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Universidade de São Paulo Instituto de Biociências Propagação do Impulso Elétrico no Neurônio Mielinizado Disciplina: Comunicação e Integração (BIF0217) David Scarpa Katz, n°USP: 9366742 Estela Guidini Ferrufino, n°USP: 10301811 Gabriel Salla Gonçalves, n°USP: 9864949 Isabela Geacomini Rocha, n°USP: 10264608 Lene Clara de Melo dos Santos, n°USP: 10264696 Leydson Gabriel Alves de Lima, n°USP: 10369640 São Paulo, 2018 I. Introdução Para muitos pesquisadores, o trabalho celular mais complexo é desempenhado pelos neurônios, pois eles apresentam uma morfologia e uma fisiologia muito elaborada. Um único neurônio pode receber, por meio dos dendritos e do corpo celular, e enviar, por meio do axônio e sinapses, informações químicas e físicas de milhares de outros neurônios. E, por meio da combinação de múltiplos sinais em uma sucessão de alterações elétricas na membrana celular, o neurônio transforma as diversas mudanças iônicas transmembrânicas em uma única nova mensagem que, através do axônio pode contatar e informar centenas de outros neurônios (trecho adaptado do livro “Fisiologia Médica: Uma abordagem celular e molecular”). Os axônios de neurônios de vertebrados podem ser envolvidos por uma bainha de mielina, que aumenta muito a velocidade na qual um axônio pode conduzir um potencial de ação. A mielina é formada por células de suporte especializadas não neuronais, chamadas de células da glia. As células de Schwann são as células da glia que mielinizam axônios em nervos periféricos, e os oligodendrócitos mielinizam axônios no sistema nervoso central. Essas células da glia mielinizantes depositam camada sobre camada de sua própria membrana plasmática em uma espiral justa em torno do axônio, isolando a membrana do axônio de tal forma que pouca corrente pode vazar através dela. A bainha de mielina é interrompida em espaçamento regular chamados de Nódulos de Ranvier, onde estão concentrados quase todos os canais de sódio do axônio. Tal arranjo permite que um potencial de ação se propague ao longo do axônio mielinizado, saltando de um nó para outro nó, em um processo denominado condução saltatória (Alberts, B. et al, 2017). Motivo da escolha do tema Quando se estuda a organização do sistema nervoso e as propriedades das células nervosas no ensino fundamental e médio, geralmente se fala da condução saltatória presente em axônios mielinizados e, muitas vezes, o aluno apenas aceita que a condução é saltatória, sem refletir de fato como ocorre o processo de propagação do estímulo. Ao estudarmos para a prova de Fisiologia, notamos que todos os integrantes do grupo não sabiam ao certo definir como se dá a transmissão do impulso no axônio mielinizado, surgindo opiniões diversas, como: “A bainha de mielina se dispõe concentricamente ao redor do axônio e estrangula o seu citoplasma, impedindo tanto a passagem de íons quanto a passagem de corrente elétrica, logo, o estímulo que chega à zona de gatilho ativa canais voltagem dependentes e há liberação de íons no meio extracelular e estes sim, pelo meio externo, vão sensibilizar o nódulo adjacente” e “ Como um nódulo vai conseguir sensibilizar um nódulo de Ranvier adjacente sendo que estão separados por uma bainha de mielina (isolante elétrico)?”. Desse modo, achamos válido desenvolver um material que elucide as propriedades da bainha de mielina envolta no axônio e como esta pode tornar a condução saltatória. Público-alvo O uso deste modelo está direcionado à aulas no Ensino Médio, já que exige alguns conhecimentos prévios sobre a estrutura da célula neuronal e suas propriedades básicas. Para melhor entendimento dos processos envolvidos no modelo, recomenda-se que a aula teórica (Anexo I) que contém conceitos que são necessários para o entendimento da condução do impulso nervoso no neurônio mielinizado seja oferecida antes ou junto da abordagem do modelo 3D. Conteúdo novo a ser aprendido Contextualização: Os axônios de neurônios de vertebrados podem ser envolvidos por uma camada isolante elétrica conhecida como bainha de mielina, que aumenta muito a velocidade na qual um axônio pode conduzir um potencial de ação. A bainha de mielina é secretada por dois tipos celulares (compõem as chamadas células da Glia): os oligodendrócitos, no caso do Sistema Nervoso Central (SNC) e pelas células de Schwann, no caso do Sistema Nervoso Periférico (SNP), sendo composta por lipoproteínas, havendo, contudo, uma maior concentração de lipídios em sua membrana plasmática do que em outros tipos celulares, fazendo com que esta adquira caráter altamente hidrofóbico (repele água). Figura 1. Bainha de mielina secretado pelos oligodendrócitos no sistema nervoso central e pelas células de Schwann no sistema nervoso periférico. Como dito, a bainha é depositada de forma concêntrica ao redor do axônio, formando camadas lipídicas sobrepostas, contudo, no modelo físico elaborado pelo grupo, não foi possível representar essa deposição, a bainha de mielina está representada como uma camada única. Nesse sentido, por ser hidrofóbica, a bainha de mielina retém a capacidade de atuar como um isolante elétrico (na região da bainha não há vazamento de íons) e, no momento da propagação do impulso nervoso, não há a passagem de corrente elétrica nos locais em que as bainhas estão depositadas. Contudo, sabe-se que a bainha de mielina é essencial na maximização da velocidade de propagação do impulso no axônio. Como esse processo é possível? Antes de entendermos como acontece, é válido analisarmos a estrutura do nódulo de Ranvier, que é a região entre duas bainhas de mielina e é caracterizado por conter uma grande concentração de canais iônicos voltagem dependentes, o que faz com que sutis alterações no potencial da membrana adjacente já promova a abertura de canais e despolarização da membrana dessa região. Figura 2. Representação do nódulo de Ranvier (região entre as bainhas de mielina). Vale notar que a imagem retrata apenas o estado polarizado intrínseco à membrana (potencial de repouso), em que sua superfície externa é mais positiva do que a superfície interna. Neste caso, o esquema seria melhor representativo se na região do nódulo houvesse uma grande concentração de canais iônicos (como mostrado na figura abaixo), pois é isso que confere a sensibilização para a propagação mais rápida do impulso. Figura 3. Esquema de um segmento do axônio mostrando os nódulos de Ranvier com a concentração de canais iônicos e a bainha de mielina. Além disso, é importante dizer que os estímulos elétricos (potenciais graduados) separados, em geral, não são suficientes para que o neurônio atinja o limiar de excitação em prol da promoção do potencial de ação, para isso, eles precisam ser somados e, juntos, são intensos o suficiente para que sua somatória atinja o limiar de excitação na zona de gatilho (que possui uma grande concentração de canais iônicos voltagem dependentes) do neurônio que se localiza na região entre o axônio e o corpo celular.Assim, há a abertura desses canais, gerando o influxo de íons positivos que promovem a despolarização local da membrana do axônio. Esta despolarização local é capaz de sensibilizar o nódulo de Ranvier adjacente e este sinaliza o seu vizinho, gerando uma reação em cascata unidirecional. Note que a propagação do impulso nesse caso não é fluida como ocorre no caso dos neurônios não mielinizados que possuem distribuição de canais iônicos relativamente homogênea ao longo da extensão do axônio. Como na região em que a bainha foi depositada não há canais iônicos (e, portanto, não ocorre trocas iônicas entre o meio extracelular e o meio intracelular necessárias para a ocorrência da despolarização daquele trecho), estes ficam concentradas nas regiões adjacentes às bainhas, de modo que uma pequena variação de voltagem de um nódulo de Ranvier é capaz de sensibilizar e provocar a abertura de canais iônicos dos nódulos adjacentes, como mostrado na figura 4. Desse modo, a condução é dita saltatória, onde o impulso é passado de nódulo a nódulo. Nesse ponto, é importante ressaltar que os íons não sensibilizam os canais iônicos pelo lado externo da membrana como pode ser deduzido pelos alunos de acordo com algumas imagens representativas. Muitas imagens que não mostram a bainha de mielina em corte dão a impressão de que a bainha de mielina estrangula o citoplasma do axônio de modo que íons não passem, além da questão do isolamento elétrico provocado pela bainha, que na verdade, não se refere ao impedimento da passagem de corrente elétrica naquele trecho, mas sim ao impedimento da ocorrência da despolarização. Portanto, muitos alunos deduzem que o impulso é transmitido por fora do neurônio, na matriz extracelular, como um raio de energia que pula de nódulo em nódulo (Figura 5), sendo que a propagação do estímulo ocorre na região interior do axônio. Figura 4. Propagação do impulso elétrico no axônio mielinizado mostrando como a despolarização de um nódulo gera o potencial de ação no nódulo de Ranvier adjacente devido a abertura de canais iônicos voltagem-dependentes. Figura 5. Exemplo de representação da propagação do impulso em um axônio mielinizado. Figura 6. Esquematização da condução saltatória em axônios mielinizados. Os exemplos da figura 5 e figura 6 podem gerar confusão na compreensão da propagação do estímulo no neurônio mielinizado, já que mostra a condução do impulso para o nódulo de Ranvier adjacente (condução saltatória) como se fosse uma “energia” que segue pelo lado externo da membrana. Abaixo está um desenho esquemático que fizemos simulando o protótipo. II. Material e métodos Confeccionamos um protótipo físico em 3D de um neurônio mielinizado mimetizando os modelos propostos nos livros, com o destaque para regiões importantes para o entendimento da propagação do impulso elétrico no axônio mielinizado: nódulo de Ranvier (concentração de canais iônicos voltagem dependentes). Disposição da bainha no axônio em camadas concêntricas, fluxo iônico interno à membrana do axônio e sentido da propagação. Achamos que com um modelo físico 3D o aluno poderá notar visualmente a distribuição da bainha de mielina no axônio, entender com o auxílio de uma explicação oral a direção da propagação, o que acontece quando um estímulo atinge a bainha de mielina e notar como ocorre a propagação iônica dependente de voltagem dentro do neurônio que é capaz de sensibilizar o nódulo adjacente. O modelo físico tem como principal componente estruturas de isopor, onde retratamos os segmentos principais do neurônio: dendritos, corpo celular e axônio. Esquematizamos, em corte, duas bainhas de mielina logo no início do axônio, onde destacamos sua deposição concêntrica e o fluxo de íons no interior do axônio no momento da propagação do impulso. Os nódulos de Ranvier com seus canais iônicos também são feitos de isopor, bem como as bainhas de mielina. Descrição do protótipo Como dito na parte de material de métodos, decidimos fazer um protótipo 3D de neurônio mielinizado, mostrando como ocorre a propagação do impulso elétrico pelo axônio. Para isso, usamos os seguintes materiais: 1. Isopor (corpo celular, dendrito, axônio, canais iônicos, algumas organelas, base da maquete); 2. Tesoura; 3. Cola de isopor; 4. Cola quente; 5. Tinta de tecido (preta, vermelha, branca, cinza e azul); III. Conclusão Com a confecção desse modelo didático de neurônio mielinizado achamos que os conceitos propostos a serem abordados a respeito da propagação do impulso no neurônio mielinizado foram devidamente abordados apesar de que algumas ressalvas devem ser feitas: a representação da bainha não foi ideal à medida que não foi possível representar as camadas de deposição de mielina, mas iremos pontuar isso no momento da apresentação do modelo e levar imagens da bainha em corte longitudinal e transversal; além disso, os canais de sódio e potássio - representados em azul e vermelho, respectivamente- são proteínas transmembrânicas, assim, possuem regiões inseridas na membrana plasmática, contudo, o modelo dá a entender que são apenas projeções associadas à superfície extracelular da membrana. Assim, iremos trazer imagens ilustrativas que mostram a estrutura dos canais iônicos para que não haja a construção de um conceito errado. No restante, achamos que a representação foi satisfatória, já que com o modelo 3D somado ao conteúdo oral, o aluno terá subsídio para entender o mecanismo de funcionamento da condução do impulso, uma vez que as estruturas representadas no modelo: concentração de canais iônicos voltagem-dependentes, composição e propriedades da bainha, zona de gatilho e sentido da condução, dentre outras estruturas já mencionadas somadas à explicação oral permite que o aluno construa um conceito mais apropriado a respeito da condução saltatória. Imagens do modelo estão inseridas logo abaixo: Na imagem da esquerda, está o nosso modelo pronto, sendo visível: a região do corpo celular com os dendritos, a zona de gatilho com uma concentração de canais iônicos voltagem-dependentes, a região do axônio sendo destacado a bainha de mielina, os canais iônicos (em vermelho, canais de potássio e em azul, canais de sódio), o meio intracelular com sua polaridade alterada de acordo com a propagação do estímulo. Na imagem direita, está representado a região final do axônio, que contém prolongamentos que irão conduzir o estímulo a um neurônio pós-sináptico. O modelo completo é a junção das duas peças, que serão acopladas no dia da apresentação do projeto. A imagem acima mostra com mais detalhe os canais iônicos voltagem-dependentes presentes no nódulo de Ranvier em grande concentração, sendo os azuis a representação de canais de sódio e os vermelhos a representação de canais de potássio, as regiões em amarelo são as bainhas de mielina. Esta imagem mostra, em corte longitudinal, o interior do axônio, na porção direita, podemos notar uma grande quantidade de canais iônicos (zona de gatilho) e em seguidajá é o início do axônio, estando a primeira bainha cortada longitudinalmente apenas na metade da sua extensão, e a segundo totalmente cortada longitudinalmente. A região em preto que contém os sinais de + e - é o meio intracelular, estando a região imediatamente abaixo da membrana carregada negativamente, caracterizando a polaridade intrínseca à membrana plasmática do neurônio, enquanto que os locais que estão com o sinal de + são as regiões que estão passando pela fase de despolarização do potencial de ação. A imagem acima apresenta o panorama geral do modelo, diferindo da imagem Y por estar com a região do corpo celular em corte longitudinal, exibindo o seu interior com organelas principais, como: núcleo (laranja), retículo endoplasmático (amarelo) e corpúsculo de Nissl (roxo). Há, além de tudo, uma parte interativa no modelo, em que ao se girar o tarugo (em preto, que representa o meio intracelular), é possível fazer com que o potencial de ação se propague pela extensão do axônio (até a primeira bainha de mielina). IV. Agradecimentos Queremos, enfim, agradecer à equipe docente, em especial aos professores André Frazão e Gilberto Xavier por terem disponibilizado um pouco do seu tempo para sanar dúvidas do grupo e aos monitores Diego Pereira (que discutiu com os integrantes do grupo sobre o funcionamento da bainha de mielina no neurônio mielinizado) e Alan Siqueira (que orientou o grupo em toda a confecção do trabalho). Anexo I Roteiro da estratégia didática sobre a propagação do impulso no neurônio mielinizado I.I -Requisitos conceituais: o aluno já deve ter sido introduzido à organização geral do sistema nervoso e saber características gerais sobre a sua unidade básica, o neurônio. Desse modo, o indivíduo deve ser capaz de reconhecer estruturas morfofuncionais do axônio e saber suas respectivas funções/características: 1. Corpo celular (pericário): região mais dilatada do neurônio, onde estão concentradas grande parte das organelas; local onde o núcleo fica contido, ou seja, onde se localiza a maquinaria necessária para a manutenção celular. 2. Dendritos: são numerosos prolongamentos ramificados do corpo celular que atuam na recepção de estímulos nervosos do ambiente ou de outros neurônios e na transmissão desses para o corpo da célula, aumentando, assim, a superfície de propagação elétrica. 3. Axônio: extensão do neurônio com tamanhos variados, servindo de condutor do impulso elétrico que é importante na transmissão de sinal para os neurônios vizinhos. Figura 1. Representação estrutural do neurônio com destaque para suas três regiões principais: dendrito, corpo celular e axônio. Além do reconhecimento dos componentes estruturais do neurônio, o aluno deve ter sido introduzido aos conceitos de propagação do estímulo nervoso no neurônio não mielinizado. Logo, saber explicar os conceitos abaixo: 1. Estado polarizado intrínseco à membrana (potencial de repouso): a membrana plasmática do neurônio é polarizada naturalmente, de modo que na superfície da membrana interna nota-se a concentração de cargas negativas, enquanto que na superfície da membrana externa há a concentração de cargas positivas, e essa polaridade é mantida por bombas de sódio e potássio. Figura 2. Esquema ilustrativo do potencial de repouso, mostrando aspectos importantes para a manutenção desse estado, como a permeabilidade dos íons na passagem pela membrana e a atuação da bomba de sódio e potássio. 2. Potencial de ação: ocorre quando há a mudança momentânea da polaridade das superfície interna e externa da membrana plasmática, de modo que o meio externo torna-se mais negativo do que o meio interno. Isso ocorre quando o impulso elétrico é intenso o suficiente para provocar a abertura de canais iônicos dependentes de voltagem que promovem o influxo de íons para dentro da membrana (despolarização), seguido da sensibilização de canais voltagem dependentes que promovem o efluxo de íons (repolarização). Figura 3.Esquema da propagação do impulso elétrico num axônio não mielinizado. A despolarização que ocorre no cone de implantação do neurônio (despolarização local) sensibiliza a região adjacente devido a mudança da voltagem, o que faz com que ocorra a despolarização do segmento do neurônio ao lado, ocorrendo desse modo a propagação do impulso. 3. Canais iônicos dependentes de voltagem: são proteínas da célula que permitem a passagem de íons de um lado da membrana para a outro. Estes são sensibilizados a abrir ou fechar a depender da voltagem (intensidade do impulso elétrico). 4. Bomba de sódio e potássio: proteína que é extremamente importante para o equilíbrio dinâmico da concentração de íons dentro e fora do neurônio para manter o potencial de repouso. Age bombeando sódio para fora do neurônio e potássio para dentro, a fim de manter a diferença de potencial. Figura 4. Esquema com a representação da bomba de sódio e potássio, proteína transmembrânica que atua na manutenção do potencial de repouso, bombeando três moléculas de sódio para fora e duas moléculas de potássio para dentro. Referências Bibliográficas Alberts, B. et al. Biologia Molecular da Célula. Cap.11- pag. 597, 6ª edição-2017.Editora Artmed. Boron, Walter F.; Boulpaep, Emile L. Fisiologia Médica, Uma Abordagem Celular e Molecular. Cap.07 - pag.157, 2ª edição-2015. Editora Elsevier. Histologia Básica – Luiz C. Junqueira e José Carneiro. Editora Guanabara Koogan S.A. (10° Ed), 2004. São Paulo (Estado) Secretaria da Educação. Currículo do Estado de São Paulo: Ciências da Natureza e suas tecnologias. Secretaria da Educação. – 1. ed. atual. – São Paulo: SE, 2012.152 p. Links das figuras: Figura 1: https://www.researchgate.net/figure/Figura-2-Representacao-esquematica-da-estrutura-do-ne uronio-79_fig1_230640478 Figura 3: https://psychology.stackexchange.com/questions/9173/explanatory-gaps-in-the-formation-an d-propagation-of-action-potentials Figura 4: https://www.estudopratico.com.br/bomba-de-sodio-e-potassio/ Figura 5 http://www.ufrgs.br/livrodehisto/pdfs/livrodehisto.pdf Figura 6 https://pt.slideshare.net/cesarmilanijr/sistema-nervoso-40040909 Figura 7 https://pt.wikipedia.org/wiki/Potencial_de_a%C3%A7%C3%A3o Figura 8 https://sites.google.com/site/fisiologiaucc/n?tmpl=%2Fsystem%2Fapp%2Ftemplates%2Fprin t%2F&showPrintDialog=1
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