Sistema Imunológico e suas Respostas

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IMUNOLOGIA – SISTEMA IMUNITÁRIO
O sistema imunológico, também chamado de imune ou imunitário, é o conjunto de células, tecidos, órgãos e moléculas responsáveis pela retirada de agentes ou moléculas estranhas do organismo de todos os seres vivos, com a finalidade de manter a homeostasia dinâmica do organismo. O funcionamento do sistema imune consiste na resposta coletiva e coordenada das células e moléculas diante dos agentes estranhos; isto caracteriza a resposta imune.
O sistema imune é dividido em dois tipos de imunidade que caracterizam dois tipos de respostas: a imunidade inata ou natural (resposta imune inata) e a imunidade adquirida ou adaptativa (resposta imune adquirida).
I. Resposta Imune Inata
A imunidade inata é a primeira linha de defesa do organismo, presente desde o nascimento e sem necessidade de introdução de substâncias ou estruturas exteriores no organismo. É uma resposta:
· Rápida;
· Invariável;
· Com diversidade limitada a certos padrões;
· Ausente de memória;
· Com especificidade limitada capaz de reconhecer microrganismos que expressam determinado padrão molecular, mas não os diferenciando entre si.
A resposta inata reage a qualquer corpo estranho que invadir o organismo com a mesma intensidade de sempre. É representada por barreiras físicas, químicas e biológicas, células e moléculas presentes em todos os indivíduos. 
1) Barreiras
a) Barreiras Físicas/Mecânicas/Anatômicas: Retardam/Impedem a entrada de moléculas e agentes infecciosos. Exemplos: 
· Pele: possui células epiteliais justapostas queratinizadas que evitam a entrada de microrganismos. A presença de ácidos graxos presentes no sebo e substâncias microbicidas no suor (como a lisozima) impedem a sobrevivência de muitos microrganismos;
· Trato respiratório;
· Membranas mucosas;
· Fluidos corporais;
· Tosse e espirro.
b) Barreiras Químicas: Inibem/Eliminam o crescimento de microrganismos invasores. Exemplos: 
· Ácidos graxos na pele e no suor, que inibem o crescimento de bactérias;
· Enzimas (lisozima e fosfolipase presentes em saliva, suor, lágrimas, secreções nasais, que podem destruir a parede celular da bactéria e desestabilizar as membranas bacterianas; pepsina do intestino); 
· pH baixo do suor e da secreção gástrica previnem o crescimento de bactérias;
· Defensinas - proteínas de baixo peso molecular) encontradas nos pulmões e no trato gastrointestinal que têm atividade antimicrobiana;
· Agentes surfactantes nos pulmões que agem como opsoninas (substâncias que promovem fagocitose de partículas pelas células fagocitárias). 
c) Barreiras Microbiológicas: a flora normal da pele e no trato gastrointestinal pode prevenir a colonização de bactéria patogênica pela secreção de substâncias tóxicas antibacterianas ou pela competição com bactéria patogênica por nutrientes ou pela ligação à superfície da célula.
2) Componentes Celulares
As células do sistema imune procedem de precursores da medula óssea e estão divididas entre células da linhagem mieloide e as células da linhagem linfoide. O progenitor mieloide é o precursor dos granulócitos (eosinófilos, neutrófilos e basófilos), fagócitos mononucleares (monócitos e macrófagos), células dendríticas e mastócitos do sistema imune. O progenitor linfoide dá origem aos linfócitos B e T e as células natural killer.
a) Células Polimorfonucleares 
Possuem tempo de vida relativamente curto e são produzidos em grande número durante as respostas inflamatórias.
Mastócitos: se diferenciam ao chegarem nos tecidos. Se localizam principalmente à margem dos vasos sanguíneos e degranulam liberando mediadores como histamina e heparina quando em contato com alérgenos. 
Neutrófilos: possuem núcleo trilobado. São células fagocítica, muito numerosas (cerca de 95% dos fagócitos circulantes) e de migração rápida. São os primeiros a chegar em um processo inflamatório.
Eosinófilos: possuem núcleo bilobado. São células fagocíticas e degranulam na presença do antígeno; responsáveis pela resposta às infecções parasitárias e processos alérgicos (liberam histamina). Também são conhecidos como Acidófilos.
Basófilos: função semelhante e complementar à dos eosinófilos e mastócitos. Possuem muitos grânulos e também produzem histamina.
b) Células Apresentadoras de Antígenos 
Macrófagos: são as células fagocitárias mais relevantes, sendo a forma diferenciada dos monócitos sanguíneos no tecido conjuntivo propriamente dito. São células de migração lenta e estão dispersos pelos tecidos do corpo (nos ossos os macrófagos são chamados de osteoclastos; nos pulmões de macrófago alveolar; no fígado de células de Kupfer; no tecido conjuntivo de histiócitos; e no cérebro de micróglia). 
As funções dos macrófagos se caracterizam pela neutralização, ingestão (fagocitose) e destruição de antígenos, além de processar e apresentar antígenos para os linfócitos T. Secretam várias proteínas citotóxicas que ajudam a eliminar os patógenos. 
Os macrófagos possuem maior capacidade fagocítica e, ao contrário dos neutrófilos, multiplicam-se e sobrevivem por mais tempo no sítio de infecção nos tecidos.
Os monócitos também responsáveis pela fagocitose de antígenos, circulam no sangue e migram continuamente nos tecidos, onde se diferenciam.
Células Dendríticas: quando imaturas migram através da corrente sanguínea para entrar nos tecidos. Entre suas funções estão a fagocitose e a micropinocitose, ingestão continua de grandes quantidades de fluído extracelular e seu conteúdo. Após o encontro com um patógeno, maturam rapidamente e migram para os nódulos linfáticos, onde realizam a apresentação de antígenos para os linfócitos T.
c) Células Natural Killer (NK)
São células circulantes originárias de progenitor linfoide que atuam de maneira diferente dos fagócitos, uma vez que possuem muitos grânulos contendo mediadores que, ao serem liberados, induzem a morte da célula-alvo por citotoxicidade. Possuem citoplasma granular distinto e são capazes de reconhecer e matar algumas células anormais, como células tumorais e células infectadas com o vírus herpes. Se localizam no sangue, baço e no útero de fêmeas grávidas.
3) Componentes Moleculares
Compreendem as citocinas, quimiocinas e as proteínas do complemento e de fase aguda.
· Citocinas: são proteínas que medeiam diversas respostas celulares, como ativação, inibição, diferenciação e crescimento. Existem em grande variedade e atuam no organismo de forma autócrina, parácrina ou endócrina, exercendo suas funções ligando-se a receptores específicos presentes na superfície das células.
· Quimiocinas: são proteínas de baixo peso molecular com finalidade exclusiva de recrutar leucócitos para os locais de infecção e tecidos linfoides. Como as citocinas, também atuam via ligação a receptores específicos na superfície celular.
· Proteínas do complemento: são plasmáticas e atuam na amplificação da fagocitose e da inflamação, além de eliminarem agentes infecciosos.
· Proteínas de fase aguda: sintetizadas no fígado, auxiliam na fagocitose e na ativação do sistema do complemento. 
4) Reconhecimento de Patógenos
Quando agentes infecciosos ultrapassam as barreiras epiteliais alcançando os tecidos subjacentes, entram em contato com populações de células da imunidade inata, como macrófagos e células dendríticas residentes. A interação dessas células com os agentes infecciosos ocorre por intermédio dos Receptores de Reconhecimento de Padrão (PRR, do inglês Pattern Recognition Receptors) que, por sua vez, reconhecem os Padrões Moleculares Associados a Patógenos (PAMP, do inglês Pathogen-Associated Molecular Pattern). 
Os PAMP são estruturas comuns conservadas evolutivamente e essenciais para a sobrevivência dos microrganismos. 
Como exemplo, podemos citar a flagelina (componente do flagelo bacteriano), LPS (lipopolissacarídeo da parede de bactérias Gram-negativas), zimosan (componente da parede celular de fungos), dsRNA (RNA dupla fita, comum em alguns vírus), dentre outros. 
Os PRR podem ser encontrados em diferentes populações celulares e estar presentes tanto na membrana plasmáticaou endossomal, como os receptores TLR (Toll-Like Receptors), quanto no citoplasma, como os receptores RLR (RIG-1-Like Receptors) e NLR (Nod-Like Receptors). Quando ocorre a interação PAMP-PRR, ocorre liberação de sinais intracelulares que culminam na indução da transcrição de genes importantes para a ativação celular ou a indução da fagocitose. Diferentes PRR são expressos numa mesma célula, o que faz que esta tenha capacidade de reconhecer várias classes de microrganismos
Os DAMPs (Padrões Moleculares Associados a Danos), por sua vez, são substâncias endógenas produzidas ou liberadas por células mortas ou danificadas causadas por infecções, por exemplo. Além disso também podem indicar lesões celulares assépticas (sem infecção) provocadas por queimaduras, toxinas químicas, traumas, entre outras.
Além dos PAMPs e DAMPs, ainda podem ser citados os VAMPs (Padrões Moleculares Associados a Venenos), que são moléculas introduzidas no hospedeiro através de picadas de escorpiões e abelhas, por exemplo.
5) Processo Inflamatório
Existem células residentes e células circulantes. Dentre as células residentes do tecido, destacam-se os macrófagos, os mastócitos e as células nervosas. Os neutrófilos, monócitos, eosinófilos e os linfócitos, por exemplo, são células circulantes (como o próprio nome já diz, são aqueles presentes na circulação sanguínea).
Quando um micro-organismo rompe as barreiras de proteção do sistema imunológico, como a pele (através de um corte, por exemplo), as células residentes percebem essa invasão através do reconhecimento de PAMPs pelos seus PRRs. Os mastócitos irão liberar seus grânulos de histamina e os macrófagos irão produzir citocinas pró-inflamatórias (como TNF-alfa, IL-1 e IL-6) e mediadores lipídicos (como os leucotrienos e prostaglandinas) os quais irão promover a vasodilatação e o aumento da permeabilidade vascular, levando à formação do edema, pelo extravasamento de líquidos (plasma), e à dor, por pressionar as terminações nervosas.
Além disso, citocinas e quimiocinas irão estimular as células do endotélio vascular a expressarem moléculas de adesão (selectinas). As selectinas são reconhecidas por receptores expressos nos leucócitos circulantes, o que promove a fraca adesão destas células à superfície endotelial. Devido à força do fluxo sanguíneo em conjunto com a fraca adesão, os leucócitos circulantes deslizam sobre o endotélio (rolamento). Quimiocinas produzidas no local da infecção pelas células residentes e por células endoteliais ativadas auxiliam no recrutamento e na adesão dos leucócitos ao endotélio (principalmente de neutrófilos em resposta à IL-8), além de induzirem aumento da afinidade de ligação das integrinas (outra classe de moléculas de adesão) expressas nos leucócitos aos seus ligantes nas células endoteliais. Tal interação intensifica mais a adesão destas células ao endotélio e inicia o processo de migração, no qual os leucócitos transpassam a parede endotelial por diapedese, alcançando o sítio de infecção nos tecidos a fim de eliminar os microrganismos.
A inflamação, que é desencadeada nas respostas imunes inatas, pode ser intensificada e prolongada durante as respostas imunes adaptativas, resultando em lesões teciduais.
OS 5 SINAIS FLOGISTICOS CLÁSSICOS DA INFLAMAÇÃO
· Calor: a vasodilatação leva a um aumento do volume sanguíneo e, consequentemente, aumento da temperatura local.
· Vermelhidão: ocorre devido à hiperemia, ou seja, ao aumento do volume sanguíneo circulante.
· Inchaço/Edema: devido ao extravasamento de líquidos (como o plasma) decorrente do aumento da permeabilidade vascular.
· Dor: é desencadeada pela compressão das células nervosas pela formação do edema como também por lesões químicas.
· Perda da Função: ocasionada pela dor e também pelo edema.
6) Sistema Complemento
O sistema complemento é a parte do sistema imune que consiste em cerca de 30 proteínas hepáticas que agem em cascata, em que cada enzima atua como catalizador da próxima. Podem ser proteínas de membrana plasmática ou solúveis no plasma.
As proteínas C3 e C5 destacam-se por atuarem no processo inflamatório como moléculas estimuladoras da inflamação (anafilatoxinas). Facilitam a diapedese e estimulam a degranulação dos mastócitos.
O sistema complemento apresenta as seguintes funções:
· Anafilaxia (recrutamento de células inflamatórias);
· Lise Celular (através do MAC – Componente de Ataque à Membrana);
· Retirada de imunocomponentes do sangue (restos de processos finalizados);
· Opsonização (facilitação para o processo de fagocitose).
Atua em 3 etapas: Ativação da inflamação, formação de opsoninas e lise da célula alvo (com a formação do MAC).
Vias do Sistema Complemento:
Via clássica: depende do anticorpo aderido ao antígeno. Sua principal característica é a presença de C1 ativada por meio de IgM e IgG (1,2,3). Devido a presença de imunoglobulinas, esta via pertence a imunidade adquirida.
Via alternativa: os receptores do tipo toll reconhecem os padrões moleculares associados a patógenos. 
Via das lectinas: presença de MBL (Lecitina Ligante à Manose) lectina é uma proteína produzida pelo fígado que reconhece a manose, um glicídio presente em membranas bacterianas.
II. Resposta Imune Adaptativa
A imunidade adquirida ou adaptativa é ativada pelo contato com agentes infecciosos e sua resposta à infecção aumenta em magnitude a cada exposição sucessiva ao mesmo invasor. Existem dois tipos de resposta imune adquirida: a  humoral e a celular. A imunidade adquirida ainda pode ser classificada em dois tipos de imunização, ativa e passiva. Características gerais:
· Desenvolve-se durante a vida do indivíduo;
· Sua eficácia depende da resposta imune inata;
· Tempo de resposta demorado (dias);
· Tolerância (irresponsividade imunológica) ao próprio. Isso previne lesão ao hospedeiro durante as respostas aos antígenos estranhos;
· Especificidade e diversidade: linfócitos individuais expressam receptores de membrana capazes de distinguir sutis diferenças na estrutura entre epítopos (parte do antígeno especificamente reconhecida pelo linfócito) distintos. Existem muitos clones de linfócitos que diferem nas estruturas de seus receptores de antígenos e, assim, nas suas especificidades para antígenos, contribuindo para o repertório total que é extremamente diverso. Isso tudo garante uma resposta imune específica e a uma grande variedade de antígenos;
· Memória imunológica: a exposição do sistema imune a um antígeno estranho aumenta sua habilidade em responder novamente àquele antígeno. As respostas a uma segunda exposição, ou exposições subsequentes, ao mesmo antígeno, denominadas RESPOSTAS IMUNES SECUNDÁRIAS, normalmente são mais rápidas e vigorosas, maiores e quantitativamente diferentes da resposta imune primária àquele antígeno.
1) Componentes Celulares
Linfócitos T
Células de núcleo grande produzidas na medula óssea (como pró-linfócitos) e amadurecidas no Timo, através de fatores como a timosina. Entre os linfócitos T estão:
Linfócitos TCD4 (T-auxiliar ou T-helper): reconhecem antígenos em células apresentadoras de antígeno (APCs – macrófagos, células dendríticas e linfócitos B) e produzem citocinas de acordo com seu padrão de diferenciação (Th1, Th2, Th17 ou Treg), que atuam em células como neutrófilos e macrófagos (aumentando sua ação microbicida) e linfócitos B (estimulando sua conversão em plasmócitos). O vírus HIV parasita e destrói linfócitos TCD4, comprometendo a resposta imunológica.
Antes de exercer um padrão de diferenciação, os linfócitos estão em estado de quiescência (subst.: que está em repouso), sendo denominados Th naive ou virgens. Até esse momento o único papel deles é produzir citocinas IL-2 e expressar receptores para a mesma. O principal efeito da IL-2 é autócrino, ou seja, age na própria célula que a está secretando.
Depois de um estímulo mínimo as Th naive passam para a circulação, passando a designar-se Th0. Quando ocorre um estímulo mais acentuado acontece a diferenciação.
· Th1: secretam, Il-2, Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-α)e IFN, principal citocina envolvida na ativação de macrófagos, importante no controle de infecções por patógenos intracelulares. Aumenta a produção de fatores inflamatórios. A citocina que induz as células Th0 a diferenciarem-se em Th1 é a IL-12. (atuam na imunidade celular).
· Th2: secretam IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13, relacionadas com a produção de anticorpos como IgE e reações imunes mediadas por eosinófilos e mastócitos contra alérgenos e helmintos. A citocina que induz as células Th0 a diferenciarem-se em Th2 é a IL-4. (atuam na imunidade humoral).
· Th17: secretam IL-17, que possui importante papel na inflamação, por induzirem o recrutamento de neutrófilos.
· Treg: têm a função de evitar o desenvolvimento de doenças autoimunes, além de minimizar respostas imunes exacerbadas que provoquem lesão tecidual. Essas células atuam por diferentes mecanismos, sendo um deles a secreção de citocinas com função anti-inflamatória, como a IL-10 e o TGF-β. 
Linfócitos TCD8 (T-killer ou T-citotóxico): Os linfócitos T CD8+ atuam de forma mais direta na célula-alvo através da secreção do conteúdo de seus grânulos: perforinas e granzimas. Essas enzimas induzem a morte da célula alvo basicamente por dois mecanismos: necrose e apoptose. As células T CD8+ estão envolvidas principalmente nas respostas antivirais e também possuem atividade antitumoral. 
Linfócitos TCD25 (T-regulatório ou T-supressor): produzem citocinas que inibem a atividade imunológica.
Linfócitos B
A gênese de linfócitos B maduros a partir de células tronco progenitoras pluripotentes ocorre na medula óssea, assim como sua maturação. Quando estimulados por citocinas, proliferam e se diferenciam em plasmócitos, células produtoras de anticorpos (imunoglobulinas). Também processam e apresentam antígenos proteicos e são mediadores da imunidade humoral. 
Alguns linfócitos B não se diferenciam, permanecendo como linfócitos B de memória, responsáveis pela memória imunológica.
2) Imunidade Celular
Maturação dos Linfócitos T:
A principal célula envolvida na imunidade adaptativa celular é o linfócito T. Ele se origina de precursores linfoides na medula óssea e migra para o timo, onde ocorrem maturação e seleção destas células. O processo de maturação dos linfócitos T envolve a expressão de um receptor de célula T (TCR- T cell receptor) funcional e das moléculas CD4 e CD8. A geração dos receptores TCR, constituídos por duas cadeias proteicas diferentes, geralmente cadeia alfa e cadeia beta, consiste no rearranjo de vários segmentos. A recombinação entre esses diferentes segmentos é mediada pelas enzimas RAG1 e RAG2, que são expressas durante a fase de maturação dos linfócitos, gerando um repertório de linfócitos T. Este repertório possibilita o reconhecimento de diferentes moléculas denominadas antígenos, por serem capazes de induzir respostas imunológicas específicas. Finalizado o processo de maturação no timo, originam-se duas populações de linfócitos T, T CD4+, descritos como auxiliares, e T CD8+, denominados citotóxicos. Essas células atingem a corrente sanguínea e recirculam nos órgãos linfoides secundários, como linfonodos e baço, até encontrarem seu antígeno específico e serem ativadas. 
Captura e Apresentação dos Antígenos:
Das APCs (macrófagos, células dendríticas e linfócitos B), as mais especializadas são as células dendríticas, que capturam microrganismos, digerem suas proteínas em fragmentos e expressam nas suas superfícies peptídeos microbianos ligados às moléculas de MHC (moléculas especializadas de apresentação de antígenos do SIA). Assim, transportam os antígenos aos linfonodos, onde os apresentarão aos linfócitos T imaturos para que iniciem a resposta imune.
Ativação dos Linfócitos T:
O processo de reconhecimento dos antígenos pelos linfócitos T é altamente específico, com capacidade de distinguir diferenças sutis entre os antígenos. Este evento ocorre nos órgãos linfoides secundários, onde os linfócitos serão ativados e proliferarão após encontrarem as células dendríticas, APC que migram do sítio infeccioso.
Os linfócitos T somente reconhecem antígenos proteicos, processados e apresentados por moléculas de MHC (Complexo Principal de Histocompatibilidade) na superfície de uma célula apresentadora de antígeno (APC). Existem dois tipos principais de MHC, as moléculas de classe I que estão expressas em todas as células nucleadas, e as moléculas de classe II que são encontradas nas APC, principalmente macrófagos, células dendríticas e linfócitos B. O linfócito T CD4+ auxiliar somente reconhece o complexo peptídeo-MHC de classe II, enquanto o linfócito T CD8+ citotóxico reconhece o complexo peptídeo-MHC de classe I. 
Quando as células TCD4 imaturas são ativadas pelo antígeno, secretam a citocina interleucina-2 (Il-2), que é um fator de crescimento que estimula a proliferação (expansão clonal) de células T específicas para o antígeno. 
Migração e Eliminação do Microrganismo Invasor:
Após a ativação e expansão clonal dos linfócitos T nos órgãos linfoides secundários ocorre a diferenciação destes linfócitos em células T efetoras e aquisição de moléculas de adesão que permitem o seu endereçamento para o sítio infeccioso. Além disso, essa migração é dependente de quimiocinas secretadas no sítio infeccioso. Neste local, os linfócitos reconhecem novamente o complexo peptídeo-MHC para desempenharem sua função efetora de acordo com o seu padrão de diferenciação, ampliando os mecanismos efetores da imunidade inata.
Células TCD4, ativadas por contato com MHC classe 1 secretam citocinas que recrutam macrófagos (Th1), neutrófilos (Th17) ou citocinas que ativam linfócitos B (Th2), estimulando sua conversão em plasmócitos, que produzirão anticorpos. 
Linfócitos TCD8 efetores realizam fagocitose e produzem perforinas, substâncias que formam poros na membrana plasmática de microrganismos como bactérias e células invadidas por vírus (como o invasor é interno, é inacessível aos anticorpos), provocando morte celular.
3) Imunidade Humoral
A imunidade humoral gera uma resposta mediada por moléculas no sangue e nas secreções da mucosa, chamadas de anticorpos, produzidos pelos linfócitos B, sendo o principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas. Os anticorpos reconhecem os antígenos, neutralizam a infecção os eliminam por variados mecanismos efetores. 
O receptor de antígeno dos linfócitos B (BCR – receptor de célula B) é uma imunoglobulina (IgD) de superfície que contém regiões únicas que se ligam a antígenos específicos. A ativação dos linfócitos B ocorre quando há interação do BCR com o antígeno, levando a ativação celular e diferenciação em plasmócitos, os quais secretam anticorpos, que se ligarão aos microrganismos (formação do imunocomplexo), neutralizando-os.
 
· Complexos antígeno-anticorpo podem ativar a maturação de células dendríticas e promover o desenvolvimento de células T citotóxicas e células de memória contra antígenos tumorais. Além de atuar como opsoninas (atraindo fagócitos para digerir o antígeno), podem ativar C1q desencadeando a via clássica do sistema complemento.
Imunoglobulinas:
São glicoproteínas sintetizadas e excretadas por células plasmáticas derivadas dos linfócitos B, os plasmócitos, presentes no plasma, tecidos e secreções, que atacam proteínas estranhas ao corpo, chamadas de antígenos, realizando assim a defesa do organismo (imunidade humoral). Depois que o sistema imunológico entra em contato com um antígeno (proveniente de bactérias, fungos, etc.), são produzidos anticorpos específicos contra ele.
Há cinco classes de imunoglobulina com função de anticorpo: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Os diferentes tipos se diferenciam pela suas propriedades biológicas, localizações funcionais e habilidade para lidar com diferentes antígenos. São compostas por uma unidade básica de 4 cadeias peptídicas – 2 pares de cadeias leves (L) e pesadas (H) ligadas por pontes dissulfeto e também por interações não covalentes. 
As principais ações dos anticorpos são a neutralização de toxinas, Opsonizaçãode antígenos, destruição celular e fagocitose auxiliada pelo sistema complemento.
IgA: encontrada em áreas de mucosas, como os intestinos, trato respiratório e trato urogenital, prevenindo sua colonização por patógenos. É passado para o neonato via aleitamento.
IgD: funciona principalmente como uma receptora de antígenos nas células B virgens. Suas funções são menos definidas do que as dos outros isotérmicos.
IgE: se liga a alérgenos e ativa os mastócitos - responsáveis pela liberação de histamina- e basófilos. (Reação de hipersensibilidade Inata) = alergia. Também protege contra parasitas helmintos. A IgE é uma imunoglobulina de resposta imune secundária normalmente relacionada à defesa contra verminoses e protozooses, e também, fenômenos alérgicos e reações anafiláticas. A resposta alérgica mediada por IgE acontece através de sua ligação aos receptores presentes nas superfícies de mastócitos e basófilos.
IgG: é a imunoglobulina mais abundante no sangue e nos espaços extravasculares. É o anticorpo mais importante da resposta imune secundária e possui alta afinidade para ligação antígeno-específico. Seus mecanismos efetores são a aglutinação; opsonização; ativação da via clássica do sistema do complemento; neutralização de toxinas; citotoxicidade dependente de anticorpos mediada por células (para lise da célula antigênica). As IgG’s podem também estar associadas às reações de hipersensibilidade do tipo II e tipo III. Existem 4 subclasses de IgG, todas baseadas nas diferenças de suas cadeias pesadas γ (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4). Em humanos, as moléculas de IgG de todas as subclasses atravessam a barreira placentária e conferem um alto grau de imunidade passiva ao feto e ao recém-nascido.
IgM: é a principal imunoglobulina da resposta primária aos antígenos, sendo a primeira classe a elevar-se na fase aguda dos processos imunológicos. Pode ser expressa na membrana dos linfócitos B durante o desenvolvimento deste, apresentando-se na forma monomérica e funcionando como receptor. Sua forma secretada é produzida antes da maturação dos linfócitos B e por isso tem baixa afinidade com os antígenos. Quando secretados formam pentâmeros, unidos pela cadeia J (juncional), conferindo mais eficiência à resposta imune. O mecanismo efetor da IgM é o desencadeamento do sistema complemento.
4) Tipos de Imunização
Imunização Ativa: é aquela que é induzida pela exposição a um antígeno. Assim, o organismo estimula a proliferação de linfócitos T e B, a formação de células de memória imunológica e a produção de anticorpos. Células de memória, ao entrarem em contato com o antígeno que induziu sua formação, rapidamente se diferenciam em plasmócitos e passam a produzir grande quantidade de anticorpos (resposta secundária). A imunidade ativa pode ser natural, quando adquirida através de doença, ou passiva, quando adquirida por meio de vacinas. 
Imunização Passiva: é a imunização por meio da transferência de anticorpos específicos de um indivíduo imunizado para um não imunizado. Não há formação de memória imunológica e a concentração de anticorpos no sangue reduz rapidamente, necessitando a repetição de doses. A imunidade passiva é chamada de natural, quando acontece, por exemplo, através da transferência de anticorpos maternais para o feto; é artificial quando há a passagem de anticorpos prontos, como num soro antiofídico (contra veneno de serpentes).
III. Sistema Linfático
O sistema linfático é uma rede complexa de órgãos linfoides, linfonodos, ductos linfáticos, tecidos linfáticos, capilares linfáticos e vasos linfáticos que produzem e transportam o fluido linfático (linfa) dos tecidos para o sistema circulatório, ou seja, é constituído por uma vasta rede de vasos semelhantes às veias (vasos linfáticos), que se distribuem por todo o corpo e recolhem o líquido tissular que não retornou aos capilares sanguíneos, filtrando-o e reconduzindo-o à circulação sanguínea. O sistema linfático também é um importante componente do sistema imunológico, pois colabora com glóbulos brancos para proteção contra bactérias e vírus invasores. O sistema linfático possui três funções inter-relacionadas: 
· Remoção dos fluidos em excesso dos tecidos corporais; 
· Absorção dos ácidos graxos e transporte subsequente da gordura para o sistema circulatório;
· Produção de células imunes.
Os Vasos Linfáticos têm a função de drenar o excesso de líquido que sai do sangue e banha as células. Esse excesso de líquido, que circula nos vasos linfáticos e é devolvido ao sangue, chama-se linfa.
1) Linfa
É um líquido transparente, esbranquiçado (algumas vezes amarelado ou rosado), alcalino e de sabor salgado, que circula pelos vasos linfáticos. Cerca de 2/3 de toda a linfa derivam do fígado e do intestino. Sua composição é semelhante à do sangue, mas não possui hemácias, apesar de conter glóbulos brancos dos quais 99% são linfócitos. No sangue os linfócitos representam cerca de 50% do total de glóbulos brancos. A linfa é transportada pelos vasos linfáticos em sentido unidirecional e filtrada nos linfonodos (também conhecidos como nódulos linfáticos ou gânglios linfáticos). Após a filtragem, é lançada no sangue, desembocando nas grandes veias torácicas.
2) Circulação Linfática
A circulação linfática é responsável pela absorção de detritos e macromoléculas que as células produzem durante seu metabolismo, ou que não conseguem ser captadas pelo sistema sanguíneo.
O sistema linfático coleta a linfa, por difusão, através dos capilares linfáticos, e a conduz para dentro do sistema linfático. Uma vez dentro do sistema, o fluido é chamado de linfa, e tem sempre a mesma composição do que o fluido intersticial.
A linfa percorre o sistema linfático graças a débeis contrações dos músculos, da pulsação das artérias próximas e do movimento das extremidades (o sistema linfático não é um sistema fechado e não tem uma bomba central). Todos os vasos linfáticos têm válvulas unidirecionadas que impedem o refluxo, como no sistema venoso da circulação sanguínea. Se um vaso sofre uma obstrução, o líquido se acumula na zona afetada, produzindo-se um inchaço denominado edema.
Pode conter microrganismos que, ao passar pelos filtros dos linfonodos (gânglios linfáticos) e baço, são eliminados. Por isso, durante certas infecções pode-se sentir dor e inchaço nos gânglios linfáticos do pescoço, axila ou virilha, conhecidos popularmente como “íngua”.
3) Órgãos Linfoides
Os órgãos linfoides são tecidos nos quais leucócitos de origem linfoide ou mieloide amadurecem, diferem-se e proliferam. Os órgãos linfoides primários (centrais) são os maiores locais de linfopoiese, isto é, onde os linfócitos T e B diferenciam-se de células-tronco em células maduras reconhecedoras de antígenos. Os órgãos linfoides secundários são os tecidos nos quais ocorre a diferenciação e proliferação dirigida a um antígeno.
Órgãos Primários
Representam o local onde ocorrem as principais fases de amadurecimento dos linfócitos. O timo e a medula óssea são tecidos primários, pois é o local onde amadurecem os linfócitos T e B respectivamente. Os tecidos primários não formam células ativas na resposta imune, formam até o estágio de pró-linfócitos.
Medula Óssea: a medula como órgão linfoide primário responsável pela hematopoiese. É capaz de formar pró-linfócitos que vem das células totipotentes. O Pró-linfócito não é capaz de realizar uma resposta imune, então se dirige aos órgãos secundários para se desenvolver. A célula multipotente mieloide e linfoblastos T irão ao timo para formar linfócitos T. 
Timo: O timo é um órgão linfático que se localiza no tórax, anterior ao coração. A função do timo é promover a maturação dos linfócitos T que vieram da medula óssea até o estágio de pró-linfócitos que vão para os outros tecidos linfoides, onde se tornam ativos para a resposta imune. Porém, o timo também dá origem a linfócitos T maduros que vão fazer o reconhecimento do organismo para saber identificar o que é material estranho ou próprio do organismo. Outra função importante do timo é a produção de fatores dedesenvolvimento e proliferação de linfócitos T, como a timosina alfa, timopoetina, timulina e o fator tímico humoral. Estes fatores vão agir no próprio timo (hormônios parácrinos) ou agir nos tecidos secundários (hormônios endócrinos), onde estimulam a maturação completa dos linfócitos.
Órgãos Secundários
São os que efetivamente participam da resposta imune, seja ela humoral ou celular. As células presentes nesses tecidos secundários tiveram origem nos tecidos primários, que migraram pela circulação e atingiram o tecido. Neles estão presentes os nodos linfáticos difusos, ou encapsulados como os linfonodos, as placas de Peyer, tonsilas, baço e medula óssea.
Baço: é um órgão maciço avermelhado, de consistência gelatinosa. É o maior órgão linfático secundário do organismo e tem como função imunológica, a liberação de linfócitos B, T, plasmócitos, e outras células linfoides maduras e capazes de realizar uma resposta imune para o sangue e não para a linfa. Há 2 tipos principais de tecido: 
· Polpa Branca - Tecido Linfoide ao redor da arteríola central (conhecido como bainha linfoide periarteriolar- PALS). A bainha linfoide periarteriolar contêm áreas de células T e engloba folículos ao redor da arteríola central contendo células B. 
· Polpa Vermelha - Consiste de sinusóides e cordões celulares. Nela ocorre a hemocaterese (destruição de plaquetas e eritrócitos envelhecidos). As arteríolas centrais circundadas pela PALS se abrem livremente nos cordões da polpa vermelha e aí as plaquetas e hemácias velhas são fagocitadas por macrófagos.
A polpa branca é circundada por uma zona marginal que contêm macrófagos, APCs (células apresentadoras de antígenos), linfócitos B e NK. No baço, os linfócitos adentram a polpa branca na zona marginal e passam para os sinusóides da polpa vermelha de onde saem pela veia esplênica.
Linfonodos: são órgãos pequenos em forma de feijão que aparecem no meio do trajeto de vasos linfáticos. Estes órgãos desempenham papel na defesa do organismo, sintetizando anticorpos. Os linfonodos funcionam como “filtro” da linfa, retirando, da mesma, partículas estranhas, como células neoplásicas e agentes patogênicos (como vírus e bactérias), antes da linfa retornar ao sistema circulatório sanguíneo. Já que os linfonodos são encontrados em todo o organismo, a linfa passa por pelo menos um linfonodo, antes de retornar ao sangue. Quando estas invadem o linfonodo, inicia-se um mecanismo de defesa, impedindo que a partícula estranha continue seu trajeto. Para que a defesa seja incrementada, ocorre liberação de substâncias quimiotáxicas, responsáveis por atrair linfócitos e macrófagos para o local em questão, resultando em um gânglio linfático infartado e doloroso (linfonodomegalia).
Tonsilas e Placas de Peyer: as tonsilas são aglomerados de nódulos linfáticos revestidos apenas de epitélio. As tonsilas eram conhecidas como amígdalas, e estão localizadas na cavidade bucal (tonsilas palatinas) próximas ao arco palatofaríngeo, na parte posterior da língua (tonsilas linguais), e na parte posterior da nasofaringe encontramos as tonsilas faríngeas. As Placas de Peyer também são aglomerados de nódulos linfáticos localizados principalmente na mucosa do íleo abaixo das glândulas de Leiberkühn, mas podem atingir a submucosa se a muscular da mucosa estiver dissociada. A função mais característica das tonsilas e das placas de Peyer é a produção de plasmócitos que secretem IgA-secretória para a mucosa, protegendo a mucosa da agressão de micróbios que fazem parte da microbiota normal ou micróbios patogênicos que possam vir junto com os alimentos.
Tecido Linfoide Associado à Mucosa (MALT): sistema difuso de pequenas concentrações de tecido linfoide encontrado em várias partes do corpo, como no trato gastrointestinal, tireoide, seios, pulmão, glândula salivar, olho, e pele.
É composto principalmente por linfócitos T, que estão situados em regiões propícias ao contato com antígenos que entram na mucosa do epitélio intestinal.
Os componentes do MALT muitas vezes são divididos nas seguintes categorias:
· GALT: tecido linfoide associado ao trato gastrointestinal. Possui as placas de Peyer no íleo.
· BALT: tecido linfoide associado aos brônquios
· NALT: tecido linfoide associado ao nariz
· SALT: tecido linfoide associado à pele
· VALT: tecido linfoide associado aos vasos sanguíneos
· CALT: tecido linfoide associado ao olho (à conjuntiva)
IV. Hipersensibilidade
A hipersensibilidade refere-se à alteração de um tecido causada por uma resposta imune que ocorre de forma exagerada ou inapropriada. As reações de hipersensibilidade são respostas imunes protetoras que algumas vezes resultam em reações inflamatórias e dano tecidual.
As doenças de hipersensibilidade são classificadas baseadas no mecanismo imunológico principal que é responsável pela lesão tecidual e a doença.
1) Hipersensibilidade do Tipo I
Esta é a hipersensibilidade imediata, mais comum, uma reação rápida da musculatura lisa e vascular, mediada por lgE e pelos mastócitos. Ela é geralmente seguida por uma reação tardia, uma inflamação que acontece em alguns pacientes quando encontra com certos antígenos estranhos, que foram expostos previamente. Estas reações de hipersensibilidade do tipo l são chamadas de alergia ou atopia. Normalmente ela se manifesta por febre, alergia aos alimentos, asma, anafilaxia.
O tratamento sintomático deste tipo de reação pode ser feito através de antagonistas fisiológicos da histamina (vasoconstritores) ou antagonistas farmacológicos (bloqueadores de receptores histamínicos). O tratamento inclui administrar epinefrina imediatamente e começar fluidos intravenosos, que devem ser administrados de forma rápida.
Reações Alérgicas
No primeiro contato com a substância alergênica, linfócitos TCD4 reconhecem o antígeno exposto por macrófagos e produzem interleucinas que induzem a proliferação de linfócitos B e sua diferenciação em plasmócitos. Estes produzem IgE’s, que neutralizam a substância alergênica e ficam presas às membranas dos mastócitos. Em um segundo contato, a substância alergênica se liga às IgE’s presas nos mastócitos e estes, por sua vez, produzem grande quantidade de histamina, resultando em vasodilatação (redução da pressão), edema, irritação, broncoconstrição e aumento da produção de muco respiratório.
Anafilaxia
Anafilaxia é a reação alérgica aguda e muitas vezes grave, que começa subitamente, entre menos que um minuto e até umas poucas horas após a exposição a um alérgeno ao qual a pessoa desenvolveu um tipo de hipersensibilidade, e que se não for socorrida rapidamente, pode ser fatal. O principal tratamento para anafilaxia é a administração intramuscular de epinefrina, vasoconstritor. Os sintomas incluem erupção cutânea, náuseas, vômitos, dificuldade respiratória e choque hemorrágico (quando uma pessoa perde mais de 20% do sangue ou fluido corporal).
2) Hipersensibilidade do Tipo II
Ao se ligarem aos antígenos-alvos nas células e nos tecidos, os anticorpos, além da lgE, podem causar doenças. Os anticorpos podem se depositar em tecidos que apresente um antígeno relevante. Estes anticorpos, geralmente, causam doenças específicas para um tecido em particular.
Na maioria dos casos, os anticorpos que causam doenças são anticorpos contra antígenos próprios. A produção de auto-anticorpos causa uma falha da auto-tolerância. Exemplos de doenças resultadas por antígenos microbianos que possuem uma reação cruzada com um antígeno do organismo são a febre reumática e glomerulonefrite estreptocócica.
Outros exemplos de doenças relacionadas a hipersensibilidade do tipo ll são: doença hemofílica do recém-nascido, doença de Graves e Miastenia gravis.
3) Hipersensibilidade do Tipo III
Doença causada por complexos imunes que se depositam nos tecidos, são formados por anticorpos. Os complexos imunes se depositam nos vasos sanguíneos em locais como ramificações dos vasos ou de alta pressão, glomérulos renais. Por esta razão, as doenças causadas pela hipersensibilidade do tipo lll tendem a ser sistêmicas e, normalmente, manifestam-secomo uma extensa vasculhe, artrite e nefrite. O depósito de complexos imunes acontece quando há infecções persistentes, doenças autoimunes e antígenos inalados. As estruturas mais afetadas por estes processos são as articulações (artrites), o fígado, os rins (nefrites) e os vasos sanguíneos.
4) Hipersensibilidade do Tipo IV
Doença causada por linfócito T, a maioria das doenças deste tipo aparenta ser causada por autoimunidade. As reações autoimunes acontecem contra os antígenos celulares com distribuição tecidual restrita. Por isso, elas tendem a ser limitadas a uns poucos órgãos, e não são usualmente sistêmicas. A lesão tecidual também pode acompanhar as respostas usuais das células T aos micróbios. Um exemplo é a tuberculose, onde há uma resposta imune mediada pela célula T contra a M. tuberculose.
As doenças mediadas por linfócitos T aparecem normalmente após 48-72 horas da exposição antigênica e por esta razão são chamadas de reações retardadas. Outro exemplo deste tipo de reação são as dermatites de contato.
V. Vacinas
Quando um agente agressor tem acesso ao organismo, o sistema imunológico utiliza seus recursos de defesa para combatê-lo. A função das vacinas é ensinar o sistema imunológico a reconhecer ameaças e estimular a produção de anticorpos específicos para combatê-los, sem permitir o desenvolvimento da doença. 
Para isso as vacinas são preparadas a partir de componentes do próprio agente agressor ou de um agente que se assemelhe ao causador da doença. Porém, os microrganismos utilizados estão na forma atenuada (enfraquecida) ou inativada (morta).
1) Tipos de Vacinas
Atenuada: 
O Microrganismo (bactéria ou vírus vivos), obtido a partir de um indivíduo ou animal infectado, é atenuado por passagens sucessivas em meios de cultura ou culturas celulares, diminuindo assim o seu poder infeccioso. Possuem vantagens e desvantagens. Elas normalmente provocam uma resposta imunológica duradoura e são as preferíveis para vacinar adultos, mas podem não ser seguras para indivíduos com imunidade comprometida e raramente podem sofrer mutação para a forma virulenta e causar a doença.
As vacinas contra caxumba, rubéola, sarampo, febre amarela, varicela, rotavírus, BCG e poliomielite (oral) são exemplos de vacinas atenuadas.
Inativada:
Os microrganismos são mortos por agentes químicos ou físicos. A grande vantagem das vacinas inativadas é a total ausência de poder infeccioso do agente, mantendo as suas características imunológicas. Ou seja, estas vacinas não provocam a doença, mas têm a capacidade de induzir proteção (estimular produção de anticorpos) contra essa mesma doença.
 Estas vacinas têm como desvantagem induzir uma resposta imunitária subóptima, o que por vezes requer a necessidade de administrar várias doses de reforço.
Alguns exemplos das inativadas são as vacinas da poliomielite (injetável), hepatite A, hepatite B, influenza, HPV e a DTP (contra difteria, tétano e coqueluche).
 
Conjugada:
As vacinas conjugadas são produzidas para combater diferentes tipos de doenças causadas por bactérias chamadas encapsuladas (que possuem capa protetora composta por polissacarídeos, substâncias parecidas com açúcares). Para que essas vacinas tenham proteção mais duradoura é preciso que se junte a esta capsula protetora uma proteína.
Exemplo: vacina pneumocócica 23 (protege contra 23 tipos de pneumonia).
 
Combinada:
As vacinas combinadas são as vacinas que em uma única dose, isto quer dizer, uma única picada, protege a criança de várias doenças. Essas vacinas combinadas substituem a aplicação das vacinas em separado, diminuindo os efeitos colaterais, como febre, mal-estar e dor.
Exemplo: vacina hexa que é a combinação de difteria, tétano, coqueluche, pólio inativada, HIB e hepatite B.
2) Calendário Vacinal
	Idade 
Ao nascer
	Vacina 
BCG
	Prevenção
Formas mais graves de tuberculose.
	Dose
Única
	Aplicação
DD
	
	Hepatite B
	Hepatite B
	Inicial
	VLD
	
2 Meses
	
Pentavalente (DTP/HepB/Hib)
	Difteria, tétano, coqueluche, infecções provocadas pela bactéria Haemophilus influenzae tipo b (como meningite, pneumonia e outras) e segunda dose contra HB.
	
Inicial
	
VLE
	
	Poliomielite (VIP)
	Poliomielite/Paralisia infantil
	Inicial
	VLD distal
	
	Pneumocócica 10 valente
	Doenças causadas pelo pneumococo como pneumonia, otite e meningites.
	Inicial
	VLD proximal
	
	Rotavírus
	Diarreia por Rotavírus
	Inicial
	ORAL
	3 Meses
	Meningocócica C
	Doença invasiva causada por Neisseria meningitidis do grupo C
	Inicial
	VLE
	
4 Meses
	
Pentavalente (DTP/HepB/Hib)
	Difteria, tétano, coqueluche, infecções provocadas pela bactéria Haemophilus influenzae tipo b (como meningite, pneumonia e outras) e segunda dose contra HB.
	
2ª Dose
	
VLE
	
	Poliomielite (VIP)
	Poliomielite/Paralisia infantil
	2ª Dose
	VLD distal
	
	Pneumocócica 10 valente
	Doenças causadas pelo pneumococo como pneumonia, otite e meningites.
	2ª Dose
	VLD proximal
	
	Rotavírus
	Diarreia por Rotavírus
	2ª Dose
	ORAL
	5 Meses
	Meningocócica C
	Doença invasiva causada por Neisseria meningitidis do grupo C
	2ª Dose
	VLE
	
6 Meses
	
Pentavalente (DTP/HepB/Hib)
	Difteria, tétano, coqueluche, infecções provocadas pela bactéria Haemophilus influenzae tipo b (como meningite, pneumonia e outras) e segunda dose contra HB.
	
3ª Dose
	
VLE
	
	Poliomielite (VIP)
	Poliomielite/Paralisia infantil
	3ª Dose
	VLD 
	
12 Meses
	Tríplice Viral
	Sarampo, Caxumba e Rubéola 
	Inicial
	DD
	
	Pneumocócica 10 valente
	Doenças causadas pelo pneumococo como pneumonia, otite e meningites.
	Reforço
	VLD 
	
	Meningocócica C
	Doença invasiva causada por Neisseria meningitidis do grupo C
	Reforço
	VLE
	
15 Meses
	Tetra Viral
	Sarampo, Caxumba, Rubéola, Varicela (1ª dose) 
	2ª Dose
	DD
	
	Hepatite A
	Hepatite A
	Única
	VLD
	
	Tríplice Bacteriana (DTP)
	Difteria, Tétano e Coqueluche
	1º Reforço
	DE
	
	Poliomielite 
(VOP)
	Poliomielite/Paralisia infantil
	1º Reforço
	ORAL
	
4 Anos
	Tríplice Bacteriana (DTP)
	Difteria, Tétano e Coqueluche
	2º Reforço
	DE
	
	Poliomielite 
(VOP)
	Poliomielite/Paralisia infantil
	2º Reforço
	ORAL