Farmacodinâmica: Estudo dos efeitos dos fármacos no organismo

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Farmacodinâmica 
Antes na farmacocinética a gente viu quais são as alterações que o organismo faz na 
trajetória dos fármacos dentro do corpo e agora a gente vai ver realmente as 
alterações que o fármaco faz no organismo. Então são alterações fisiológicas e 
bioquímicas, não se cria nenhuma nova atividade fisiológica, só altera tentando 
restabelecer a fisiologia funcional, ou então pode causar o contrario ao invés do efeito 
ser benéfico pode ser maléfico. Então a todo o momento a gente vai falar dos efeitos 
terapêuticos e os efeitos colaterais, alguns tendo mais efeitos colaterais do que 
benéfico ai tem que avaliar sempre o risco beneficio então conhecendo tal 
medicamento eu sei os efeitos do uso, mais se for necessário não tiver jeito, não tendo 
outro medicamento acaba utilizando. Então vai ser o estudo dos efeitos bioquímicos e 
fisiológicos das drogas e dos seus mecanismos de ação. Então na farmacodinâmica a 
gente vai estudar qual que é o local de ação se é um receptor se é um canal, uma 
enzima, uma proteína, quais são os mecanismos de ação o que ele faz se é um 
antagonista, agonista, quais são os efeitos dessa ação, porque cada ação tem uma 
resposta tem um efeito e temos a relação dose-efeito onde temos uma dose que faz 
efeito ou dose que não surte efeito, outra que possui efeito colateral ou toxico que 
pode apresentar e quais são as variações das respostas as drogas, então nas reações 
individuais sabemos que os efeitos colaterais são aqueles que podem aparecer então 
se utilizar um antiiflamatório esteroidal possivelmente vai aparecer uma gastrite, dor, 
sangramento então isso já é esperado porque faz parte do mecanismo de ação do 
fármaco em outros alvos que não o alvo terapêutico mais existe aquelas reações do 
tipo .... que são reações que a gente não consegue explicar porque aparece em um 
determinado grupo de pessoas, tem pessoas também que tem reações de toxidade 
mesmo com doses que são terapêuticas, então essa variabilidade individual vai ser 
vista também durante as aulas. Bom quando a gente fala em farmacodinâmica a gente 
sempre vai ta La falando de ação e efeito, ação é onde o fármaco vai tá agindo e se 
ele vai promover alguma alteração então qual que é essa alteração que vai entrar o 
mecanismo de ação do fármaco o que a gente ver como resposta ou efeito final é 
realmente a resposta ao efeito então a ação é sempre local podendo ser especifica ou 
inespecífica e o efeito pode ser local ou sistêmico. Então por exemplo um 
antiinflamatorio quando é utilizado tem como mecanismo de ação inibir a ação da 
enzima ciclooxigenase e o efeito analgésico, antiiflamatorio, antipirético (diminuir a 
febre). Então as respostas, por exemplo, eu tenho uma pomada corticosteroides pra 
uma lesão na pele eu uso esses corticosteroides como mecanismo de ação inibir a 
enzima fosfolipase 2 e o efeito é tópico diminuir aquele processo antiinflamatorio eu 
posso tomar o corticosteroide via sistêmica eu vou ter o mesmo mecanismo de ação 
só que o efeito em todo o organismo com diminuição do processo inflamatório então 
os medicamentos vão ser feitos avaliando esses componentes ai. A maioria dos 
nossos fármacos tem ações especificas, ou seja, tem um alvo e tem especificidade por 
esse alvo mais existem alguns fármacos que são inespecíficos, ou seja, tem interação 
química ou física sem interagir com nenhum componente biológico, sem interagir com 
uma proteína, uma enzima, um canal ou um receptor. Então esses fármacos de ação 
inespecífica, por exemplo, os quimicamente reativos eles reagem com outra molécula 
e formam o quelante que é uma estrutura molecular grande e impede que haja difusão 
como exemplo temos o antiácido a base de alumínio, magnésio esses antiácido 
simplesmente quebra substancias onde se ligam covalentemente e ficam com um 
tamanho molecular maior e não conseguem ter difusão passiva na absorção dessas 
substancias outro exemplo é o bicarbonato de sódio o que ele faz o que? Ele reage 
com as proteínas do estomago e libera co2 e água e assim pacifica então o efeito é só 
químico não reage com nenhuma estrutura, não reage com enzima, proteína e nem 
canal. Já os agentes fisicamente reativos só tem reação física nenhuma reação 
química. Por exemplo, temos o peróxido de hidrogênio à água oxigenada quando você 
se fere ou machuca você passa a água oxigenada forma o que aquela espuma branca 
então ali tem um efeito físico tem a reação com a catalase onde libera co2 e água e 
forma então a espuma nessa espuma você ta levando os debritos? Da pele e as 
bactérias superficiais, sendo então só uma reação física de limpeza, por exemplo, 
também os laxantes a base de magnésio e de alumínio o efeito dele quando você 
toma é alterar a osmolaridade, drenar água então o bolo fecal que ta seco e preso vai 
ficar mais úmido a quantidade de água vai aumentar mais e a pessoa consegue 
defecar. Então é só químico porque não reage com molécula ou estrutura do 
organismo. Tem os outros efeitos também como o alumínio que é constipante que vai 
levar a reabsorção de água que é no caso o contrario nos casos de diarreia que ai 
diminui. Existem outras substancias que são constituintes bioquímicos falsos que são 
muito semelhantes estruturalmente com as enzimas, proteínas no organismo só que 
em algum momento da atividade biológica esses constituintes eles são descobertos 
pelo organismo e acabam interrompendo alguma atividade do próprio corpo os mais 
comuns são aqueles pro tratamento de câncer os antitumorais o 5-bromouracil, por 
exemplo, é análogo da timina então como as células tumorais estão duplicando 
rapidamente você tem uma necessidade das bases e quando vai formar com a 
duplicação do DNA então acaba que a enzima que vai passar pra fazer a duplicação 
ela reconhece que a timina não é exatamente essa timina endógena então para a 
duplicação do DNA e essa célula entra em apoptose então ela entra no organismo no 
ciclo vai pro núcleo só que na hora de ser utilizada tem alguma alteração mínima que 
ai acaba interrompendo essa reprodução celular. Bom e os de ação especifica que é a 
maioria dos nossos fármacos então eles sempre vão ter um alvo e a ligação desses 
com o alvo é extremamente especifica. Agora os fármacos não possuem 
especificidade somente por um alvo então temos geralmente o alvo terapêutico e os 
demais alvos que os fármacos também podem se ligar e vão causar os efeitos que são 
os colaterais dependendo muito também da dose onde a dose mais correta, ou seja, 
mais próxima da dose terapêutica menos efeitos colaterais a gente vai ter porque 
quando aumenta a quantidade de fármaco no organismo ele vai se ligar não só aquele 
terapêutico como aqueles que estiverem desocupados e ele possui alguma 
especificidade. Então eu tenho o receptor, por exemplo, a adrenalina que tem maior 
afinidade por beta1 e beta2 só que em grandes doses vai se ligar também aos outros 
receptores que ele também tem afinidade como alfa1 e o alfa2, então se eu to 
utilizando um medicamento pra obter ação nos receptores beta 1 o que vai acontecer 
quando a adrenalina se ligar nos outros receptores é o efeito colateral e qualquer 
alteração que eu vou ter na minha molécula eu posso alterar que ela se ligue a outro 
alvo que não o terapêutico ou aumentar a especificidade por aquele outro que existia 
pouca então a margem de segurança e a resposta terapêutica ela ta ligada a essa 
especificidade então vai depender da estrutura do meu fármaco, também do próprio 
paciente devido a grande variabilidade individual e também é importante aquela 
questão da farmacocinética do modo de administração correto pra não haver perda 
dos medicamentos e não chegar até o local especifica então nenhum fármaco é 100% 
especifico porque existeessa relação principalmente com a dose um aumento de dose 
eu posso perder a especificidade pelo meu alvo terapêutico e ai ele vai agir em outros 
alvos também surgindo os efeitos colaterais. Então a reação estrutura-atividade com 
pequenas alterações acaba mudando completamente os efeitos de um fármaco temos 
a diferença entre adrenalina, noradrenalina e isoprenalina que é somente a metilação 
onde quanto mais grupos metil eu tiver maior a especificidade pelo receptor tipo beta 
então só da noradrenalina pra adrenalina já existe uma grande resposta aos 
receptores a noradrenalina ela não se liga a receptores beta 2 o grupo metil ele já tem 
uma afinidade maior pelo receptor beta 2 então o efeito de broncodilataçao que temos 
na adrenalina a noradrenalina não faz porque não tem ação nos receptores beta2, 
então a parte de relaxamento muscular com um maior numero de receptores beta 2 eu 
tenho que usar a adrenalina, pois a noradrenalina já não tem atividade e também vai 
mudar a susceptibilidade as enzimas que degradam então a enzima mal, por exemplo, 
ela fica menos susceptível quanto mais grupos metil forem adicionados então ela vai 
ficar mais tempo agindo do que a adrenalina e noradrenalina então vai mudar muita 
coisa quando a gente acaba alterando a estrutura, as vezes nem precisa alterar a 
estrutura só por serem isômeros a gente já tem diferenças de atividade então eu tenho 
a mesma estrutura química mais diferenças de arranjo no elemento, por exemplo, nem 
sempre a gente consegue separar a mistura, pois a maioria dos medicamentos tem 
mistura racêmica e pode então ter o efeito mais toxico de um enatiômero do que de 
outro então a destra é um analgésico e anestésico potente e ela tem o problema de 
cardiotoxidade e tem a potencia analgésica ou anestésica dela só que a gente sabe 
que a Levobupivacaína é menos cardiotoxica só que também ela é menos potente do 
que a racêmica ou do que a destra, nessa caso conseguiu separar a levo da destra 
Nesse caso se prefere usar a menos potente mais a que é menos potente mais é 
menos cardiotoxica. No caso do propoxileno a parte destra da um efeito analgésico e a 
parte levo da um efeito antitussígeno. Então se a pessoa ta com aquela tosse que não 
para eu poderia utilizar então somente a parte levo no entanto não consegue separar 
os dois pois estão na forma racêmica. Quando a gente estuda farmacodinâmica muda 
um pouquinho os gráficos então se antes na farmacocinética a gente tinha 
concentração plasmática ao longo do tempo agora vai ser a relação de dose e efeito 
então todas as curvas vão ser assim em dose e efeito, quando a gente vai testar um 
medicamento a gente sempre usa um controle que é o padrão de referencia pra 
avaliar se o fármaco ta tendo uma utilidade maior ou menor e acaba comparando a 
dose que ta utilizando com o efeito que ta causando então pra avaliar o efeito tem que 
ter no mi nino 3 doses exatamente pra avaliar e construir o gráfico e acaba criando a 
crença de que quanto maior a dose maior o efeito que é uma analogia errada, pois 
mesmo que com o aumento da dose cause efeitos maiores só que vai chegar a um 
limite que não causa mais e o efeito vai ser colateral ou toxico e o efeito terapêutico 
passa ou acaba que ai vai surgir no caso outra curva ou leva a morte no caso da dose 
letal. Então eu vou ter uma curva pra cada tipo de efeito uma curva pra efeito colateral 
outra pra efeito adverso e outra pra efeito letal. Esse efeito toxico só vai vim se passar 
da dose do efeito Maximo? Geralmente sim em um grupo, mais pode ter também uma 
dose que é terapêutica e passar a levar toxidade em um individuo. Por exemplo, com 
ratos em testes de antiinflamatorios ou de analgesia eu tenho um grupo de 6 animais 
então nesses 6 animais faz-se a media deles e construir o gráfico. Então o gráfico de 
causa e efeito é justamente um gráfico que é sigmoide eu tenho uma dose mínima 
onde começa a ter efeito, essa dose eu posso aumenta-la que eu vou aumentando o 
efeito até certo ponto e nesse ponto mesmo que eu aumente mais a dose eu não vou 
conseguir aumentar o meu efeito então eu atingo o efeito Maximo, se eu continuar 
aumentando essa dose eu vou criar outra curva que pode ser um efeito letal ou um 
efeito de toxidade, por exemplo, Pra saber essa dose mínima então você vai seguir um 
padrão de referencia ou vai fazer uma comparação, onde começa com a dose mais 
baixa e vai aumentando ate causar o efeito terapêutico. Então essa historia de que 
quanto maior a dose maior o efeito porque no efeito Maximo a gente tem um numero 
limite de enzimas, um numero limite de canais e os alvos são limitados no organismo a 
partir do momento que você ligou seu fármaco a todos os fármacos ele vai se ligar a 
outros alvos que não são o terapêutico então vai deixar de ter o efeito terapêutico. 
Então pra estudar o fármaco e qual é sua dose efetiva, qual a dose toxica ou letal vai 
existir outra curva (slide 14) então a dose efetiva que é chamada de De50 então qual é 
a dose para que 50% dos animais tenham a resposta terapêutica se testar em um 
grupo 12 então 6 tem que ter a resposta então quando eu acho essa dose efetiva eu 
tenho minha DE50 essa que vai ser utilizada pra varias coisas como o índice 
terapêutico, a partir dessa DE50 eu vou aumentando a minha dose e vai observando 
os animais até chegar à dose máxima que a partir daí os animais já vão apresentar os 
quadros de convulsão onde isso já vai ser o efeito toxico e vai começar a curva de 
toxidade e ai continua aumentando até o momento que o animal começa a morrer eu 
vejo então a dose que 50% desses animais vão morrer ai eu consigo determinar a 
dose letal que é DL50. Isso vai ser importante pra calcular o índice terapêutico que é à 
margem de segurança que eu tenho do medicamento, quanto maior a distancia entre a 
dose terapêutica e a dose letal mais seguro meu fármaco é, é calculado dividindo a 
DL50 pela DE50. O valium, por exemplo, que é o diasepan ele usado isoladamente, 
que é um ansiolíticos ele tem um índice terapêutico de 200 muito seguro onde minha 
dose letiva ta muito distante da minha dose efetiva só que esse índice terapêutico 
pode ser mudado se a pessoa tomar álcool junto ou outro depressor onde então o 
índice terapêutico dele vai baixar muito de acordo com a quantidade ingerida, então 
esse índice terapêutico é do fármaco isoladamente. Ex: A pessoa tentar se matar e 
toma uma caixa de diasepan ela vai dormir por um longo período de tempo no hospital 
mais não vai acontecer mais nada só que se ela associar isso a um álcool ou a um 
antidepressivo pode levar a morte. A teoria de ocupação ela fala que as pessoas 
acreditavam que os fármacos se ligavam em uma estrutura mais que essa ligação era 
reversível e isso era proporcional a quantidade de fármaco que você tinha ou a 
quantidade de receptores ocupados pelo fármaco, então a gente sabe que hoje em dia 
pra ativar um receptor é necessário ter disponibilidade do meu fármaco com o 
receptor, não necessariamente precisa ter um fármaco pra um receptor, por exemplo, 
o canal nicotínico que é a própria acetilcolina que é o neurotransmissor que se liga 
existe dois sítios de ligação então pra abrir esse canal e ter um fluxo de íons é 
necessário ter 2 acetilcolinas se ligando aos seus receptores, antigamente se acredita 
que era necessário ter 1 receptor se ligando a outro hoje mais de um pode se ligar pra 
ativação desse local e também acreditavam que todos os receptores eram sensíveis 
ao fármaco, hoje se sabe que temos o mesmo receptor em 3 formas diferentes então o 
canal fica no repouso, passa pra forma ativa e a forma inativa, o repouso então a 
maioria dos fármacos se ligam a esses canais que estão em repouso quando então 
esse se liga ele fica na formaativa onde altera , abre e ocorre a entrada de íons e o 
fármaco então não consegue se ligar porque já foi ativado o canal, então o fármaco 
que tava ligado esse se desliga e ai vai pra terceira forma que é a inativa e o canal se 
fecha e o fármaco novo procura e não encontra. Então o fármaco não vai se ligar a 
todas as formas que tem do canal e antigamente não se sabia disso achava que só 
existia uma forma e tava sempre daquele jeito pro fármaco se ligar. Os receptores 
voltam pra repor por feedback? Eles voltam quando a reação é reversível e então ele 
volta pra forma de repouso novamente mais se o fármaco já chegar à forma ativa ele 
não vai ter onde se ligar. Então os receptores são iguais na estrutura mais a forma 
deles pode variar dependendo do momento que o fármaco vai chegar então efeito 
mínimo e efeito Maximo sempre vai ser muito importante pra determinar as doses 
efetivas, letal e toxicas. Bom ai vai ter esses 4 termos que vai ser importante o 
primeiro é a afinidade que é a capacidade do meu fármaco se ligar ao seu alvo, então 
ele tem que ter afinidade pelo seu alvo pra então se ligar, mais nem sempre aquele 
que se ligar ao receptor vai promover uma resposta, então pra que ocorra a resposta, 
por exemplo, um analgésico pra que ele promova a diminuição da dor ele tem que 
causar uma resposta então não adianta apenas se ligar ao receptor ele tem que ainda 
ativar esse receptor que é promover uma alteração na forma dele. Então vai ter 
fármacos que só tem afinidade, aquele fármaco que só tem afinidade pelo receptor ele 
se liga ao receptor e impede que o neurotransmissor venha e se ligue então não é ele 
que provoca uma resposta na verdade ele se liga e não consegue ativar, por exemplo, 
abrir um canal iônico mais ele impede que venha acetilcolina e abra um canal 
nicotínico então ele só serve pra atrapalhar outro neurotransmissor, agora se o 
fármaco ele se liga e ativa, ou seja, altera a estrutura ele vai promover uma resposta 
isso é importante porque existem fármacos que só se ligam e fármacos que se ligam e 
tem atividade intrínseca que é essa capacidade de ativar o receptor, uma enzima o 
que for. Então o fármaco que se liga ele só faz ocupar o receptor? Sim, e a resposta 
que às vezes você ver na verdade não é ele que tá provocando mais é a falta da 
ligação do neurotransmissor. Ex: Uma enzima que metaboliza um hormônio , quando a 
pessoa ta com deficiência naquele hormônio então eu posso usar um fármaco que se 
liga a enzima ocupa o sitio onde esse hormônio seria degradado ai como não vai 
degradar esse hormônio à quantidade dele vai aumentar , ou eu posso ter um fármaco 
que ele se liga no mesmo receptor que o hormônio e ativa o receptor como se fosse o 
hormônio, ai esse ai ele tem afinidade (apenas se liga) e atividade intrínseca (altera a 
conformação e vai gerar resposta), ai vai entrar a competitividade também porque 
esse que ocupa pode se ligar de forma reversível ou irreversível, se ele ligar reversível 
vai aumentar a quantidade de neurotransmissor em volta e eles vão competir e ele 
pode deslocar e volta novamente o neuro transmissor a agir e se for irreversível 
mesmo aumentando a quantidade de neurotransmissor não vai conseguir competir 
então vai ser necessário uma síntese de novas enzimas pra voltar a ter metabolismo 
desse hormônio por exemplo. Bom e a eficácia quando diz que um medicamento 
então ele é eficaz quando consegue ativar ou promover uma resposta máxima 
ativando pra isso o menor numero de receptores, então a eficácia ta sempre 
relacionada à atividade intrínseca. Ex: Comparando o fármaco A e o B, o fármaco A 
ele se liga a 100 receptores e o fármaco B também vai se ligar a 100 receptores então 
os dois possuem a mesma afinidade, só que o fármaco A, por exemplo, ele ativa 40 
receptores e produz uma resposta X, esse fármaco B ativa os 40 receptores e provoca 
uma resposta também X então esses 2 fármacos vão ter a mesma atividade e então a 
mesma eficácia, mais se no caso o meu fármaco A ele se liga a 60 receptores, ativa 
40 e possui resposta X o meu fármaco A ele tem afinidade diferente mais mesma 
eficácia, ai vai entrar a relação da dose onde quanto mais partículas for necessário 
maior devera ser a dose e a parte farmacocinética vai influenciar também e a potencia 
então vai ser a menor dose necessário pra produzir a resposta máxima, então na 
potencia vai se avaliar a afinidade a atividade intrínseca e também a farmacocinética, 
então talvez esse fármaco tenha uma farmacocinética horrível um metabolismo alto ai 
vai ser necessário uma dose maior pra permitir que as partículas cheguem la, 
enquanto outro que não possui um metabolismo alto a dose pode ser menor. E eu 
teria o efeito colateral? Ai depende muito se ele ia conseguir chegar ao outro local pra 
causar esse efeito colateral, dependendo daquelas doses de DE50 E DL50. Por 
exemplo, comparando A e B (slide 20) o que é o efeito Maximo é o ponto mais alto que 
os dois possuem a diferença entre eles então vai ser à volta, onde o A vai ter a maior 
potencia e então vai atingir o efeito Maximo com uma menor dose, os dois possuem a 
mesma eficácia porque o efeito Maximo dos dois vai ser igual, o que justifica no caso 
esse aumento de potencia onde vai precisar do dobro da dose pra atingir o efeito 
Maximo vai ser justamente a afinidade ou então qualquer característica de 
farmacocinética, então sempre que for olhar a potencia e a eficácia vai ter que analisar 
qual o efeito Maximo dele. Por exemplo, se tivesse um fármaco C que vai ter um efeito 
Maximo menor, então a eficácia dele também vai ser menor que A e B, então A=B>C e 
quanto a potencia ele possui uma dose maior e mesmo assim o efeito Maximo dele 
ainda vai ser menor então A>B>C e a afinidade provavelmente vai ser A>B>C. Dentre 
as classificações dos nossos fármacos a gente vai agonistas e antagonistas quando 
eles se ligam a receptores, inibidores quando eles se ligam a enzima e bloqueadores 
de canais, esses vão ser os termos corretos, a maioria dos fármacos vão se ligar os 
receptores por isso que acaba falando desses agonistas e antagonistas. Então, 
Agonistas são fármacos que conseguem se ligar, eles têm afinidade e têm atividade 
intrínseca, ativam o receptor. Então, todo agonista vai produzir uma resposta. Tem 
agonista total, parcial e inverso. Os antagonistas só têm afinidade, eles se ligam a um 
receptor e impede a ligação de outra substância, eles não têm atividade intrínseca, ou 
seja, eles não promovem efeito. O efeito que a gente vai observar é da outra 
substância que não está se ligando está promovendo o efeito dela. 
Os agonistas totais são aqueles que produzem sempre o efeito máximo e não é 
ultrapassado por outros ou mesmo quando você aumenta a dose acaba tendo ele o 
efeito máximo, então são os nossos padrões. Todo medicamento tem um padrão ouro, 
um padrão gold, geralmente o primeiro medicamento lançado no mercado ou o mais 
eficaz que tem no mercado. Então quando eu to comparando minhas plantas novas eu 
tenho que comparar, por exemplo, antiinflamatórios com endometafina que é o mais 
potente antiinflamatório, quando eu venho trabalhar com a parte de analgesia eu 
comparo com morfina ou com endometafina depende do competidor. Então, você tem 
um padrão que é aquele mais potente e os padrões não são eternos, por exemplo, 
antibióticos antigamente era a penicilina que era resistente, tetraciclina, clindamicina ai 
foi criando resistência e hoje já estamos na mocomicina como padrão, então, os 
padrões vão mudando ao longo do tempo que surge fármacos mais potentes. 
O agonista parcial ele tem o efeito máximo dele, mas é menor que o agonista total, 
então imagine que esse aqui é o A e esse aqui é o B. Então, o A comparando com oB, o A seria o agonista total o efeito dele máximo não é ultrapassado por nenhum 
outro fármaco e o agnista B é o parcial porque mesmo que eu aumente a dose, ou 
seja, essa curva vai para a direita ele ainda não consegue atingir o efeito máximo do 
A. – não é o mesmo medicamento – então ai temos totais e parciais, por exemplo, 
posso ter antiinflamatórios com agonitas totais e antiinflamatórios com agonistas 
parciais. Por exemplo, eu tenho um fármaco aqui que é o meu padrão, isso aqui é a 
endometafina que é padrão, eu testo lá tanto a A como a B. a A ela atinge o efeito 
máximo igual ao anterior então ele é um agonista total também só que ele precisou de 
uma dose maior então ele é menos potente do que o meu padrão, mas quando eu 
aumento a dose ele atingiu o mesmo efeito máximo do meu padrão, então ele é 
agonista total. Então, pensando em outra droga B, mesmo aumentando as doses ele 
não consegue chegar a esse efeito máximo do meu padrão, então ele é agonista 
parcial. O agonista parcial você sempre vai ter que aumentar as doses até chegar num 
ponto em que eu já vou sair da curva vou pra outra curva que é a de toxidade ai eu 
aumente, aumentei o máximo ai ele começa apresentar toxidade e mesmo assim ele 
sempre vai ter esse efeito máximo menor do que o agonista total. Então, o agonista 
parcial sempre tem que está à direita do agonista total, que você vai aumentando a 
dose e não vai atingir o efeito máximo. 
Então, você tem aqui 100mg/kg ai aqui por mais que eu tenha efeito igual 150 começa 
a aparecer toxidade (outra curva), ai a aparece a faixa de letal que é pequena. 
Se realmente comprovar que ele tem uma potência melhor, age da mesma forma ele 
pode se tornar padrão. Por exemplo, pra oral a gente tinha como padrão o flúor, ai 
depois surgiu o triclosan ai aparece a - ” clodicilina”- é como nos antibióticos hoje 
quem não tem resistência ainda é a mocomicina. 
Então, para saber se um fármaco é total ou parcial você vai ter que colocar na curva e 
aumentar as doses, então, por exemplo, testa o B aqui, eu aumento a dose ele ainda 
está aqui, eu amento ele volta de novo, na verdade ele não é parcial ele é total com 
uma potência baixa, nunca vai ver um fármaco parcial à direita do padrão a não ser 
que seu novo fármaco seja tão bom ou superior ao padrão. Então, o novo fármaco vira 
padrão. 
Por isso, que tem padrões que são eternos porque até hoje nenhum fármaco chegou a 
potência melhor que o padrão. Pra todos os medicamentos novos que saem no 
mercado é feito isso, então, por exemplo, se você pega lá o captopril, ai você mede saí 
o inalapril e depois a rainipril todos com o mesmo mecanismo de ação o que diferencia 
todos eles é que a maioria deles é agonista total sem diferença de efeito máximo, só 
que o metabolismo de um é menos hepático, gera menos toxidade, então ele é mais 
interessante que o anterior. Às vezes saem no mercado vários medicamentos com 
efeitos máximos iguais, mas com diferenças na cinética que, por exemplo, a diferença 
do captopril e dos outros é metabolismo hepático, acúmulo no metabolismo renal, 
então paciente que tem alteração hepática pode utilizar, nem sempre que surge um 
fármaco novo você tem ganho em potência e para ser classificado com agonista total, 
o efeito colateral que é reduzido. 
O agonista inverso ele dá uma resposta contrária ao que você deseja isso aconteceu 
quando estava estudando eles pegaram a molécula do valho e começaram a modificar 
a molécula para ver se ganhavam potência e também a parte farmacocinética e eles 
repararam que o fármaco novo e esse fármaco novo em vez de diminuir a ansiedade 
dos animais ele aumentava, os animais ficaram mais agitados, mais agressivos. 
Então, eles observaram para ver se mudou tanto a estrutura para ele está agindo em 
outro receptor, porém ele continuava agindo no mesmo receptor. Daí surgiu a ideia 
essa aqui que anos mais tarde que na verdade os receptores se apresentam em 
hidroformas diferentes é o mesmo receptor que o valho se liga só que o valho se liga 
quando está na forma de repouso e impede que esse canal aqui abra. E esse outro se 
ligava quando estava na forma inativa. Então é o mesmo receptor só que se ligava em 
fases diferentes, para que haja diminuição na ansiedade, na verdade eu preciso que 
haja a abertura desse canal, entre cloreto e entrando cloreto hiperpolariza a 
membrana não passa sinais elétricos e o animalzinho fica sedado, o que ele faz aqui, 
quando ele se liga ao canal inativo ele impede que esse canal volte à forma de 
repouso e volte a ser aberto. Então, sem o impulso de cloreto os animais não tinham a 
diminuição da ansiedade, por isso que descobriram na verdade que você tem essas 
isoformas diferentes e aí quando você está estudando você tem que perceber que não 
pode se ligar qualquer isoforma senão você vai ter efeitos diferentes. O uso 
terapêutico nenhum, foi abandonado, depois você vai descobrir que você tem essas 
isoformas diferentes, então não adianta você desenhar o fármaco para se ligar a esse 
sítio porque ele tem que se ligar ao mesmo sítio, mas ele tem que se ligar ao receptor, 
que hoje em dia você tem o desenho você já olha lá a estrutura do sítio de ligação, a 
enzima aí você está checando em qual ele se liga, só que ele se liga aos dois, mas o 
problema é em que fase ele entra. 
Pergunta: Como que o fármaco entra na fase correta? – quando o fármaco passa por 
dentro do canal a qual se liga é mais fácil, igual aos anestésicos que fazem isso. Mas 
nesse caso aqui, por exemplo, ele entra pela membrana e vai se ligar por dentro 
depois que ele passa pela membrana, ele faz o caminho inverso, isso não tem como 
prevê. Na verdade não serviu pra nada o medicamento só serviu pra descobrir isso 
daí, então muitas vezes eles fazem o desenho da molécula encaixa direitinho aí vai 
testar e não funciona. Então, ao invés de ficar na bancada testando seria mais fácil eu 
pegar os compostos da minha planta faço a identificação química, pego jogo no 
computador e vejo quais são meus alvos. 
Ele aí é antagonista porque ele se liga, mas não ativa o receptor, ele impede que o 
receptor volte a uma posição de repouso. Na verdade quem causa uma resposta é o 
próprio canal que não se abre o canal não abrir causa resposta, não é esse que não ta 
abrindo o canal que causa a resposta. Por exemplo, aqui junção neuromuscular você 
precisa da acetilcolina se ligando pra promover a contração, no caso dele aqui se ele 
se liga e impede que volte ao repouso não vai ter contração muscular, mas não ele 
que ta causando não é ele que ta bloqueando o canal é a falta da acetilcolina que não 
consegue se ligar. Ele se liga ao receptor inativo na forma inativa. 
O antagonista do valho ele se liga aqui e impede que o valho se ligue. Faz o efeito 
oposto, na verdade ele se liga no mesmo lugar, mas não tem nem competição aqui. 
Então, o agonista total tem o efeito máximo maior que o agonista parcial e mesmo 
aumentando a dose ele não vai atingir o efeito máximo do agonista total é sempre 
mais baixo. E o agonista inverso o efeito é contrário com o aumento da dose, sempre 
negativo. Bom então eu posso comparar entre vários fármacos, por exemplo, quem 
são agoistas totais, parciais, afinidade, atividades intrínsecas, potência e tudo mais. 
Vamos começar pelo mais fácil, atividade intrínseca: quem tem o efeito máximo, 
maior. A e B mesma atividade intrínseca que é maior que C e D. Potência: A maior 
que B, maior que C e maior que D. E pra ter essa diferença deve-se a afinidade, então 
A maior que B, C e D. Então, começa sempre pela atividade intrínseca ai fica mais 
fácil relacionar o restante. E nunca a gente vai ter um agonista parcial aqui no meio, ou 
ele é agonista total e faltou você testarcom mais doses e doses mais altas ou ele é 
parcial mesmo e tem que está pra cá. 
Em alguns casos acaba acontecendo de um agonista total e um agonista parcial estar 
no organismo ao mesmo tempo e competir pelo mesmo receptor. Então, imagina que 
no coração você tem a adrenalina que é seu agonista total, você utiliza outro fármaco, 
por exemplo, que é agonista parcial, esse agonista parcial ele se liga ao mesmo 
receptor da adrenalina, o que vai acontecer com a curva desse agonista total? Então, 
se eu tenho agonista total mais um agonista parcial, eles vão competir pelo receptor, 
de alguma forma esse agonista parcial vai atrapalhar o agonista total, então se eu 
tinha uma curva do agonista total bonitinha desse jeito vai acontecer que vai abaixar. 
O efeito máximo do agonista vai abaixar porque tem competição e tem agonista parcial 
que está ocupando esses receptores. O que se faz pra restabelecer a atividade do 
agonista total? Eu tenho que aumentar as doses do meu agonista total pra esse 
competir com o agonista parcial deslocá-lo dos receptores e aí ocupar seus receptores 
novamente e ter seu efeito máximo de novo. Então, em alguns casos a pergunta tem 
que ser, por que usar o agonista parcial para não ter efeito máximo igual ao agonista 
total? Qual a utilidade do agonista parcial? Diminuiu na verdade o próprio efeito 
máximo, então, por exemplo, o paciente que tem insuficiência cardíaca, tem o débito 
cardíaco baixo, ele não consegue fazer exercícios extenuantes, mas esse débito 
cardíaco tem que ser mantido baixo até que ele consiga um transplante, quanto mais o 
coração trabalhar maior vai ser na remodelagem patológica e esse coração vai 
piorando. Só que o coração não tem como parar de trabalhar para se recuperar, então 
nesse case se faz o que, administra o agonista parcial ele vai ocupar o receptor e 
manter o mínimo de débito cardíaco, porque se eu usasse um bloqueador, o 
antagonista não ia permitir que a adrenalina se ligasse ao coração e esse ia parar, o 
agonista parcial vai se ligar aos receptores vai diminuir a atividade da adrenalina, que 
é o agonista total, o coração bate, mas no mínimo. 
Então, no caso quando é que eu vou usar o antagonista e quando eu uso o agonista 
parcial, no caso o agonista parcial vai promover efeito não tão grande quanto à outra 
substância padrão ou a que está o neurotransmissor no organismo, hormônio, eu não 
posso bloquear totalmente senão acontece alguma coisa pior. Para isso serve os 
agonistas parciais, algumas agonistas parciais você vai estudar e vai ser sem 
utilidade, por exemplo, antiinflamatório agonista parcial ninguém usa e sim o agonista 
total. 
Antagonista eles tem afinidade, se ligam ao receptor, mas não tem atividade intrínseca 
então toda vez que aparecer no gráfico os antagonistas tem efeito zero, mesmo que 
eu aumente a dose sempre o efeito dele vai ser zero. Os antagonistas a gente tem 
competitivos e não competitivos. Competitivos eles tem mais ligação mais afinidade ao 
receptor sem atividade intrínseca e se eu aumentar a quantidade do outro competidor 
acaba provocando o antagonista e volta a ter ação desse outro agonista. Então, 
competitivo é reversível, a partir do momento que eu tenho aumento do outro 
competidor que tem maior afinidade ou não, a curva do competitivo imagine que eu 
tenho somente a curva do agonista total, ai administrei lá nos meus ratinhos e vi que o 
agonista total tem esse efeito máximo sozinho ai eu pego e administro um antagonista 
que eu não sei se ele é competitivo ou não competitivo eu só sei que quando eu o 
administro diminui o efeito do agonista total, ele até poderia ser o agonista parcial, 
quando eu administro junto eu vejo que a curva do agonista total diminui com a 
mesma dose diminui o efeito máximo, então toda vez que tem um fármaco novo ele ta 
se ligando ao mesmo receptor do agonista total, por isso está diminuindo o efeito total 
dele, então ele pode ser o agonista parcial, pode ser um antagonista reversível ou 
irreversível, competitivo ou não competitivo. Se eu utilizar pra definir se é agonista 
parcial ou antagonista eu pego e uso meu fármaco sozinho, se meu fármaco sozinho 
diminui só um pouquinho a dor dos animais ele é agonista parcial, já se eu utilizar 
sozinho e não gerar resposta nenhuma, os animais ainda com dores lá ele é 
antagonista. Como vou saber se é antagonista competitivo ou não competitivo, então 
eu pego aumento a dose, pego mais animal faço lá agonista total em dose maior e do 
antagonista da mesma forma, se eu recuperar com aumento da dose e recuperar o 
efeito máximo ele é antagonista competitivo, o aumento do agonista total deslocou e 
teve efeito máximo novamente. Se eu continuar fazendo isso mesmo com todas as 
doses ele continuar ainda com efeito máximo menor é antagonista não competitivo. 
Então, sempre aumentar as doses do agonista total é isso que a gente faz pra 
descobrir o mecanismo de ação dos medicamentos, por exemplo, como é que eu sei 
que minha substância analgésica age bloqueando o receptor de glutamato, eu utilizo 
um antagonista de glutamato, dessa forma se diminuir meu efeito total, meu efeito 
analgésico aí ela age naquele receptor. Eu uso vários antagonistas que são 
extremamente importantes pra descobrir novos fármacos e novos neurotransmissores. 
”Alem do uso terapêutico os antagonistas servem pra descobrir o mecanismo de 
ação”. Parou de ter o efeito ele age naquele receptor, para isso a gente testa vários 
antagonistas. Então, os não competitivos mesmo que eu aumente a dose do meu 
agonista total eu não consigo atingir de novo o efeito terapêutico, então tem esse aqui 
como antagonista competitivo e aqui como não competitivo, só aumentar a dose que a 
gente descobre. 
O organismo sempre tende a adaptar a resposta, por exemplo, tem uma patologia que 
eu tenho diminuição do neurotransmissor então eu vou fornecer ao organismo 
neurotransmissor, o fármaco é semelhante ao neurotransmissor ele age nos mesmos 
receptores ativa eles a dar uma resposta, o organismo não sabe que na verdade ele 
está repondo algo deficiente então ele está adaptado aquela situação, ele tem que 
voltar a adaptar novamente a situação patológica se eu tenho muito neurotransmissor 
diminui o número de receptores ou aumenta o metabolismo, ele vai alterar de alguma 
forma para que a resposta seja diminuída, ele não consegue interagir quando tem um 
bloqueador, um antagonista, diminui a resposta ele tem que aumentar a liberação de 
mais neurotransmissor ou aumentar o número de receptores. Por exemplo, quando a 
pessoa usa corticosteróide que tem algum problema no córtex da adrenal ta fazendo 
uma reposição, agora em paciente normal com um processo inflamatório usa 
corticosteróide por um longo período você está dando ao endógeno algo que é 
produzido nele, atrofia o córtex, você tem que fazer o desmame lentamente desse 
corticosteróide. Quanto mais lenta for essa alteração pelo medicamento menor vai ser 
a resposta do organismo e adaptação também, como o antidepressivo você utiliza em 
doses menores e vai aumentando ao longo do tempo o organismo parece que vai 
acostumando e assim quando se percebe já se adaptou ao medicamento, mas isso 
demora uns três meses para começar a aparecer de um antidepressivo, por exemplo. 
No mínimo três semanas a três meses para começar a aparecer os efeitos 
terapêuticos porque o organismo vai se adaptando a isso até o momento que ele para 
de se adaptar e ele consegue adaptar ao medicamento. 
“Quando um fármaco se liga a um tipo de proteína e não promove nenhuma alteração 
só se liga, por exemplo, a glicoproteína p ou a sérica, albuminas elas chamadas 
receptores, tem afinidade de ligação, mas não promove nenhuma alteração nessa 
proteína,são carreadas pelas proteínas são: aceptores, o restante que acaba fazendo 
alguma alteração e principalmente em receptores, canais iônicos, enzimas e outros 
como DNA, parede bacteriana, mas exemplos, você tem que bloquear a enzima de 
forma reversível ou irreversível, ----- então demora uns sete dias pra ter novamente a 
produção de plaquetas para fazer a degradação plaquetária. Neoticnina inibe enzimas 
progesterases diminui o metabolismo de acetilcolina aumentando a acetilcolina p 
normalmente ia utilizar acetilcolina do endógeno ela é degrada pela colinatranferases 
no sangue o tempo de meia vida é muito curto, como aumentar a acetilcolina dentro do 
próprio organismo aumenta a endógena, não tem como aumentar a síntese então usar 
um precursor, até tem como, ou inibe a degradação.” Precursor, por exemplo, da 
dopamina endógena não atravessa a massa encefálica, que tem degradação 
periférica, então usa a levodopa que atravessa a massa encefálica e é transformada 
em dopamina no sistema nervoso central. Bloqueadores de transporte têm vários, 
bloqueio de bomba de captação a gente vai ver na parte de adrenérgicos e 
noradrenérgicos, bloqueia glicoproteína p (porque você impede o transporte de ---- da 
célula, pode ser um neurotransmissor, pode ser hormônio). A maioria vai se ligar a 
receptores e a maioria a proteína G. Tem receptores acoplados aos canais iônicos, a 
proteína G (que é a grande maioria), associados a enzimas e os nucleares ou 
intracelulares. Canais regulados por voltagens sofre ação abre canais, ai tem o estado 
de repouso, ativo e inativo. Os regulados por ligantes ou inotrópicos têm um receptor 
no canal onde uma substância tem que se ligar para que haja abertura desse canal, 
então sempre vou ter que ter uma, ou duas ou diferentes substâncias se ligando ao 
mesmo tempo nesse canal para que haja a abertura, no receptor. A resposta é sempre 
a mais milisegundos rápida depois voltagem depende é a mais rápida - temos como 
exemplo a acetilcolina na junção neuromuscular. Eu posso ter fármacos que ativam e 
abrem canais e fármacos que bloqueiam e impedem que haja a abertura do canal 
também. Acoplados a proteína G, é a maioria, então eu tenho um receptor que fica 
extracelular, a porção transmembrana que é por várias alças, do lado intracelular tem 
a proteína G. Essa proteína p tem vários tipos de proteína G, porque elas vão ativar 
um trímero, parte alfa, beta e parte gama, que pode se dissociar em três partes e cada 
unidade ir pra um lugar e ativar outra enzima, outra proteína ou outro canal; ou as 
duas unidades e sair somente uma, vai depender de qual tipo de proteína G a gente 
tem, tem proteína que ativa adenilciclase - São chamados de metabotróficos é a maior 
família que os fármacos vão se ligar então são receptores de dopamina, serotonina, 
adrenalina, noradrenalina, colinérgicos e alguns hormônios também agem por essa 
via. O primeiro mensageiro é o que se liga do lado de fora, na porção extracelular, os 
demais que vão ser liberados são segundos mensageiros e sempre que se tem uma 
resposta por proteína G acaba tendo uma amplificação dessa resposta, porque aquele 
trímero pode se ligar a vários outros locais; (exemplo: a acetilcolina se liga a um 
receptor muscarínico promove alteração do canal que fosforila a proteína e aí sai esse 
trímero quebrado e, por exemplo, a parte se liga ao canal de potássio e sai potássio) 
então, sempre vou ter essa amplificação de resposta, justamente ela às vezes traz 
efeitos colaterais, porque você tem um ramo que é a resposta terapêutica e os demais 
vão atingir alvos que não tem a ver com o que você quer. Por exemplo, se o segundo 
mensageiro ativa a fosfolipase C ela vai liberar glicose fosfato e depois --- glicerol, 
cada um desse vai ativar vias diferentes, então, eu tenho outra amplificação, um vai 
atingir canal de cálcio - glicose fosfato, o ---- glicerol vai ativar proteína quinase C isso 
vai fosforilar uma cascata de outras proteínas. Então, você imagina que o efeito 
terapêutico que eu quero é aumentar a abertura desses canais de cálcio, aumentar a 
entrada de cálcio, essa outra via aqui vai causar outros efeitos. A maioria dos efeitos 
colaterais vem dessas outras vias. Tipo três associado às enzimas, agora eu tenho 
uma resposta que é um pouco mais lenta, demora horas e é parecido com o de 
proteína G, tem a parte externa onde liga o meu fármaco, altera a estrutura 
transmembrana e no lugar da proteína G eu tenho uma enzima, que geralmente é 
tirosina-quinase, então a parte de insulina é esse mecanismo aqui: fosforila uma 
proteína e essa proteína fosforilada que vai ativar outros locais com gasto de ATP. E 
receptor nuclear, o receptor fica no citosol, o seu fármaco entra pelo citoplasma 
encontra o receptor e migra pro núcleo. No núcleo ele vai se ligar a um elemento de 
resposta dentro do DNA e assim ele vai ou inibir a produção de proteínas ou 
aumentando a expressão delas, esse processo demora horas ou dias para ter 
resposta e o mais lento, geralmente os hormônios que agem aqui, exemplo um dos 
mecanismos dos corticosteróides. A cascata de proteína G, se, por exemplo, ela ativa 
a fosfolipase C eu vou seguir a via dos ------. Se ela aumenta amp-cíclico vai por via da 
fosfolipase A.