3 Inflamação e reparo

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INFLAMAÇÃO E 
REPARO TECIDUAL
José Guedes
INFLAMAÇÃO
• A inflamação é uma resposta protetora que envolve células do
hospedeiro, vasos sanguíneos, proteínas e outros mediadores e
destinada a eliminar a causa inicial da lesão celular, bem como as
células e tecidos necróticos que resultam da lesão original e iniciar o
processo de reparo.
• Os componentes da reação inflamatória também são capazes de lesar
tecidos normais.
• PRINCIPAIS DEFESAS DO ORGANISMO LEUCÓCITOS CIRCULANTES
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
• Induzida por mediadores químicos produzidos
pelas células do hospedeiro em resposta a um estímulo nocivo.
O objetivo da reação inflamatória 
é trazê-las para o local da infecção 
ou da lesão tecidual
DISPARA PRODUÇÃO DE 
MEDIADORES QUE 
INICIAM E AMPLIFICAM A 
RESPOSTA, 
DETERMINANDO O 
PADRÃO, SEVERIDADE E 
MANIFESTAÇÕES 
CLÍNICAS
• Dependendo da natureza do estímulo e efetividade da reação a
inflamação pode ser aguda ou crônica
Aguda 
Início rápido e curta duração
Exsudação de líquido e 
proteínas plasmáticas
Acúmulo de neutrófilos
Autolimitada e controlada 
Crônica 
Insidiosa e duração mais 
longa (dias a anos) 
Influxo de linfócitos e 
macrófagos
Proliferação vascular 
associada e fibrose
Progressiva 
• As etapas da resposta inflamatória podem ser lembradas como os 5R:
(1) reconhecimento do agente lesivo
(2) recrutamento dos leucócitos
(3) remoção do agente,
(4) regulação (controle) da resposta 
(5) resolução (reparo).
Inflamação aguda
• Alterações vasculares: 
• Vasodilatação 
• Aumento da permeabilidade 
• Ativação das células endoteliais
• Eventos celulares:
• Recrutamento e ativação leucocitária
• PRINCIPAIS ESTÍMULOS PARA INFLAMAÇÃO AGUDA
• Infecções (por bactérias, vírus, fungos e parasitas) 
• Trauma (corte e penetração) e vários agentes químicos e físicos
• Necrose tecidual 
• Corpos estranhos 
• Reações imunológicas 
RECONHECIMENTO 
• Fagócitos, células dendríticas e epiteliais, expressam receptores sensíveis a
presença de patógenos infecciosos e substâncias liberadas das células mortas.
• “Receptores-padrão de reconhecimento”
• Tipo TLR
• Acoplados a proteína G
• Para Opsoninas
• Para citocinas
• Inflamossomo é um complexo citoplasmático multiproteico que reconhece produtos das 
células mortas, como ácido úrico e ATP extracelular
• Sua ativação resulta na ativação da caspase 1 que cliva as formas precursoras da citocina
inflamatória interleucina 1b(IL-1b) em sua forma biologicamente ativa
Alterações vasculares 
• Vasodilatação
• induzida por NO e histamina
• Aumento do fluxo – calor e rubor
• Aumento da permeabilidade vascular
• Extravasamento de fluido – edema
• Contração de células endoteliais
• Aumento do espaço intercelular
• Estase - congestão
Eventos celulares 
• Recrutamento e extravasamento leucocitário
• Ativação de células endoteliais
• Mudanças hemodinâmicas - marginação
• Aumento da expressão de moléculas de adesão
• Rolamento – selectinas
• Adesão – integrinas
• Migração 
• No Endotélio – diapedese – Moléculas de adesão - pecam1
• No Tecido - quimiotaxia
• Ativação dos Leucócitos e Fagocitose de partículas
• (1) reconhecimento e fixação da partícula ao linfócito fagocítico (opsonização)
• (2) engolfamento, com formação de um vacúolo fagocítico
• (3) destruição e degradação do material ingerido
• Destruição e Degradação dos Microrganismos Fagocitados
• Surto oxidativo - Espécies reativas do oxigênio (ERO)
• Enzimas lisossômicas
• Podem causar lesão
Mediadores Inflamatórios
• Produzidos pelas células no local da inflamação ou circulam no plasma como precursores 
inativos 
• A maioria induz efeitos através da ligação a receptores específicos nas células-alvo
• As ações são estreitamente reguladas e de curta duração
• Mediadores celulares 
• sequestrados em grânulos intracelulares e secretados sob ativação celular
ou sintetizados originalmente em resposta a um estímulo
• Mediadores plasmáticos 
• sofrem clivagem proteolítica para adquirir suas atividades biológicas
Consequências da Inflamação Aguda
• Resultados variam com a natureza e intensidade da lesão, pelo local e tecido
afetado e pela habilidade do hospedeiro de montar uma resposta
• Resolução: Regeneração e Reparo
• Lesão limitada ou breve, pouca ou nenhuma destruição tecidual
• Neutralização ou degradação enzimática dos mediadores químicos, normalização
da permeabilidade vascular, cessação da emigração e morte de leucócitos
• Processo de reparo induzido por citocinas, angiogênese, estimulação de
fibroblastos por fatores de crescimento e proliferação de células teciduais
• Inflamação crônica
• O agente nocivo não é removido
• Dependendo da extensão da lesão inicial e da sua continuidade, bem como da
capacidade de regeneração dos tecidos afetados, pode ser sucedida pela restauração
ou resultar em cicatrização.
• Cicatrização
• Tipo de reparo após destruição tecidual substancial (abscesso) ou em tecidos que não
se regeneram e são substituídos por tecido conjuntivo
• Fibrose é o depósito extenso de tecido conjuntivo, na tentativa de curar a lesão
Inflamação Crônica
• Duração prolongada (semanas a meses ou anos) onde destruição tecidual e reparação por 
fibrose ocorrem simultaneamente.
• Alterações características:
• Infiltração de células mononucleares - macrófagos, linfócitos e plasmócitos
• Destruição tecidual - induzida pelos produtos das células inflamatórias
• Reparo - envolvendo angiogênese e fibrose
• Origens da inflamação crônica
• Infecções persistentes por microrganismos difíceis de erradicar 
Ex: Mycobaterium tuberculosis, Treponema pallidum 
• Doenças inflamatórias imunomediadas ou autoimunes
Ex: artrite reumatoide e asma
• Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos
Ex: sílica particulada
Células e Mediadores da Inflamação Crônica
• Macrófagos
células dominantes da inflamação crônica, derivados dos monócitos circulantes
• Ativação clássica - induzida por produtos microbianos como endotoxinas, 
citocinas derivados da célula T (INF g) e substâncias estranhas 
• Produzem enzimas lisossômicas, NO e ERO, aumentando habilidade em destruir 
organismos fagocitados e secretando citocinas pró inflamatórias
• Ativação alternativa - induzida por citocinas (IL) produzidas pelos linfócitos T, 
mastócitos e eosinófilos
• Apresentam papel no reparo tecidual – secreção de fatores de crescimento 
angiogênicos, ativação de fibroblastos e estimulam a síntese de colágeno. 
• Linfócitos
• Mobilizados sob qualquer estímulo imune específico 
• São os principais orientadores da inflamação em muitas doenças autoimunes e 
inflamatórias crônicas
• Os linfócitos T e B migram para os locais inflamatórios usando alguns das mesmas 
moléculas de adesão e quimiocinas que recrutam outros leucócitos
• Os linfócitos B podem se desenvolver em plasmócitos, que secretam anticorpos
• Os linfócitos T CD4+ são ativados para secretar citocinas, promovendo a inflamação
• Linfócitos e macrófagos interagem de modo bidirecional: ciclo de reações celulares 
que abastece e mantém a inflamação crônica. 
Outras células
• Eosinófilos 
• Locais inflamatórios em torno de infecções parasitárias ou como parte de reações 
imunes mediadas por IgE 
• Seu recrutamento é por moléculas de adesão e quimiocinas semelhantes às usadas 
pelos neutrófilos
• Mastócitos 
• Células sentinelas amplamente distribuídas nos tecidos conjuntivos
• Em indivíduos atópicos estão armados com o anticorpo IgE específico para certos 
antígenos ambientais. Também produz citocinas e quimiocinas
• Neutrófilos: resultado da persistência das bactérias e células necróticas
Efeitos sistêmicos da inflamação 
• Reação da fase aguda ou síndrome da resposta inflamatória sistêmica 
• As citocinas TNF, IL-1 e IL-6 são os mediadores mais importantes
• Febre
• Produzida em resposta a pirogênios, que atuam estimulando a síntese de 
prostaglandina nas células do hipotálamo.
• Níveis plasmáticos elevadosde proteínas da fase aguda
• Sintetizadas principalmente no fígado, suas concentrações podem aumentar 100 
vezes em resposta ao estímulo inflamatório: PCR, fibrinogênio e proteína amiloide A 
sérica (SAA). 
• Leucocitose
• Liberação acelerada de células do pool de reserva pós-mitótico da medula óssea 
(causada por citocinas, incluindo TNF e IL-1) 
• Outras manifestações 
• aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial; redução da sudorese, 
tremores, calafrios (hipotálamo ajusta a temperatura), anorexia, sonolência e mal-
estar (ações das citocinas nas células cerebrais).
Reparo tecidual
Visão geral do reparo
• A habilidade em reparar a lesão causada por lesões tóxicas e inflamação é crítica 
para a sobrevivência de um organismo. 
• A resposta inflamatória não serve apenas para eliminar perigos, mas também 
inicia o processo de reparo. 
• Reparo (cura) = restauração da arquitetura e função do tecido após a lesão.
• Ocorre por: regeneração do tecido lesado e pela e formação de cicatriz 
• Regeneração = substituição de células lesadas e retorno ao estado normal
• Ocorre por proliferação de células residuais (não lesadas) e células-tronco teciduais. 
• Resposta típica a lesão em epitélios que se dividem rapidamente, como na pele, 
intestinos e fígado.
• Formação de cicatriz = deposição de tecido conjuntivo 
(fibrose)
• Ocorre em tecidos lesados incapazes de regeneração ou 
com estruturas de suporte gravemente lesadas 
• Fornece estabilidade estrutural suficiente para tornar o 
tecido lesado hábil nas suas funções. 
• O termo fibrose é mais usado para descrever a extensa 
deposição de colágeno resultante da inflamação crônica 
em órgãos 
Papel da regeneração no reparo
• Varia nos diferentes tipos de tecidos e com a gravidade da lesão:
• Em tecidos lábeis (pele e TGI) - células lesadas são rapidamente substituídas por 
proliferação das células residuais e diferenciação das células-tronco da membrana 
basal intacta.
• A resposta regenerativa do fígado que ocorre após remoção cirúrgica de tecido 
hepático é única e notável entre todos os órgãos. Iniciada por citocinas que induzem 
ciclo celular.
• A regeneração ou hiperplasia compensatória pode ocorrer apenas se a trama de tecido 
conjuntivo residual estiver estruturalmente intacta. 
Formação da cicatriz
• Processo sequencial que segue a resposta inflamatória:
• Formação de novos vasos (angiogênese)
• Migração e proliferação de fibroblastos - 24 hs
• Reposição de tecido conjuntivo (tecido de granulação) – 3 a 5 
dias
• Maturação e reorganização do tecido fibroso 
(remodelamento) para produzir uma cicatriz estável
Angiogênese 
• Processo de desenvolvimento de novos vasos a partir de vasos preexistentes
• Vasodilatação em resposta ao NO e aumento da permeabilidade induzida pelo VEGF
• Migração de células endoteliais em direção à área da lesão
• Proliferação de células endoteliais 
• Remodelação em tubos capilares
• Recrutamento de células periendoteliais (pericitos) para formar o vaso maduro.
• Supressão da proliferação e migração endotelial e deposição de membrana basal.
• O processo de angiogênese envolve uma série de fatores de crescimento, de interações 
célula-célula, interações com as proteínas da MEC e enzimas teciduais.
• Fatores de Crescimento Envolvidos na Angiogênese:
• VEGFs
• São expressos na maioria dos tecidos adultos e se ligam a uma família de receptores 
tirosina-cinase (VEGFR)
• A hipóxia é o indutor mais importante de VEGF
• Estimula a migração e a proliferação das células endoteliais, iniciando o processo de 
brotamento dos capilares 
• Promove vasodilatação por estimulação da produção de NO e contribui para a 
formação do lúmen vascular. 
• FGF: 
• produzidos por muitos tipos celulares e se ligam a uma família de receptores de 
tirosina-cinase
• Participa da angiogênese estimulando a proliferação de células endoteliais e a 
migração de fibroblastos 
• Angiopoietinas Ang 1 e Ang 2 
• papel na maturação estrutural dos novos vasos
• Os vasos recém-formados precisam ser estabilizados pelo recrutamento de 
pericitos e células musculares lisas e pela deposição de tecido conjuntivo.
Deposição de tecido conjuntivo
• Ocorre em duas etapas:
• (1) migração e proliferação de fibroblastos para o local da lesão e
• (2) deposição de proteínas da MEC produzidas por essas células 
• O recrutamento e a ativação de fibroblastos para sintetizar proteínas do tecido 
conjuntivo são orientados por fatores de crescimento (PDGF, FGF-2 e TGF-b) 
secretados por células inflamatórias. 
• Com a progressão da cura, a proliferação de fibroblastos diminui; entretanto, 
aumentando a deposição de MEC. 
• O tecido de granulação evolui para uma cicatriz composta de fibroblastos, colágeno 
denso e outros componentes da MEC.
• Com a maturação, ocorre uma regressão vascular progressiva que, finalmente, 
transforma o tecido de granulação em uma cicatriz avascular e pálida.
Remodelamento 
• Após sua síntese e deposição, o tecido conjuntivo da cicatriz continua sendo 
modificado e remodelado. Dessa maneira, o resultado do processo de reparo é o 
equilíbrio entre síntese e degradação das proteínas da MEC. 
• Ação das metaloproteinases
• Proteínas produzidas por vários tipos celulares e sua síntese e secreção são 
reguladas por fatores de crescimento, citocinas e outros agentes. 
Fatores que influenciam o reparo
• Infecção - prolonga a inflamação e aumenta a lesão local. 
• Nutrição - deficiência de vitamina C, inibe a síntese de colágeno e retarda a cicatrização.
• Glicocorticoides - inibem a produção de TGF-b e diminuem a fibrose. 
• Fatores mecânicos - pressão ou torção local, podem causar separação da ferida.
• Perfusão deficiente - aterosclerose e diabetes ou obstrução de drenagem venosa 
• Corpos estranhos
• O tipo e extensão da lesão - a restauração completa pode ocorrer apenas em tecidos 
compostos por células lábeis e estáveis
• A localização da lesão 
• As aberrações do crescimento celular - queloide
Fibrose 
• A deposição de colágeno é parte do processo normal de cura de feridas. 
• Fibrose é a deposição excessiva de colágeno e de outros componentes da MEC em 
um tecido, em doenças crônicas (estímulo persistente)
• Ex: fibrose pulmonar, responsável pela disfunção e insuficiência do órgão