PATOLOGIA: INFLAMAÇÃO & REPARO

Prévia do material em texto

PATOLOGIA GERAL: ALTERAÇÕES INFLAMATÓRIAS
A inflamação consiste em uma resposta dos tecidos
vascularizados com a função de livrar o hospedeiro de
infecções, da causa delas (microrganismos, toxinas) e das
consequências (células e tecidos necrosados). Para tanto,
recruta células e moléculas do sistema de defesa do
hospedeiro e seus mediadores incluem leucócitos
fagocíticos, anticorpos e proteínas do complemento. Nesse
ínterim, eles deixam a circulação para os locais onde são
necessários. Em alguns casos, células envolvidas na resposta
inflamatória já residem nos tecidos como sentinelas à
procura de ameaças.
ETAPAS SEQUENCIAIS DA REAÇÃO INFLAMATÓRIA:
1. Reconhecimento do agente agressor nos tecidos
extravasculares por células (células residentes
incluem macrófagos, células dendríticas, mastócitos e
outros tipos celulares) e moléculas do hospedeiro
(citocinas e outros mediadores);
- Os mediadores inflamatórios promovem, então, o
efluxo de plasma e o recrutamento de leucócitos
circulantes;
2. Recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas para o local da lesão;
3. Ativação e trabalho conjunto dos leucócitos e proteínas;
- Essa ativação também pode ser pelos mediadores químicos;
4. Controle da reação, encerramento e reparo;
- A reação se resolve com a decomposição e dissipação de mediadores;
- Mecanismos anti-inflamatórios atuam no controle da reação;
- O reparo tecidual promove a cicatrização, isto é, a regeneração das células
sobreviventes e o preenchimento de defeitos residuais com tecido conjuntivo;
INFLAMAÇÃO AGUDA → resposta inicial rápida, de curta duração (se desenvolve em
minutos e dura até alguns dias), com exsudação de líquidos e proteínas plasmáticas
(edema), sinais locais e sistêmicos proeminentes, emigração de leucócitos (neutrófilos /
polimorfonucleares) e, ao eliminar a fonte de agressão, a reação diminui e há o reparo da
lesão;
INFLAMAÇÃO CRÔNICA → pode seguir uma inflamação aguda não bem sucedida ou surgir
de novo, sendo de maior duração e associada a um maior dano tecidual, presença de
linfócitos e macrófagos, fibrose e proliferação de vasos;
SINAIS CARDINAIS DA INFLAMAÇÃO: calor, rubor (vermelhidão), tumor (tumefação), dor e
perda de função;
Apesar de sua função protetora, a inflamação pode causar doenças e lesões. Por exemplo,
em infecções, é ela quem causa sinais e sintomas. Todavia, elas em geral são
autolimitadas. Ainda assim, em alguns casos a inflamação tem sua função deturpada:
Amanda Kuroishi
- Doenças autoimunes: inflamação mal direcionada;
- Alergias: inflamação contra substâncias em geral inofensivas;
- Infecções que tornam a inflamação prolongada;
- Inflamação reduzida (na redução de leucócitos causada por lesões medulares e
tratamentos para câncer, por exemplo): suscetibilidade à infecções;
(Na tabela, distúrbios nos quais a inflamação exacerbada constitui a causa)
CAUSAS DA INFLAMAÇÃO
➔ INFECÇÕES: constituem as causas mais comuns, podendo ser bacterianas, virais,
fúngicas ou parasitárias. A resposta varia de uma inflamação aguda leve, a uma
reação sistêmica grave ou ainda crônica prolongada;
➔ NECROSE TECIDUAL: ocorre inflamação independentemente da causa dessa
necrose (se isquemia, trauma ou lesão física e química);
➔ CORPOS ESTRANHOS: incluem estilhaços, sujeira, sutura e até substâncias
endógenas (cristais de colesterol e cristais de urato, por exemplo). Desencadeiam a
inflamação por causarem lesões traumáticas ou por carregarem microrganismos;
➔ REAÇÕES IMUNES: essas reações de hipersensibilidade são causadas pelo próprio
sistema imune. Incluem alergias (contra antígenos ambientais) e doenças
autoimunes (auto antígenos). Tendem a ser persistentes e difíceis de curar
(inflamação crônica);
RECONHECIMENTO DE MICRORGANISMOS E CÉLULAS LESADAS
É feito por receptores celulares e proteínas circulantes:
➔ Receptores celulares para microrganismos: denominados receptores Toll-like
(TLRs), estão presentes na membrana plasmática e endossomos de fagócitos e
células dendríticas, sendo capazes de detectar PAMPs (padrões moleculares
Amanda Kuroishi
associados a patógenos). A partir disso, há o estímulo à produção e à expressão de
proteínas secretadas (como citocinas que induzem inflamação e citocinas antivirais
= interferons) e proteínas de membrana, que promovem a ativação de linfócitos e
respostas imunes ainda mais potentes;
➔ Sensores de lesões celulares: receptores citosólicos presentes em todas as células
reconhecem DAMPs (padrões moleculares relacionados a danos celulares, por
exemplo, ácido úrico da degradação do DNA, ATP liberado por mitocôndrias
danificadas, redução das concentrações intracelulares de K e o DNA liberado para o
citoplasma e não sequestrado no núcleo) e ativam um complexo citosólico
multiproteico denominado inflamassomo. Este induz a produção da citocina IL-1,
que recruta leucócitos e induz inflamação;
- Síndromes inflamatórias causam inflamação espontânea e resultam de mutações de
ganho de função nos receptores citosólicos;
- O inflamassomo também está envolvido nas reações inflamatórias aos cristais de
urato, cristais de colesterol (aterosclerose), lipídeos e depósitos amiloides no
cérebro (doença de Alzheimer);
➔ Proteínas circulantes: reconhecem microrganismos e destroem-nos, além de
estimularem a inflamação em locais de infecção no tecido. Por exemplo, o sistema
complemento produz mediadores de inflamação ao reagir contra microrganismos.
Além dele, há a proteína circulante lectina ligante de manose, que reconhece
açúcares microbianos e promove a ingestão deles e a ativação do sistema
complemento. Ainda, há as proteínas colectinas que também se ligam aos
microrganismos, promovendo sua fagocitose.
OBS1. Os 5 Rs da resposta inflamatória: Reconhecimento do agente prejudicial -
Recrutamento de leucócitos - Remoção do agente - Regulação da resposta - Resolução /
reparo.
OBS2. Possíveis resultados da inflamação aguda: eliminação do estímulo nocivo seguido de
declínio da reação e reparo do tecido danificado ou lesão persistente levando à inflamação
crônica.
INFLAMAÇÃO AGUDA
➔ 3 componentes principais:
- Dilatação dos vasos pequenos (aumento no fluxo sanguíneo);
- Aumento da permeabilidade da microvasculatura (proteínas plasmáticas e
leucócitos deixam a circulação);
- Emigração dos leucócitos da microcirculação (acúmulo no foco da lesão);
Amanda Kuroishi
REAÇÕES DOS VASOS SANGUÍNEOS
➔ Exsudato = líquido extravascular rico em ptn e detritos celulares;
➔ Transudato = líquido com pouca ptn e pouco ou nenhum material celular.
Ultrafiltrados do plasma;
➔ Edema = excesso de líquido no espaço intersticial ou cavidades serosas, podendo
ser exsudato ou transudato;
➔ Pus / exsudato purulento = exsudato inflamatório rico em leucócitos
(principalmente neutrófilos), detritos de células mortas e até microrganismos;
➔ Alterações no fluxo e no calibre vascular:
- Vasodilatação: histamina - ação no músculo liso dos vasos - precedida por
vasoconstrição transitória - uma das primeiras manifestações - aumenta fluxo
sanguíneo (abre novos leitos capilares) - calor e vermelhidão (eritema);
- Aumenta a permeabilidade do vaso - extravasa exsudato;
- Lentidão no fluxo sanguíneo, concentração de hemácias em vasos pequenos e
aumento da viscosidade do sangue = estase do fluxo sanguíneo, ingurgitamento de
pequenos vasos (eritema);
- Acúmulo de leucócitos no endotélio vascular que se aderem e migram para o tecido
intersticial;
➔ Aumento da permeabilidade vascular (extravasamento
vascular):
- Retração das células endoteliais: lacunas
interendoteliais. Desencadeada por histamina,
bradicinina, leucotrienos...De curta duração (transitória
imediata). Principalmente em vênulas pós-capilares;
- Lesão endotelial: necrose e destacamento de células
endoteliais. Causas: lesões graves com dano direto,
ação de microrganismos e toxinas ou na adesão dos
neutrófilos;
Amanda Kuroishi
- Aumento o transporte de líquidos e proteínas (transcitose) através das células
endoteliais: envolve canais intracelulares que se abrem em resposta a fatores (fatorde crescimento endotelial vascular, por exemplo);
➔ Resposta de vasos linfáticos e linfonodos: na inflamação, o fluxo linfático aumenta
para ajudar a drenar o líquido do edema. Além disso, os vasos linfáticos também
proliferam em reações inflamatórias. Os linfáticos podem se tornar inflamados
(linfangite) e os linfonodos também (linfadenite) - estes podem estar ampliados
devido ao aumento de celularidade (linfadenite reativa ou inflamatória);
- Presença de estrias avermelhadas perto de uma ferida podem indicar a presença de
linfangite por acompanharem os vasos linfáticos. Podem estar acompanhadas de
aumento doloroso dos linfonodos drenantes (linfadenite).
RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS PARA LOCAIS DE INFLAMAÇÃO
➔ Leucócitos mais importantes (fagocitam):
- Neutrófilos: rapidamente recrutados, usam rearranjos de citoesqueleto e montagem
de enzimas para construir respostas rápidas e transitórias;
- Macrófagos: resposta mais lenta, frequentemente dependente de transcrição gênica
e também produzem fatores de crescimento para o reparo;
➔ O caminho dos leucócitos do lúmen do vaso para o tecido envolve etapas:
1. Marginação: a princípio, as hemácias são transportadas centralmente pelos vasos e
os leucócitos pela parede, mas o fluxo evita que as células se liguem ao endotélio.
Todavia, com a estase do fluxo sanguíneo no início da inflamação, os leucócitos vão
assumindo uma posição mais periférica;
Amanda Kuroishi
2. Rolamento + adesão: os leucócitos são capazes de detectar alterações no endotélio
e começam a rolar na superfície endotelial até aderirem firmemente;
- Selectinas: são receptores que, após estimulação de citocinas (por exemplo, TNF e
IL-1) e outros mediadores, são suprarreguladas. Há 3 famílias importantes aqui: as E
(células endoteliais), P (plaquetas) e L (leucócitos) selectinas. A partir disso, vão
ocorrendo as interações iniciais fracas entre os leucócitos e o endotélio;
- Integrinas: glicoproteínas transmembranares que medeiam a adesão firme de
leucócitos ao endotélio. Só aderem a um ligante específico após ativação por
quimiocinas (citocinas quimiotáticas secretadas por muitas células da inflamação);
3. Migração de leucócitos através do endotélio: após adesão, os leucócitos migram
pela parede do vaso entre as junções intercelulares (transmigração) principalmente
nas vênulas pós-capilares (locais de retração máxima). Após passarem pelo
endotélio, secretam colagenases que destroem a membrana basal, permitindo sua
entrada no tecido extravascular;
4. Quimiotaxia dos leucócitos: os leucócitos então migram pelo tecido a favor de um
gradiente químico;
- Fatores quimiotáticos: produtos bacterianos, citocinas (quimiocinas), componentes
do sistema complemento (C5a) e produtos da via da lipoxigenase deo metabolismo
do ácido araquidônico (leucotrieno B4, por exemplo);
OBS. O infiltrado leucocitário tem predominância por neutrófilos nas primeiras 6 a 24h por
serem mais numerosos no sangue, responderem mais rapidamente às quimiocinas e
aderirem mais firmemente. Porém, assim que adentram os tecidos, os neutrófilos sofrem
apoptose e desaparecem dentro de 24 a 48h. A partir de então, os macrófagos passam a
ser preponderantes, pois além de sobreviverem mais, também se proliferam nos tecidos.
Exceções: infecções produzidas por Pseudomonas (nas quais o infiltrado celular é
dominado por neutrófilos por dias), infecções virais (linfócitos chegam primeiro), reações de
Amanda Kuroishi
hipersensibilidade (domínio de linfócitos ativados, macrófagos e plasmócitos) e reações
alérgicas (eosinófilos predominantes).
FAGOCITOSE E ELIMINAÇÃO DE AGENTES LESIVOS
Após o reconhecimento dos microrganismos ou das células mortas, os leucócitos então
iniciam a ativação leucocitária para a execução de suas 2 principais funções: fagocitose e
morte intracelular.
Amanda Kuroishi
A. FAGOCITOSE
1. Reconhecimento e fixação da partícula a ser inferida;
- Receptor de manose: lectina que liga os resíduos terminais de manose e fucose de
glicoproteínas e glicolipídeos. É um receptor que reconhece microrganismos, uma
vez que se tratam de substâncias encontradas nas paredes celulares microbianas;
- Receptor scavenger: se ligam e ingerem partículas de lipoproteínas de baixa
densidade (LDL) e microrganismos;
- Receptores para opsoninas: principalmente para os anticorpos de IgG, o produto de
degradação C3b d ativação do complemento e certas lectinas;
- A eficiência da faogicotse é aumentada no caso desse microrganismos serem
opsonizados por proteínas específicas (opsoninas) devido à alta afinidade dos
receptores;
2. Engolfamento com subsequente formação de um vacúolo fagocítico: depois de
fixada aos receptores, as partículas são envolvidas por extensões do citoplasma
(pseudópodes) e a membrana plasmática se retrai para formar um fagossomo que,
por sua vez, se funde aos lisossomos para receber conteúdo lisossômico. Nesse
processo, o fagócito também pode liberar conteúdos no espaço extracelular,
afetando células normais;
3. Morte ou degradação do material ingerido:
- É realizada por espécies reativas de oxigênio, de nitrogênio (derivadas do óxido
nítrico) e enzimas lisossômicas;
- Espécies reativas de oxigênio (ROS): produzidas dentro dos fagolisossomos após
ativação da NADPH oxidase (fagócito-oxidase), atuam por halogenação ou oxidação
de proteínas e lipídeos (peroxidação lipídica) na presença da enzima
mieloperoxidase (MPO). Radicais livres podem ser liberados, mas soros, fluidos
Amanda Kuroishi
teciduais e células hospedeiras possuem mecanismos antioxidantes que incluem a
enzima superóxido dismutase, catalase e glutationa peroxidase;
- Óxido nítrico: aqui a isoforma atuante é a iNOS. É expressa quando macrófagos são
ativados por citocinas ou produtos microbianos. Nos macrófagos, reage com o
superóxido para gerar o radical livre altamente reativo peroxinitrito. Estes radicais
livres atacam e danificam os lipídeos, as proteínas e ácidos nucleicos de
microrganismos e células hospedeiras. Além disso, o eNOS relaxa o músculo liso
vascular e promove vasodilatação;
- Enzimas dos grânulos e outras proteínas:
- Os neutrófilos possuem 2 tipos principais: os grânulos específicos menores
ou secundários (enzimas lisozima, colagenase, gelatinase, lactoferrina,
ativador do plasminogênio, histaminase e fosfatase alcalina) e os grânulos
azurófilos maiores ou primários contendo MPO, fatores bactericidas,
hidrolases ácidas e várias proteases neutras. Ambos podem sofrer
degranulação e serem liberados no meio extracelular;
- Quanto às enzimas, as proteases ácidas degradam bactérias e detritos
dentro dos fagolisossomos, as proteases neutras degradam componentes
extracelulares (colágeno, membrana basal, fibrina, elastina, cartilagem), a
elastase degrada fatores de virulência bacterianos;
- Normalmente as proteases são controladas por um sistema de antiproteases
no soro e nos fluidos teciduais (por exemplo, alfa1-antitripsina;
B. ARMADILHAS EXTRACELULARES DE NEUTRÓFILOS
➔ São redes fibrilares extracelulares que concentram substâncias antimicrobianas nos
locais de infecção e impedem a disseminação dos microrganismos prendendo-os
nas fibrilas;
➔ As NETs são formadas por uma trama viscosa de cromatina nuclear que liga e
concentra proteínas granulares;
➔ Constituem um mecanismo adicional para a eliminação de microrganismos;
➔ Na sua formação, os núcleos dos neutrófilos são destruídos, desencadeando a
morte das células;
Amanda Kuroishi
LESÃO TECIDUAL MEDIADA POR LEUCÓCITOS
➔ Ocorre nos casos de infecções difíceis de lidar (resposta prolongada), doenças
autoimunes e quando o hospedeiro reage excessivamente contra substâncias
(alergias, por exemplo);
➔ Os danos ocorrem pela liberação do conteúdo tóxico dos grânulos;
➔ Algumas substâncias fagocitadas, como o urato e os cristais de sílica, podem
danificar a membrana do fagolisossomo, liberando conteúdos prejudiciais.
RESOLUÇÃO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA AGUDA
➔ Os mediadores de inflamação têm meia-vida curta, de modo que após o agente
agressor ser removido, a inflamaçãodiminua;
➔ Além disso, os neutrófilos também apresentam meia-vida curta nos tecidos e
morrem por apoptose em poucas horas (até 2 dias após deixarem o sangue);
➔ Ainda, à medida que a inflamação se desenvolve, o processo vai desencadeando
sinais de parada que interrompem a reação;
➔ Exemplos de mecanismos de controle:
- Impulsos neurais (descargas colinérgicas) que inibem a produção de TNF nos
macrófagos;
- Troca do tipo de metabólito do ácido araquidônico produzido: leucotrienos pró
inflamatórios para lipoxinas anti-inflamatórias;
- Liberação de citocinas anti-inflamatórias, fator de crescimento beta (TGF-beta) e
IL-10.
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO
➔ Podem ser produzidos pelas células no local da inflamação ou podem ter outro local
de origem, sendo ativados somente no sítio inflamatório;
➔ Quanto à origem, podem ser:
- Derivados de células: ou são sintetizados a partir de um estímulo ou são liberados a
partir de grânulos intracelulares. São produzidos principalmente por macrófagos
teciduais, células dendríticas e mastócitos;
- Derivados do plasma: já estão na circulação na forma inativa, sendo ativados
mediante inflamação por clivagens proteolíticas. São produzidos principalmente no
fígado, atuando efetivamente contra microrganismos circulantes;
➔ São produzidos somente em resposta a moléculas da inflamação;
➔ A maioria apresenta meia-vida curta, sendo inativados por enzimas ou eliminados;
➔ Um mediador pode estimular a liberação de outros mediadores, sendo que os
secundários podem amplificar ou neutralizar a ação inicial;
AMINA VASOATIVA: HISTAMINA
➔ Liberação: estímulos (lesão física, anticorpos em reações de hipersensibilidade,
citocinas, neuropeptídeos e anafilatoxinas C3a e C5a) ligam-se a receptores
Amanda Kuroishi
específicos nos mastócitos e desencadeiam a degranulação rápida. Assim, essas
aminas caem no tecido, uma vez que os mastócitos estão no tecido conjuntivo
adjacentes aos vasos;
➔ Fontes: mastócitos, basófilos e plaquetas;
➔ Ação: dilatação das arteríolas e aumento da permeabilidade das vênulas (produz
lacunas interendoteliais);
➔ Mecanismo: ligação a receptores H1 em células endoteliais microvasculares
(fármacos se ligam e bloqueiam o receptor);
AMINA VASOATIVA: SEROTONINA
➔ Funções: vasoconstrição e neurotransmissão do trato gastrointestinal;
➔ Vasoativo pré-formado, estando presente nas plaquetas e em certas células
neuroendócrinas, trato gastrointestinal e mastócitos em roedores;
METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
➔ O ácido araquidônico está presente em fosfolipídios da membrana e é liberado
mediante ação de fosfolipases (A2), sendo convertido em mediadores bioativos,
eicosanóides, por intermédio das enzimas ciclooxigenases e lipoxigenases. Os
eicosanóides se ligam a receptores acoplados à proteína G;
Amanda Kuroishi
A. PROSTAGLANDINAS
➔ Produzidas por mastócitos, macrófagos e células endoteliais;
➔ Pode ser gerada a partir do ácido araquidônico pelas COX 1 e 2, mas é a 2 que gera
PGs envolvidas na inflamação;
➔ PGD2: vasodilatação e aumento da permeabilidade das vênulas pós-capilares,
potencializando a exsudação e o edema, além de agente quimiotático;
➔ TXA2: o tromboxano A2 é sintetizado nas plaquetas. Agregador plaquetário e
vasoconstritor. Trombose;
➔ PGI2 (prostaciclina): vasodilata e inibe agregação plaquetária;
➔ Envolvimento na patogenia da dor e da febre;
B. LEUCOTRIENOS
➔ Produzidos por leucócitos e mastócitos;
Amanda Kuroishi
➔ Gerados a partir do ac. araquidônico por meio da lipoxigenase;
➔ LTB4: agente quimiotático a ativador de neutrófilos (agregação e adesão das células
ao endotélio vascular, geração de ROS e liberação de enzimas lisossômicas);
➔ LTC4, LTD4 e LTE4: vasoconstrição, broncoespasmo e aumento da permeabilidade
das vênulas;
C. LIPOXINAS
➔ Geradas a partir do ac. araquidônico por meio da lipoxigenase;
➔ Demandam leucócitos (neutrófilos) para produzirem intermediários e plaquetas para
convertê-los em lipoxinas;
➔ Suprime inflamação inibindo o recrutamento de leucócitos;
➔ Inibem quimiotaxia dos neutrófilos e sua adesão ao endotélio;
OBS. Inibidores da COX, como AAS e outros AINEs (ibuprofeno), bloqueiam a síntese de
prostaglandina. Inibidores de lipoxigenase são úteis na asma. Corticosteróides reduzem a
transcrição de genes que codificam COX2, fosfolipase A2 e citocinas pró-inflamatórias.
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
➔ TNF e IL-1 induzem ativação endotelial (expressão de moléculas de adesão,
aumento de mediadores e aumento da atividade procoagulantes), ativação de
leucócitos e outras células (TNF aumenta resposta de neutrófilos a outros estímulos
e IL-1 ativa fibroblastos e estimula a proliferação de células sinoviais e outras células
mesenquimais) e também induzem respostas sistêmicas de fase aguda. TNF
também promove catabolismo lipídico e proteico e suprime apetite;
➔ Quimiocinas: proteínas quimiotáticas para tipos específicos de leucócitos que
atuam por ligação a receptores acoplados à proteína G. Além da função
quimiotática, estimulam a adesão de leucócitos ao endotélio (quimiocinas
inflamatórias) e organizam tecidos (quimiocinas homeostáticas);
- CXC: quimiotaxia de neutrófilos (IL-8);
Amanda Kuroishi
- CC: quimiotaxia de monócitos, eosinófilos (eotaxina), basófilos e linfócitos;
- C: quimiotaxia de linfócitos;
- CX3C: quimiotaxia e adesão de monócitos e células T;
SISTEMA COMPLEMENTO
➔ Suas proteínas estão presentes na forma inativa no plasma e muitas delas são
ativadas e se tornam enzimas que degradam outras proteínas do complemento,
formando uma cascata enzimática;
➔ A etapa crítica da ativação é a proteólise do C3:
- Via clássica: fixação de C1 ao anticorpo que se combinou ao antígeno;
- Via alternativa: desencadeada por moléculas de superfície microbiana,
polissacarídeos complexos e outras substâncias;
- Via da lectina: lectina ligante de manose se liga a carboidratos em microrganismos e
ativa C1 indiretamente;
➔ A C3 é clivada pela C3 convertase em C3a e C3b e, esta, desencadeia a cascata;
➔ Funções do sistema:
- Inflamação: C5a, C4a e C3a estimulam a liberação de histamina (vasodilatação e
permeabilidade vascular). São anafilatoxinas. C5a também é agente quimiotático e
ativa a via da lipoxigenase;
- Opsonização e fagocitose;
- Lise celular;
➔ Proteínas reguladores controlam a ativação do complemento:
- Inibidor C1: bloqueia a ativação de C1, primeira proteína da via clássica;
- Fator de aceleração do decaimento (DAF) e CD59;
- Fator H;
OUTROS MEDIADORES DE INFLAMAÇÃO
➔ Fator ativador de plaquetas: derivado de fosfolipídios, promove agregação
plaquetária, vasoconstrição e broncoconstrição;
➔ Produtos da coagulação: receptores ativados por protease ativados pela trombina
são expressos em leucócitos e atuam na agregação plaquetária;
➔ Cininas: peptídeos vasoativos derivados de proteínas plasmáticas (cininogênios)
que sofrem ação das calicreínas (proteases). Exemplo: bradicinina, que aumenta a
permeabilidade vascular e provoca contração do músculo liso, dilatação dos vasos e
dor quando injetada na pele em uma ação de curta duração (cininase inativa);
➔ Neuropeptídeos: secretados por nervos sensoriais e leucócitos, participando da
iniciação e regulação das respostas inflamatórias. Exemplos: substância P
(transmissão de sinais de dor, regulação da pressão sanguínea, aumento da
permeabilidade vascular e estimulação da secreção hormonal por células
endócrinas) e neurocinina A.
Amanda Kuroishi
PADRÕES MORFOLÓGICOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA
Então, é sabido que a resposta inflamatória provoca reações vasculares e celulares que
resultam no edema (acúmulo de líquido extravascular rico em proteínas plasmáticas), rubor
(vermelhidão), calor e tumefação, além da perda de função e da dor. Tem-se ainda que as
reações inflamatórias agudas são marcadas pela dilatação de pequenos vasos e acúmulo
de leucócitos e fluidos no tecido extravascular.
A. Inflamação serosa → exsudação de fluidos pobres em células, isto é, não infectados
por organismos destrutivos e não contendo muitos leucócitos. Esse fluido pode
derivardo plasma ou ser secreção mesotelial. Quando se acumula nas cavidades, é
denominado efusão;
B. Inflamação fibrinosa → extravasamento grande o suficiente para que o fibrinogênio,
proteína de alto peso molecular, atravesse a barreira epitelial e forme a fibrina
(aparece como uma malha eosinofílica de filamentos ou um coágulo amorfo). Os
exsudatos fibrinosos podem ser dissolvidos por fibrinólise ou removidos pelos
macrófagos. Quando não, estimulam o crescimento de fibroblastos e vasos,
causando cicatrizes;
C. Inflamação purulenta / supurativa / abscesso (supuração localizada) → produz pus,
exsudato de neutrófilos, debris liquefeito das células necróticas e líquido de edema.
Tem como causa mais comum, infecções bacterianas (bactérias piogênicas). Na
histologia, focos necróticos circundados por dilatação vascular, neutrófilos
preservados e proliferação parenquimatosa e fibroblástica;
Amanda Kuroishi
D. Úlceras → destruição de tecido necrótico inflamado. Mais observada na mucosa da
boca, estômago, intestino, trato geniturinário e na pele e tecido subcutâneos das
extremidades inferiores em pessoas idosas com distúrbios circulatórios. No estágio
agudo, infiltração polimorfonuclear intensa e dilatação vascular nas margens da
deformidade.
RESULTADOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA
1. Resolução completa: lesão é limitada ou de curta duração ou quando houve
pequena destruição tecidual e as células puderam se regenerar. Vasos linfáticos
atuam reabsorvendo o líquido do edema e macrófagos, removendo debris celulares
e microrganismos;
2. Cicatrização ou fibrose (substituição de tecido conjuntivo): em tecidos incapazes de
se regenerar ou quando há muita exsudação de fibrina que não pode ser removida.
Nesses casos, o tecido conjuntivo cresce na área e converte-se em tecido fibroso;
3. Progressão para inflamação crônica: persistência do agente ou interferência na
cicatrização;
Amanda Kuroishi
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
➔ Duração prolongada: semanas e meses;
➔ Coexistência de: inflamação, lesão tecidual e tentativas de reparo;
A. SURGIMENTO
● Infecções persistentes: inflamação aguda não resolvida ou hipersensibilidade do tipo
tardia provocada por micobactérias e certos vírus, fungos e parasitas (inflamação
granulomatosa);
● Doenças de hipersensibilidade: por ativação excessiva e inadequada do sistema
imune. São exemplos, doenças autoimunes (AR e esclerose múltipla) e doenças
alérgicas (asma brônquica);
● Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos ou endógenos:
silicose (exposição à sílica particulada, agente exógeno) e aterosclerose (produção e
deposição excessiva de colesterol endógeno e outros lipídios);
B. CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS
● Infiltração de células mononucleares (macrófagos, linfócitos e plasmócitos);
● Destruição tecidual;
● Tentativas de cura: troca do tecido danificado pelo conjuntivo. Por exemplo, pela
angiogênese (proliferação de pequenos vasos) ou pela fibrose;
OBS. Diferentemente das lâminas de inflamação aguda, aqui os vasos sanguíneos não estão
tão aparentes.
Amanda Kuroishi
(* representa uma coleção de células inflamatórias crônicas, ponta da seta indica destruição
do parênquima e as setas apontam fibrose)
C. CÉLULAS E MEDIADORES
● Papel dos macrófagos → secretam citocinas e fatores de crescimento que destroem
invasores e tecidos estranhos e ativam linfócitos T;
○ Derivam de células-tronco hematopoéticas da medula óssea e de
progenitores do saco vitelínicos, além do fígado fetal;
○ Circula na forma de monócitos (meia-vida de 1 dia) e seu nome varia de
acordo com o local tecidual (meia vida de meses): células de Kupffer
(fígado), células microgliais (SNC), macrófagos alveolares (pulmões),
histiócitos sinusais (baço e linfonodos);
○ Vias de ativação:
- Clássica: por endotoxinas e sinais provenientes das células T. Nessa via, são
ativados os macrófagos M1, que produzem NO e ROS e supraregulam
enzimas lisossômicas, atuando na defesa do hospedeiro e inflamação;
Amanda Kuroishi
- Alternativa: citocinas que não o IFN-gama. Nessa via, são ativados os
macrófagos M2 que atuam no reparo tecidual (secretam fatores de
crescimento que promovem a angiogênese, ativam fibroblastos e estimulam
a síntese de colágeno);
○ Além de secretarem mediadores da inflamação, os macrófagos exibem
antígenos para os linfócitos T e respondem aos sinais das células T;
○ No caso do agente ser eliminado, os macrófagos morrem ou se dirigem aos
linfonodos por meio dos vasos linfáticos;
● Papel dos linfócitos → amplificam e propagam a inflamação crônica;
○ Linfócitos T CD4+:
- Th1 secreta IFN-gama que ativa macrófagos pela via clássica;
- Th2 secreta IL-4, IL-5 e IL-13 que recrutam e ativam eosinófilos. além de
atuarem na via alternativa de macrófagos - helmintos e alergias;
- Th17 secreta IL-17 que induz quimiocinas que recrutam neutrófilos;
○ Linfócitos B ativados e plasmócitos: produção de anticorpos;
Amanda Kuroishi
● Papel dos eosinófilos → reações mediadas por IgE e infecções parasitárias. Contêm
grânulos com proteínas básicas principais, tóxicas para os parasitas, mas também
danosas para as células epiteliais do hospedeiro;
● Papel dos mastócitos → residentes dos tecidos, reconhecem IgE e liberam
mediadores como histamina e prostaglandinas, atuando em reações alérgicas;
● Papel dos neutrófilos → apesar de característicos da aguda, também atuam na
crônica. Por exemplo, lesão crônica pulmonar e osteomielite (exsudato neutrofílico
persistente);
OBS. INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA
● Tentativa de conter um agente agressor de difícil erradicação;
● Forte ativação de linfócitos T → ativação de macrófagos → coleções de
macrófagos ativados → desenvolvem citoplasma abundante e passam a se
assemelhar a células epiteliais → células epitelióides;
● Esses macrófagos podem se fundir e formas células gigantes multinucleadas;
● Há 2 tipos:
○ Granulomas imunes: microrganismos persistentes ou antígenos próprios
induzem resposta imune mediada por células T que ativam outras células T
ou macrófagos;
○ Granulomas de corpo estranho: resposta a corpos estranhos relativamente
inertes na ausência de resposta por células T. Por exemplo, suturas ou
materiais como o talco (no centro do granuloma);
● Na tuberculose, o granuloma é denominado tubérculo;
EFEITOS SISTÊMICOS DA INFLAMAÇÃO
● Febre → induzida pelos pirogênios, consiste no aumento da temperatura corporal
causado por prostaglandinas , geralmente pela inflamação associada à infecção;
Amanda Kuroishi
○ Pirogênio exógeno: produtos bacterianos, como o LPS;
○ Pirogênios endógenos: IL-1 e TNF;
○ AINEs e AAS inibem a síntese de prostaglandina/
○ Os pirogênio aumentam as ciclooxigenases que convertem o ácido
araquidônico em prostaglandinas e, estas, estimulam neurotransmissores
que ajustam a temperatura a um nível mais alto;
● Proteínas de fase aguda:
○ Proteína C reativa (PCR), fibrinogênio e proteína amiloide A sérica (AAS);
○ Síntese hepática estimulada por citocinas;
○ Apresentam efeitos benéficos, mas a produção prolongada pode causar
amiloidose secundária;
○ PCR: níveis séricos elevados indicativos de maior risco de infarto em
pacientes com doença arterial coronariana;
○ Hepcidina também aumenta, concentrações elevadas reduzem a
disponibilidade de ferro;
● Leucocitose: sobe para 15.000 a 20.000 células/mL. Ocorre pela liberação acelerada
de células do pool (conjunto) de reserva pós-mitótico da medula óssea (indução por
TNF e IL-1), se associando ao aumento de neutrófilos imaturos no sangue. Desvio à
esquerda;
○ A maioria das infecções bacterianas induz neutrofilia;
○ Infecções virais normalmente cursam com linfocitose (linfócitos
aumentados) - caxumba e rubéola;
○ Alergias e infecções parasitárias: eosinofilia;
○ Febre tifóide, infecções por protozoários e alguns vírus: leucopenia;
● Outras respostas da fase aguda: aumento da FC e da PA, diminuição da transpiração
(redirecionamento do fluxo), tremores, arrepios (busca pelo calor), anorexia,
sonolência e mal-estar (citocinas nas células cerebrais);
● Na sepse, infecções bacterianas graves,há uma intensa produção de citocinas que
causam anormalidades, como coagulação intravascular disseminada, choque
hipotensivo e distúrbios metabólicos, como resistência à insulina e hiperglicemia
(choque séptico);
○ Síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS): síndrome semelhante ao
choque séptico, mas como complicação de distúrbios não infecciosos, como
queimaduras graves, traumatismo e pancreatite, por exemplo.
REPARO TECIDUAL
Pode ocorrer por 2 vias principais:
● Regeneração → substituição dos componentes lesados com retorno ao estado
normal por meio da proliferação das células sobreviventes (como na pele, intestino,
fígado) com contribuição de células-tronco teciduais;
● Cicatrização → deposição de tecido conjuntivo (fibrose) com formação de cicatriz,
ocorrendo em lesões graves de tecido ou mediante incapacidade de regeneração
completa. Se a fibrose se desenvolve em um espaço ocupado por exsudato
inflamatório, o processo denomina-se organização.
Amanda Kuroishi
REGENERAÇÃO DAS CÉLULAS E TECIDOS
A. Proliferação celular
● Dirigida por fatores de crescimento e dependente da integridade da matriz
extracelular e do desenvolvimento de células maduras a partir de células-tronco;
● Tipos celulares que proliferam: células remanescentes do tecido lesado, células
endoteliais vasculares (criam novos vasos) e fibroblastos;
● Tecidos lábeis: tecidos em que as células são constantemente perdidas e
continuamente substituídas. Por exemplo, epitélios superficiais (camadas basais do
epitélio escamoso da pele, cavidade bucal, vagina e colo do útero), epitélio cúbico
dos ductos de drenagem de órgãos exócrinos (glândulas salivares, pâncreas, trato
biliar), epitélio colunar do trato gastrointestinal, útero e tubas uterinas e epitélio de
transição do trato urinário;
● Tecidos estáveis: constituídos de células no estágio G0, capazes de se dividir em
resposta à lesão ou perda de massa tecidual. Por exemplo, parênquima dos órgãos
sólidos, como fígado, rim e pâncreas;
● Tecidos permanentes: células não proliferativas terminalmente diferenciadas (como
células musculares cardíacas e neurônios). Lesão resulta em cicatriz;
● Os fatores de crescimento normalmente são produzidos por células próximas ao
local lesado, geralmente macrófagos, células epiteliais e estromais. Tais fatores se
ligam a proteínas da MEC e ativam vias para a biossíntese de moléculas;
● Além da proliferação das células residuais, há o desenvolvimento de células
maduras a partir de células-tronco;
B. Mecanismos de regeneração
● Epitélio do trato intestinal e pele: proliferação das residuais + diferenciação das
células-tronco;
● Em geral, processo limitado e dependente do tecido residual estar estruturalmente
intacto;
Amanda Kuroishi
● Exemplo: o fígado apresenta significativa capacidade de regeneração nos casos nos
casos de hepatectomia parcial. Ocorre por meio da proliferação dos hepatócitos
restantes (IL-6 produzida pelas células de Kupffer) e repovoamento a partir de
células osteoprogenitoras;
REPARO POR CICATRIZES
➔ Substituição das células lesadas por tecido conjuntivo (colágeno);
➔ Ocorre nas lesões graves ou crônicas que resultam em danos às células
parenquimais e epiteliais ou às células sem capacidade proliferativa;
A. Etapas na formação de cicatrizes
1. Lesão = tampão hemostático composto por plaquetas;
2. Inflamação (6 a 48h);
3. Proliferação celular (até 10 dias): células epiteliais , células endoteliais e outras
vasculares, fibroblastos com formação de tecido de granulação (rosa, de aparência
granular e macia);
4. Remodelação: tecido conjuntivo é depositado pelos fibroblastos para produzir uma
cicatriz fibrosa estável. Após 2 a 3 semanas, continuando por meses ou anos;
OBS. Cicatrização por primeira intenção, ou união primária, refere-se à regeneração epitelial
com formação mínima de cicatrizes (incisões cirúrgicas de bordas aproximadas, por
exemplo). Já a cicatrização por segunda intenção, ou união secundária, refere-se às feridas
maiores que combinam regeneração e cicatrização (imagem acima).
B. Angiogênese
● Desenvolvimento de novos vasos sanguíneos a partir de vasos existentes;
● Vasodilatação em resposta ao NO e aumento da permeabilidade induzida pelo VEGF
> separação dos pericitos da superfície abluminal e degeneração da membrana
basal > migração das células endoteliais para a área da lesão > proliferação de
células endoteliais > remodelação de tubos capilares > recrutamento de células
periendoteliais (pericitos e células musculares lisas) > supressão da proliferação e
migração com deposição de membrana basal;
Amanda Kuroishi
● Fatores de crescimento: VEGF, FGFs (fatores de crescimento de fibroblastos), PDGF
(recruta células musculares lisas) e TGF-beta (suprime proliferação e migração
endotelial, aumentando a produção de proteínas da MEC);
● Sinalização Notch: regula o brotamento e a ramificação de novos vasos, garantindo o
espaçamento adequado entre os novos vasos;
● Proteínas da MEC: interagem com receptores de integrina das células endoteliais e
fornecem arcabouço para o crescimento dos vasos;
● Enzimas da MEC: metaloproteinases de matriz degradam a MEC para permitir a
remodelação e a extensão do tubo vascular;
● Os vasos recém formados são permeáveis por causa das junções entre as células
endoteliais serem incompletas e porque o VEGF aumenta a permeabilidade vascular.
Essa permeabilidade mantém o edema na cicatrização de feridas por muito tempo
após a resolução da resposta inflamatória aguda;
C. Ativação de fibroblastos e deposição de tecido conjuntivo
● Macrófagos M2 sintetizam fatores de crescimento (PDGF, FGF-2 e TGF-beta) que
regulam a migração e proliferação de fibroblastos para o local da injúria e deposição
de proteínas da MEC;
● Alguns fibroblastos que penetram a ferida pelas bordas e migram em direção ao
centro se diferenciam em miofibroblastos (com actina e atividade contrátil), que
puxam as margens da ferida;
● Fibroblastos ativados e miofibroblastos também produzem proteínas do tecido
conjuntivo, como o colágeno;
● O TGF-beta é a citocina mais importante. Seus níveis são regulados pela ativação
pós-transcricional, velocidade de secreção e aumento ou diminuição de sua
atividade por integrinas. Ele estimula a proliferação e migração de fibroblastos,
aumenta a síntese de colágeno e fibronectina e diminui a degradação da MEC por
inibição das metaloproteinases. Também apresenta efeitos anti-inflamatórios,
inibindo a proliferação dos linfócitos e atividade de outros leucócitos. Envolvido
também na fibrose pós inflamação crônica;
● Com a progressão da cicatrização, o número de fibroblastos em proliferação diminui
e eles passam a atuar na deposição de MEC;
● A síntese de colágeno inicia-se em 3 a 5 dias e continua por várias semanas. O
acúmulo total depende da relação entre síntese aumentada e degradação reduzida;
● À medida que a cicatriz amadurece, há regressão vascular progressiva,
transformando o tecido de granulação vascularizado em uma cicatriz pálida e
avascular;
OBS. Tecido de granulação: proliferação de fibroblastos e novos capilares delicados, de
parede fina, em uma matriz extracelular frouxa, em meio a células inflamatórias. Sua
quantidade depende da magnitude da deficiência de tecido criada pela ferida e da
intensidade da inflamação.
Amanda Kuroishi
OBS2. Cicatriz ou fibrose: fibroblastos fusiformes inativos, colágeno denso, fragmentos de
tecido elástico e outros componentes da MEC. A coloração tricrômica (eritrócitos em
laranja, músculo em vermelho e colágeno em azul) detecta fibras de colágeno e a coloração
da elastina identifica fibras delicadas de elastina. Outro proteína é a reticulina, presente nas
cicatrizes iniciais e composta por colágeno do tipo III.
D. Remodelação do tecido conjuntivo
● Aumenta a resistência da ferida por ligações cruzadas de colágeno e aumento do
tamanho das fibras de colágeno. Ainda, o colágeno passa a ser de tipo III para I;
● A força pode ser recuperada em 3 meses e a contratilidade é desencadeada pelos
miofibroblastos e,depois, pelas ligações cruzadas das fibras de colágeno;
● Com o tempo, o tecido conjuntivo é degradado e a cicatriz encolhe;
● A degradação do colágeno e outros componentes da MEC é por uma família de
metaloproteinases da matriz (dependentes de íons metálicos para a sua atividade
enzimática);
○ Colagenases intersticiais (clivam o colágeno fibrilar), gelatinases (degradam
o colágeno amorfo e a fibronectina), estromelisinas (degradam constituintes
da MEC, como proteoglicanos, laminina, fibronectina e colágeno amorfo),
elastase neutrofílica, catepsina G, plasmina e outras serino proteases;
○ As colagenases podem ser rapidamente inibidas por inibidores teciduais
específicos das metaloproteinases (TIMPs), produzidos pela maioria das
células mesenquimais;
Amanda Kuroishi
● A deposição da MEC depende do equilíbrio entre os agentes fibrinogênicos,
metaloproteinases da matriz (MMPs), que digerem a MEC, e os inibidores teciduais
de MMPs (TIMPs).
FATORES QUE IMPEDEM O REPARO DO TECIDO
● Infecção: prolonga a inflamação e aumenta e lesão tecidual local;
● Diabetes: compromete o reparo tecidual, sendo causa sistêmica da cicatrização
anormal das feridas;
● Estado nutricional: desnutrição proteica e deficiência de vitamina C inibem a síntese
de colágeno e retardam a cura;
● Glicocorticóides (esteróides): inibem a produção de TGF-beta e diminuem a fibrose,
efeito anti-inflamatórios;
● Fatores mecânicos: aumento da pressão local ou torção podem causar separação
ou deiscência da ferida;
● Má perfusão: prejudicam a cicatrização (aterosclerose, veias varicosas, etc);
● Corpos estranhos: fragmentos de aço, vidro ou osso impedem a cicatrização;
● O tipo e extensão da lesão influenciam. A restauração completa ocorre apenas em
tecidos com células proliferativas, mas lesões extensas podem resultar em
regeneração incompleta. Tecidos com células sem capacidade proliferativa resultam
em cicatrizes, como no IAM;
● Localização da lesão e natureza do tecido também são importantes. Por exemplo, na
inflamação dos espaços teciduais, pequenos exsudatos podem ser reabsorvidos e
digeridos pelas enzimas proteolíticas dos leucócitos, resultando em resolução da
inflamação e restabelecimento da arquitetura tecidual normal. Já exsudatos muito
grandes, sofrem organização e o tecido de granulação cresce dentro do exsudato,
formando cicatriz fibrosa;
EXEMPLOS CLÍNICOS DA CICATRIZAÇÃO ANORMAL
A. Defeitos da cicatrização: feridas crônicas
● Úlceras venosas das pernas: depósitos de ferro (hemossiderina) resultantes da
degradação de eritrócitos são comuns e podem estar acompanhados por
inflamação crônica. Não cicatrizam devido ao mau fornecimento de oxigênio local;
Amanda Kuroishi
● Úlceras arteriais: isquemia resulta em atrofia e necrose da pele e dos tecidos
subjacentes, podendo criar lesões dolorosas. Aterosclerose associada ao diabetes;
● Úlceras de pressão: ulceração da pele e necrose tecidual resultantes da compressão
prolongada dos tecidos contra um osso subjacente, como em pessoas acamadas e
idosos imobilizados. Lesões por pressão mecânica e isquemia;
● Úlceras diabéticas: necrose tecidual e cicatrização deficiente resultantes de doença
dos pequenos vasos, que causam isquemia, neuropatia, anormalidades metabólicas
sistêmicas e infecções secundárias. Na histologia, ulceração epitelial e extenso
tecido de granulação na derme subjacente;
OBS. Em alguns casos, a falha na cicatrização pode levar à ruptura da ferida, ocorrendo
mais após cirurgia abdominal e resultante do aumento da pressão abdominal, como em
episódios de vômito, tosse ou íleo adinâmico.
B. Cicatrização excessiva
● Pode se manifestar em cicatrizes hipertróficas (acúmulo excessivo de colágeno) e
quelóides;
● As cicatrizes hipertróficas crescem rapidamente, contêm miofibroblastos, mas
tendem a regredir no decorrer de meses. Geralmente se desenvolvem após lesão
térmica ou traumática que envolve camadas profundas da derme;
Amanda Kuroishi
● Queloide é quando o tecido cicatricial cresce além dos limites da ferida original e
não regride (maior predisposição em ascendência africana);
(espessa deposição
de conjuntivo na derme)
● Granulação exuberante: formação de quantidades excessivas de tecido de
granulação, se projetando acima da pele circundante e bloqueando a reepitelização
(carne esponjosa). Deve ser removida por cauterização ou excisão cirúrgica a fim de
permitir a restauração da continuidade epitelial
● Fibromatoses agressivas ou desmoides são neoplasias que permeiam a zona
limítrofe entre tumores benignos e malignos de baixo grau;
● A contração da ferida exagerada resulta em deformidades da ferida e dos tecidos
circundantes. São propensas a se desenvolver principalmente nas mãos, sola dos
pés e parte anterior do tórax, sendo comumente observadas após queimaduras
graves e podem comprometer o movimento das articulações;
C. Fibrose em órgãos parenquimatosos: deposição excessiva de colágeno e outros
componentes da MEC pode ocorrer em órgãos internos em doenças crônicas. É
induzida por estímulos prejudiciais persistentes, como infecções crônicas e reações
Amanda Kuroishi
imunológicas, geralmente se associando à perda de
tecido. Pode ser responsável por disfunções e até
insuficiência de órgãos;
● Principal citocina: TGF-beta (aumenta na morte
celular por necrose ou apoptose que aumentam a
produção de ROS);
● Na cirrose hepática, as células estreladas são as
principais produtoras de colágeno. Na maioria, os
miofibroblastos que são;
● Exemplos de doenças fibróticas: cirrose hepática,
esclerose sistêmica (esclerodermia), fibrose
pulmonar, pneumoconiose, doença renal em fase
terminal e pericardite constritiva.
Amanda Kuroishi