Distúrbios Metabólicos e Nutricionais 1 - Amblessa Marques

Amblessa Mara Marques M EDICINA U NICID DISTÚRBIOS METABÓ LICOS E NUTRICIONA IS 1 Medicina UNICI D Distúrbios Metabó licos e Nutr icionais 1 Amblessa Marque s – Turma XX DIABETES MELL ITUS TIPO 1  Definição Distúrbio crônico car acterizado por hiperglicemia e desenvo lvimento de complicaçõe s neuropáticas tar diamente. Está associado à deficiência de insulina, que pode ser ab soluta ou re lativa. Esta def iciência tem papel importante na desordem metabólica ligada ao diabetes. A hiperglicemia, por sua vez, tem papel importante nas complicaçõ es rela cionadas à doen ça.  Classificação O DM tipo 1 apresenta duas subdivi sões:  DM Tipo 1A (Autoimune)  DM 1A  LA DA  LA DY  DM Tipo 1B ( Idiopático) A lém das categorias clínicas, o comprometimento da tolerância à glicose e um nível elevado de glico-hem oglobina (5, 7% HbA1c formam a categoria de Pré-diabetes . Essa categoria apre senta estados metabólicos entr e a homeost ase normal da gl icose e o diabetes man ifesto. Em suma, formam uma categor ia de risco par a desenvolvim ento de D M.  DM Tipo 1A (Au toimun e) Representa 5 a IO% de todos os casos diagnosticado s de diabetes. Predomina em crianças e adolescentes, m as pode surg ir em qualq uer idade . Em mais da metade dos casos, é diagnosticado após os I5-20 anos.  Patogênese O DM tipo I caracteriza-se por deficiên cia absoluta na produç ão de insulina, decorrente, na grande maioria dos casos, de uma destruição autoimune indolente das células 13 ( DM tipo IA). A credita-se que o processo seja desencad eado pela agressão das células β por fator ambiental [infecções virais , fatores nutricion ais (introdução precoce de leite bovino), Medicina UNICI D Distúrbios Metabó licos e Nutr icionais 2 Amblessa Marque s – Turma XX deficiência de vitamina D] em i ndivíduos geneti camente suscetíveis. Essa suscetibilidade g enética é, na maioria dos c asos, confer ida pelo sistema HLA . Na maioria dos casos, a agressão i nicial das células β ocorre indiretament e, ou seja, anticorpos produzidos contra antígenos virais acabam lesionando as c élulas 13 devido ao mimetismo mole cular entre antíge nos virais e antígenos dessas células. A hiperglicemia pe rmanente se man ifesta qua ndo 90% das ilhota s são destruída s. A lguns autoanticorpos foram identificados como marcad ores da destruição autoimune da célula β . Os principais são os autoanticorpos anti-ilhotas (ICA) e anti- insulina (IAA), antidescarboxilase do ácido glutâmico (anti-GA D65) e para as tirosinofosfat ases I A-2 e I A- 2b . Eles geralmen te precedem a hiperg licemia por meses a anos ( estágio pré-diabético) , e um ou mais deles estão presentes em 85 a 90% dos pacientes na ocasião do diagnóstico. Quanto maior o número de anticorpos presentes, e quanto mais elevados forem seus títulos, maior a chance de o indivíduo desenvolver a do ença. Recentemente foi descoberto um novo antígeno expresso nas células f3 (Znt8), e o anticorpo contra esse antígeno (Znt8A ) parece ter eleva da especificidade diagnóstica. A taxa de des truição das células beta é variável, sendo, em geral, mais r ápida entre as crianças. A forma lentamente progressiva ocorre em adultos, a qual se refere como diabetes auto imune latente do adulto ( LADA).  Clínica O desenvolvim ento do DM 1A é dividido em 4 fases: 1) Pré-clínica, com suscet ibilidade genét ica e autoimun idade contra a célula β 2) Início clínico do diabetes 3) Remissão transitór ia (perío do de "lua de mel") 4) Diabetes esta belecido associado a comp licações agudas e c rônicas.  Etiologia O DM 1A pode ter herança m onogênica ou, mais frequentem ente, poligên ica. A forma monogênica pode se apresentar isoladamente ou associada a duas rara s condições: a sí ndrom e poliglandular autoimune do tipo 1 ( SPA-1) e a síndrome IPEX (desregulação imune, poliendo crinopat ia, enteropati a, ligadas ao X) . Medicina UNICI D Distúrbios Metabó licos e Nutr icionais 3 Amblessa Marque s – Turma XX A SPA-1(APECED) é rara , tem transmiss ão autossôm ica re cessiva e está associada a mutações no gene AIRE ( regulador autoim une), resultando em uma proteína AIRE defeituosa, a qual é essencial para a manutenção dos mecanismos de imunotolerân cia . O diagnóstico da SPA-1 tem base na combin ação de 2 dos 3 critérios principais: candid íase mucocutânea crôni ca, hipoparatireoid ismo e insuficiência adr enocorti cal crônica . A síndrome IPEX é muito rara e resulta de mutações do gene FoxP3 que controla o desenvolvimento das células T regulatórias . Na ausência dessas células, que desligam as células T patogênicas, aproximadam ente 80% das crianças com a síndrom e desenvolvem DM ti po 1 . O diabetes pode se manifestar já ao nascimento , porém, é mais comum que se mani feste no período neonatal. Sendo assim, deve-se fazer o diagnóstico com a Diabete s Neonatal, onde há muta ção da molécula Kir6.2 do receptor das sulfonilureias . A maioria das crianças com a síndrome IPEX morre precocemente na infância. Essa síndrom e pode ser revertida c om o transplante de medula óssea. A forma poligênica do DM 1 A tem fortes associações com genes ligados ao HLA . De longe, os alelos HLA DR e DQ são os principais determ inantes da doença, seguidos por polimorfismos do gene da i nsulina e, em terceiro lugar, por polimorfismos no gene de uma fosfatase específica dos linfócitos ( PTPN22).  Diabetes Autoim une Latente Em Adultos (LADA) É uma espécie de DM tipo 1 em que a vel ocidad e da destruição das células β pancreáti cas é mais lenta do que a hab itual. Manifesta-se entr e 30 e 50 anos de i dade e r epresenta cer ca de 10% dos casos de DM tipo 1. Pacientes com LADA, habitualmente são diagnost icados como diabéticos ti po 2, dos quais se diferen ciam pela presença de um ou mais autoanticorpos contra as células f3 - anti- GAD65 (o mais pr evalente) e ICA - e pelos níveis do peptídio C (PC), sendo que este está normal ou elevado na DM 2 e baixo no LA DA.  DM Tipo 1B (Idiopá tica) Representa 4 a 7% dos pacientes com DM1 recém-diagnosticado e i nclu i casos de deficiência a bsoluta de insul ina que não são imunomedi ados, nem estão a ssociados ao H LA. Medicina UNICI D Distúrbios Metabó licos e Nutr icionais 4 Amblessa Marque s – Turma XX Indivíduos com esse t ipo de di abetes curs am com c etoacidose episódica e a presentam diferentes g raus de deficiênc ia de insulina entre os episódio s. A maioria dos pacientes des critos até o momento são de asc endência afr icana ou asiátic a. A patogênese de deficiência insulínica no DM 1B não é conhecida, porém foi referido, em publicação recente,2 4 que mutações no gene da insu lina podem ocasionalme nte ser encontradas em crianças e jo vens com DM 1B.  Epidemiologia DM1 representa de 5 a 10% de todos os casos de diabetes. Uma característica marcante do s DM1 é tenderem à cetose e requererem, obrigatoriam ente, insulina como tratamento. Assim, a CAD pode ser a manifesta ção inicial em 30% dos adultos e em 65% das crianças. Geralmente, pacient es com DMI têm IMC norma l, mas a obesidade não exclui o diagnóstico. Embora a incidência aumente progressivamente do 1º ano de vida at é a pub erdade e, depois decline, as taxas de incidência persistem em níveis baixos por muitas décadas, sendo que 30% dos p acientes são di agnosticado s após os 20 anos. Pacientes com inicio tard io apresenta uma ev olução l enta da síndrome clínica e, também, possuem títulos de anticorpos direciona dos às il hotas pa ncreát icas mais baixos e os tipos de HLA podem ser diferentes daquelas pacientes mais jovens. Portanto, o DM1 é inicialmente diagnosticado erroneamente como DM 2 em muitos desses pa cientes.  Fisiopatologia A fal ta da i nsulina leva a mobilização de substratos, para a gliconeog ênese e cetogênese, do músculo e tecido adiposo, produção acelerada de glicose e cetonas pelo fígado, e remoção prejudicada de combustíveis endógen os e exógenos pelos tecidos r esponsi vos à insulina. Como resultado, tem-se hiperglicemia grave e hipercetonemi a que sobrepujam mecanismos de r emoção r enal. Medicina UNICI D Distúrbios Metabó licos e Nutr icionais 5 Amblessa Marque s – Turma XX  Fatores Genéti cos O DM1 resulta de uma interação entre fatores genéticos, ambientais e autoimunes que, seletivamente, destroem as células β pancre áticas produto ras de insulin a. O papel dos fatores genét icos é enfatizados por dado sem gêmeos idênticos que exibem uma taxa de c oncor dância de 30-40%, enfatizando, também a importância dos fatores ambientais par a a expressão da doença. Embora muitos dos genes vinculados ao DM1 não tenham sido identificados, alguns são conhecidos. Os genes HLA desempenham papel dominante. Haplótipos HLA específicos foram vinculados ao DM1: HLA classe II DR3 o u DR4, HLA classe II DQB1*0602, HLA classe II DQ8 e DQ2 ( se correlacion am mais fortem ente com a doe nça). Essa susceptibil idade está associada a polimorfismos do alelo codif icador da ca deia β da molécu la HLA classe II. A as sociação da doença com classes específicas de genes HLA II indica o envolviment o de células TCD4 no processo autoimune, já que essas moléculas tanto são críticas para a apresentação dos peptídeos ant igênicos às células TCD 4 qu anto para a seleção do repertório de células TCD4 no timo. O IDDM2, uma região promotora não codificadora do gene da i nsulina, pode influenci ar a expressão gênica no timo, podendo, portant o, afetar a seleção tímica das células T reativas à in sulina.  Fatores Ambien tais Há evidências de que infecções virais (caxumba, rubéola, vírus coxsack ie B ou citomegalo vírus) possam estar envolvidos no dis paro da destruição das células da ilhota no DM1. Três mecanismos foram propostos para explicar o papel dos v írus na i ndução da autoimunidade:  Dano “circun stante”: i nfecções virais induzem lesão e i nflama ção nas ilhotas, levando à liberação de antígenos sequestrados das células β e à ativação das células T auto rreativas.  V írus produzam proteínas que mimetizem os antígenos das c élulas β, e a resposta imunológica à prote ína viral t enha uma reação cruzada com o tecido própr io (“mimetismo mol ecular”).  Infecções virais ocorridas pre cocemente durante a vida ( “vírus predisponente”) possam persistir no tecido de interesse, e que a subsequente reinfecção com o Medicina UNICI D Distúrbios Metabó licos e Nutr icionais 6 Amblessa Marque s – Turma XX vírus relacionado (“vírus precipitante ”), que compartilha epítopos antigênicos, l eve a uma respost a imunológi ca contra as células infectadas da ilhota. Este último mecanism o, também conhecid o como “déjà v u v iral”, pode explicar a latência entre as infecções e o início do diabetes. Não está claro se qualquer um desse s mecanismos contr ibui para o dano da célula β, e nenhuma infec ção viral causado ra está estabelecida.  Fatores Autoimunes A proximadamente 80% dos pacientes com DM1 recente apresent am anticorpos para as células das ilhotas pancreáticas. Anticorpos para uma diversidad e de constituinte s das células β foram identi ficados, incluindo insulina, isoformas da descarboxilase de ácido glutâmico ( GAD65 e GAD67) e antígeno da proteína dos grânulos secretór ios das célula s da ilhota ( ICA) 512 ou IA- 2. Os anticor pos relacionados parecem ser mais marcadores do que causa da lesão das células β . A destruição das células β ( apoptose e cito toxicid ade) é mediada por uma variedade de citocinas ou pela atividade d ireta do linfócitos T. Embora o in ício clínico do DM1 seja frequentemente abrupto, o processo a utoimune geralmente se inicia muitos anos antes de a doença se tornar evidente, com a perda progressi va das reserv as de insulina com o passar do tempo. A s manifestaçõe s clássicas da doença (hiperglicem ia e cetoacidose) ocorrem tardiamente em seu curso, após mais de 90% das célu las β terem sido destruídos . A anormalidade imu nológica fundamental no DM1 é a falh a na autotolerân cia nas células T. Esta falha da tolerância pode ser o resultado de algumas combinaçõe s de deleções clonais defeituosas das células T autorreativas no timo, assim como defeitos nas funções das células T regulatórias ou resistência das células T efetoras à supressão pelas células regulatórias. Logo, as células T autorre ativas não somen te sobrevivem, como também são estabilizadas para responder aos autoantígenos. A ativação inicial destas células é c onhe cida por ocorrer nos linfonodos peripancreát icos, talvez em resposta aos antígenos que são liberados das ilhotas danificadas. A s cél ulas T ativadas trafegam então até o pâncreas, onde c ausam lesão às células β. Múltiplas populações de células T foram implicadas neste dano , inclu indo as células TH1 (que podem danificar as células β através da secreção de citoci nas, inclusive IFN- γ e TNF) e Células TCD8 + (que matam diretament e as células β). Os autoantígenos das ilhotas qu e são alvos do ataque i munológ ico podem Medicina UNICI D Distúrbios Metabó licos e Nutr icionais 7 Amblessa Marque s – Turma XX incluir a própria insulina, assim c omo a enzima descarbox ilase do ácido glutâmico (GAB) das células β e o autoantígeno das célu las da ilhota 512 ( ICA -512). Suspeita-se dos anticorpos por obser vação de autoanticorpos contra os antígenos das ilhotas encontrado s na maioria dos p acientes com o diabetes tipo 1, assim como em membros assintomáticos da família; de fato, a presença de antico rpos de células da ilhota é usada com o um marcador preditivo para a doen ça.  Manifestações Clínicas Pacientes com DM1 apresentam pouca ou nenhuma capacidade secretória de i nsulina e dependem da insulina exógena p ara preven ir a descompen sação metabólica e a morte. Os sintomas surgem abruptamente (dias ou semanas) em crianças ou adultos joven s previamente saud áveis, não obesos, que podem ter parentes p róximos com a doença. No momento da avaliação, a maio r parte dos pacientes está enferma e sintomática, apresentando poliúria, pol idipsia, polifagia, vi são embaçada, fadig a e perda de peso e, comumente, podem apresent ar cetoa cidose. Medicina UNICI D Distúrbios Metabó licos e Nutr icionais 8 Amblessa Marque s – Turma XX O DM1 apresenta uma prolongada fase assintomát ica pré-clínica, durante a qual as células β pancreáticas são gr adualmente des truída s por um ataque autoimune influenciado pelo HLA ou por outros fatores genéticos, as sim como pelo ambiente. Inicialmente, a maior parte dos pacientes com DM1 necessita de um tratamento c om altas doses de insul ina a fim de restaurar um m etabol ismo desordenado. Contudo, pode haver um período durante o qual doses menores de insulina são necessá rias devido à parcia l recuperação da função das células β e da reversão da resistência insulínic a provocada pela doença aguda. A parti r daí, a capacidade secretória de i nsulina é gradualmente perdida e, em alguns pacientes mais velhos, este processo leva vários anos e é chamado de L A DA (Diabetes Autoimune Latente da Idade A dulta). A taxa de declí nio é reduzida através d a terap ia insulínica intensiva.  Tratamento O tratamento do diabetes mellitus envolve mudanças no estilo de vida e pode exigir interven çã o farma cológica com insulina ou drogas hipog lic emiantes orais. No DM1 o foco primário é a reposição da secr eção de insulina que foi perdida. Um estilo de vida saudável também é exig ido para facilit ar a terapia ins ulínica e otimizar a s aúde. Em curt o prazo, os objetivos do tratamento do diabetes são a otimização do controle metabólico e a melhoria do sentimento de bem-estar clínico do paciente. A longo prazo, os objetivos se concentram na prevenção da s complicações, incluindo doença cardiovas cular, neuropatia, ret inopatia e doença neurológica.  Tratament o Clínico Insulina de A ção Rápida e Cur ta A pós a i njeção subcutânea, a i nsulina regular (R) começa a agir em cerca de 30 minutos e, portanto, deve ser administrada 20 a 30 minutos antes de uma refeição. Por agir rapidamente e possuir duração de ação relativament e curta (5- 8h ), ela é eficaz no abrandamento das elevações rápidas de glicose e para facilitar ajustes rápidos da dose baseados no s níveis do s valores glicêm icos. A s propriedades da insuli na regular são especialmente úteis no controle das elevações de glicose que ocorrem durante a doença ou após o consumo de grandes refeições. A dministrada intravenosamente, a insulina regu lar também é eficaz no Medicina UNICI D Distúrbios Metabó licos e Nutr icionais 9 Amblessa Marque s – Turma XX período perioperatór io e no controle de pacientes gra vemente enfermos hospitalizados e na s complica ções hipergl icêmicas agudas. Nos preparados de insul ina regular, as moléculas d e insulina existem, predominanteme nte, na forma hex américa, isto é, a absorç ão é levemente r etardada por ser ne cessário uma dilui ção no líquido intersticial subcutân eo. A i nsulina l ispro foi o pri meiro análogo aprovado pela FDA. A li spro apresenta, uma capacidade r eduzida para a autoassocia ção hexamé rica sendo, portanto, mais rapidamente absorvida. Seus efeitos iniciam entre 10-15 minutos após a administraçã o e, em geral, dec linam em três a quatro hor as. Na i nsulina aspart, um resíduo neutro de prolina na posição B28 é substituído pelo ácido aspártico negativamente carregado, resultando em uma capacidade reduzida de autoasso ciação e absorç ão mais rápida. Essas propriedades fa rmacocinéti cas da insulina aspart são semelhantes àquelas da insulina lispro; a insulina aspart pode apresentar dura ção de efe ito ligeirament e mais prolongada. Na insulina glulisina, a asparginina na posição B3 é substituí da pela li sina e a lisina na posição B29 é su bstituída pe lo ácido glutâmi co. Devido ao seu rápido inicio, esses análog os in sulínicos de ação rápida podem ser administrado s imediatamente antes da alimenta ção (em oposição ao s 30 minutos antes), uma característica que simplifica grandement e o planejamento e o consumo das refeições; do mesmo modo, uma vez que os efeitos diminuem mais rapidamente, existe um risco reduzido de uma hipoglicemia "tardia" se a próxima refeição for atrasada. Insulina de A ção Inter mediária a Prolongad a Os preparados i nsulínicos de ação prolongada foram modificad os pa ra retardar sua absorção a partir dos locais de injeção, resultando em duração mais prolongada da atividade insu línica. A adição da protamina e do zinco produziu a insulina neutra pr otamina Hagedorn (NPH). NPH e a Lenta. as insulinas de ação i ntermediár ia, possuem um tempo de ação semelhante; administradas duas vezes ao dia, oferecem um meio-termo entre algum grau de cobertura das refeiçõe s (coincidindo com o pico de atividade) e a provisão de níveis insulín icos basais.

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