atua sobre diversas moléculas, seja para o desenvolvimento ósseo ou para a inibição deste; 
 Efeitos de ativação do Sistema Simpático por meio da ação no Núcleo Ventromedial do hipotálamo; 
 Atua aumentando a síntese de osso cortical através da formação de neuropeptídios hipotalâmicos;
Quando relacionada à Medula Espinal, a Leptina atua aumentando a massa óssea total. Tal mecanismos ocorre por meio da expressão de genes osteogênicos, proliferação de osteoblastos, síntese de colágeno e mineralização;
52
Doença Autossômica Recessiva muito rara;
Além do aspecto físico de marcante de obesidade, está associado, ainda, a falhas no desenvolvimento até a puberdade (baixa nos hormônios sexuais) e falta das características sexuais secundárias;
A administração contínua de Leptina por um período prolongado de tempo resulta na perda de peso, permite o desenvolvimento até a puberdade. Outros benefícios são variáveis em pacientes, como é o caso da normalização na concentração de FSH e LH, aumentando de gonadotrofina e estradiol, aumento de testosterona, aumento de Triiodotironina e Tiroxina; 
Essa administração de Leptina é comprovada em relação ao aumento da eficiência do sistema imune, com proliferação de células T CD4.
53
AÇÕES DA LEPTINA EM HUMANOS:
Deficiência Congênita da Leptina
54
Ocorre majoritariamente em indivíduos com deficiência energética, como aqueles que se exercitam vigorosamente ou possuem baixa gordura corporal. 
Ocorrência em atletas, desencadeando diversas problemáticas decorrentes de quedas nos níveis hormonais de Leptina. Porém, a administração de Leptina pode reverter tais problemas consideravelmente, sem necessitar da reposição lipídica em muitos casos. 
Uma das principais problemáticas são as irregularidades no período menstrual, até mesmo com parada de ovulação e consequentemente na menstruação. Tal mecanismo decorre parcialmente da ação da Leptina sobre a diminuição dos hormônios sexuais. 
 AMENORREIA HIPOTALÂMICA Resulta em Hipoleptinemia 
 A grelina é o mais novo hormônio descoberto envolvido na energia de homeostase
secretado por células A/X da mucosa gástrica e é um dos mais importantes sinalizadores para o início da ingestão alimentar. Ela tem sido descrita como um hormônio que estimula efeitos opostos aos produzidos pela leptina. 
 A grelina estimula a ingestão alimentar, aumenta a utilização de carboidratos, reduz o gasto de gordura, aumenta a motilidade gástrica e secreção ácida e reduz a atividade locomotora. Sua concentração mantém-se alta nos períodos de jejum e nos períodos que antecedem as refeições, caindo imediatamente após a alimentação, o que também sugere um controle neural.
55
SÍNDROME DE PRADER-WILLI 
 A grelina é um peptídeo de 28 aminoácidos com uma cadeia ácida octanóica labil no resíduo três da serina. 
 O forte impulso de alimentação induzido pela grelina é em parte mediado pelos núcleos arcuato amplamente implicados no controle do neuropeptídeo Y (NPY) e peptídeo relacionado ao agouti (AGRP). 
 Níveis elevados de grelina são encontrados em condições clínicas de obesidade pediátrica, chamada de Síndrome de Prader-Willi. 
56
57
A síndrome de Prader-Willi é um transtorno complexo que afeta vários sistemas com muitas manifestações relacionadas à insuficiência hipotalâmica. Os principais achados incluem hipotonia infantil, atraso no desenvolvimento e retardo mental, distúrbio de comportamento, aparência facial característica, obesidade, hipogonadismo e baixa estatura. A síndrome de Prader-Willi é causada por um defeito, silênciamento ou deleção no cromossomo paterno 15, e pode representar um defeito no desenvolvimento hipotalâmico. 
A obesidade na SPW é consequência da diminuição de saciedade associada ao comportamento alimentar compulsivo, gerado pelos altos níveis de grelina.
Os lactentes cursam com hipotonia muscular, baixo peso, pequena estatura, dificuldade de sugar e deglutir. Entre dois a quatro anos, surgem a hiperfagia e obesidade. A maioria apresenta baixa estatura.
Complicações da obesidade são as principais causas de morbidade e mortalidade: insuficiência cardiorrespiratória, apneia obstrutiva do sono, tromboflebite e edema crônico de perna. 
Sabe-se que, centralmente, o apetite tem sua modulação realizada no hipotálamo. Perifericamente, vários hormônios e peptídeos agem em duas vias principais que são responsáveis pelo equilíbrio entre a fome e a saciedade, a via orexigênica, que estimula o apetite, e a via anorexigênica, que o inibe. 
O comportamento alimentar compulsivo pode ser explicado pelo fato de os portadores da SPW não atingirem um platô de saciedade na medida em que a ingestão progride, apresentando um padrão linear de ingestão em comparação com indivíduos normais. Pacientes com SPW mantêm atividade presente no centro regulador da fome, que está associado à parte lateral do cérebro na área pré-óptica, mesmo após ingestão de refeições com altas calorias, quando comparado com indivíduos não obesos e não portadores da SPW. Ocorre, ainda, atraso na ativação do centro da saciedade, que está no núcleo ventro-medial a área tuberal, pelo hormônio leptina, mostrando assim a relação contrária entre esses dois hormônios. 
58
59
http://www.luzimarteixeira.com.br/wp-content/uploads/2009/09/grelina1.pdf
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000600004
http://www.gmbahia.ufba.br/index.php/gmbahia/article/viewFile/288/278
TNF-ALFA
A hipertrofia do tecido adiposo leva a um aumento da expressão dessa citocina pró inflamatória e, consequentemente, aumenta o processo inflamatório.
Devido a infiltração de macrófagos M1 nesse tecido, tal aumento está relacionado com a resistência à insulina já que diminuem a expressão à superfície celular de transportadores de glicose (GLUT 4), fosforila o receptor da insulina.
Dessa forma, há uma correlação inversa entre o aumento de TNF-α e o metabolismo de glicose.
IL-10
Citocina anti inflamatória cuja função relaciona-se com a regulação do sistema imune, inibindo a expressão/síntese de citocinas pró inflamatórias por meio da contrarregulação negativa.
PARA RELEMBRAR...
•	A obesidade provoca um desequilíbrio na homeostase metabólica do tecido adiposo, desencadeando um processo de inflamação crônico já que os níveis de adipocinas pró inflamatórias aumentam (ex: TNF-α, IL-6) e diminuem os níveis das anti inflamatórias (ex: IL-10).
•	A redução de peso e de gordura visceral, especificamente, aumentam os níveis de adipocinas anti inflamatórias e reduz as pró inflamatórias.
60
IL-10 E TNF-ALFA: EFEITOS DO EXERCÍCIO FÍSICO
O exercício é uma estratégia não farmacológica de tratamento da obesidade já que reduz o processo inflamatório crônico de baixa intensidade e, consequentemente, diminuem os riscos de doenças crônicas associadas (ex: hipertensão, síndrome metabólica) por meio da diminuição da produção de citocinas pró inflamatórias (principalmente TNF-α) e do aumento das anti inflamatórias (principalmente IL-10).
Essa resposta anti inflamatória induzida pelo exercício é mediada pela IL-6 derivada do musculo esquelético. Tal citocina pode estar relacionada ao aparecimento na circulação de citocinas anti inflamatórias e inibição da produção das pró inflamatórias. Além disso, a IL-6 estimula a lipólise e oxidação de gorduras. 
61
O exercício físico parece agir reduzindo a expressão e/ou atividade de proteínas intracelulares de efeito negativo sobre a via de sinalização da insulina, aumentando a sensibilidade à insulina e melhorando a captação de glicose pelo musculo esquelético.
O exercício combate a obesidade, não apenas na redução da massa corporal e da adiposidade, mas também na redução da ingestão alimentar induzida por uma resposta anti inflamatória já que aumenta a sensibilidade à leptina e à insulina no hipotálamo (diminuindo a ingestão de alimentos).
62
63
A IL-10 aumentada devido ao exercício físico, principalmente aeróbio, pode atuar na atenuação e/ou modulação da resposta inflamatória na insuficiência cardíaca (citocinas pró inflamatórias aumentam a severidade da insuficiência), agindo, assim, na reabilitação cardíaca como tratamento não farmacológico.
Porém, exercício físico associado a falta de tempo de recuperação entre uma sessão e outra pode promover um aumento do processo inflamatório crônico de baixa intensidade (mesmo em caso sem obesidade).
 Estudos com ratos demonstraram que tanto treinamento de força, quanto aeróbios controlam os efeitos deletérios decorrentes da obesidade, sendo necessário um equilíbrio entre volume, intensidade e frequência a fim de obter os melhores resultados.
Bons estudos!!
ARIANE LAGUILA ALTOÉ RA: 106841
ANDRYA REDER HOLLATZ RA: 92971
DRIELE FERNANDA SCHNEIDER RA: 107445
ENRICO PRAJIANTE BERTOLINO RA: 108051
GIORDANNA CHIQUETO DUARTE RA: 109863
JÚLIA LOVERDE GABELLA RA: 107839
RAFAELA MALAVAZZI RA: 106970
THAIANE BEATRIZ IRANZO RA: 106784
VITÓRIA MARTINS PRIZÃO RA: 109860
MARIANA VESSONI IWAKI RA: 107043
64