Gênese de fármacos

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Etapas da gênese de fármacos
Prof. Me Carlos Renato Nogueira
Mestre em Psicofarmacologia (UFC)
Fases da inserção de um fármaco no mercado
1. Escolha da doença
2. Escolha do alvo do farmacológico
3. Identificar os bioensaios
4. Encontrar o arcabouço molecular (Patente)
5. Síntese e/ou isolamento da molécula (Patente)
6. REA: identificar o farmacóforo
7. Melhorar as interações com o alvo
8. Melhorar as propriedades farmacocinéticas
9. Estudo do metabolismo da molécula
10. Molécula é patenteado
11. Testes de toxicidade
12. Tecnologia de formulação e produção (Patente)
13. Ensaios clínicos 
14. Mercado Farmacêutico (Patente)
Escolha da doença
As doenças mais estudas são: enxaquecas, depressões,
obesidade, gripes, DST, doenças cardiovasculares, DP e DA.
Atualmente a malária também é uma doença alvo de
investigação devido ao turismo para locais exóticos. Doenças
negligenciadas: Verminoses e Parasitoses.
Escolha do alvo farmacológico
Definir um alvo dentre os tecidos e células
envolvidos com a patologia escolhida. O
alvo pode ser um enzima, ácido nucleico,
canal ou um receptor. No passado, a
descoberta dos sítios alvos era feita depois
de saber qual era o fármaco eficaz. Hoje em
dia isto não acontece.
Descoberta dos sítios-alvo
Fluoxetina (Prozac®) inibe a remoção
da serotonina ao ligar-se à sua
proteína transportadora. É usada
como antidepressivo. Esta
descoberta foi feita ao acaso. Já o
Captopril inibe a ECA. É usado como
antihipertensivo. Ele foi descoberto
por melhoramento estrutural.
Identificar os bioensaios
Escolher o melhor teste: deve ser simples, rápido e permite tirar 
conclusões, dado que elevado número de compostos que são 
analisados.
Os testes podem ser:
- in vitro (células isoladas, tecidos, enzimas ou receptores); 
- in vivo (em animais). Submeter ao CEPA.
Testes in vitro
• São usados tecidos ou células específicas.
• Inibidores de enzimas podem ser testados em soluções da
enzima.
• Fármacos são testados em tecidos isolados que expressam o
receptor na sua superfície.
• A afinidade dos receptores ao fármaco pode ser feita fazendo
a marcação radioativa do fármaco.
• Gene que codifica o enzima ou receptor é clonado e depois
expresso em células não-humanas ou em células tumorais.
Testes in vivo
A doença ou sintomas são induzidos no animal e este é
depois tratado com o fármaco em estudo.
Desvantagens:
- Questões éticas.
- Problemas de farmacocinética.
- Os resultados obtidos podem ser enganadores e
difíceis de racionalizar.
- Resultados diferentes podem ser observados em
diferentes animais.
Encontrar o arcabouço molecular
É o esqueleto da estrutura química de uma molécula para a atividade
farmacológica desejada. Existem várias formas de se descobrir:
1. Pesquisa na natureza
2. Medicina tradicional e Cultura popular
3. Pesquisa em bases de dados de compostos sintetizados
4. Farmacos existentes
5. Utilizando como modelo um ligante natural ou modulador
6. Síntese combinatorial
7. Design de substâncias pelo computador
8. Por acaso
Exemplos
Paclitaxel
Taxol
®
Tetrodotoxina
Teprotide Captopril
Cocaína
Benzocaína
Procaína
Novos fármacos à partir dos já existentes
• Modificando a estrutura de modo a evitar problemas com a patente,
mas mantendo ou aumentando a atividade terapêutica.
• Melhorando os efeitos secundários e eliminando a atividade biológica
principal.
Utilizar ligante natural como modelo
Descobertas por acaso
• Trabalhadores da indústria de explosivos: a
nitroglicerina promove a dilatação dos vaso
sanguíneos e é usada no tratamento da angina de peito.
• Uso atual do Sildanafil
• Descoberta da penicilina
• Trabalhadores na indústria da borracha: Dissulfiram
evita a oxidação normal do álcool, sendo portanto
usado no tratamento do alcoolismo crónico.
Caminho para a descoberta
Após a descoberta (Avaliação: 2 - 5 anos)
• Eleição do Alvo terapêutico;
• Desenho/Escolha do Composto-guia;
• Síntese de congêneres;
• Realização de Bioensaios;
• Obtenção de análogos ativos;
• Otimização dos compostos (Modificações Moleculares, Análise QSAR, Modelagem Molecular);
• Obtenção de um perfil farmacológico (Efeitos adversos, Biodisponibilidade e Eficácia);
• Identificação de candidatos a novos fármacos (Composto-líder)
Avaliação de toxicidade (Segurança)
Pesquisa pré-clínica
Os compostos que se mostram promissores durante a Fase de Pesquisa Básica devem
continuar sendo investigados, passando então aos Ensaios Pré-Clínicos, ou Fase de
Pré-Desenvolvimento.
Nesta fase são checados os parâmetros de segurança e de eficácia por meio de
estudos de toxicidade e de atividade in vitro e in vivo. Se o composto for aprovado
pelos resultados obtidos nos testes em animais, comprovada a sua segurança e a sua
eficácia, passa-se então para os testes em seres humanos, os ensaios clínicos.
Pesquisa clínica
A pesquisa clínica, fase de desenvolvimento de medicamentos, consiste em
submeter os novos compostos a ensaios clínicos para avaliar a segurança e a
eficácia do produto em seres humanos. Os ensaios clínicos são divididos
em três etapas consecutivas que representam o estágio de desenvolvimento
propriamente dito, e uma quarta fase, denominada Farmacovigilância, na
qual o medicamento continua sendo avaliado após o registro e o
lançamento.
Fases clínicas (Fase I)
Na primeira fase do Ensaio Clínico busca-se conhecer a tolerância e o
metabolismo do medicamento. Parâmetros farmacológicos,
biodisponibilidade, dose e posologia são analisados nessa fase. Para
isso, um pequeno número de voluntários sadios (20 a 100 indivíduos)
recebe doses crescentes da nova substância.
Fases clínicas (Fase II)
Nesta etapa, chamada de Pesquisa Piloto, realizada para determinar a
segurança e a eficácia do princípio ativo, em curto prazo, um grupo ainda
pequeno de voluntários doentes (entre 100 a 300) recebe uma dose
determinada da substância. O objetivo é alcançar a dose ótima, ou seja,
aquela em que se consegue o melhor efeito terapêutico combinado ao menor
conjunto de reações adversas.
Fases clínicas (Fase III)
Esta é a fase do Estudo Terapêutico Ampliado, na qual o medicamento é
administrado em um número grande de pacientes, que pode variar de dezenas a
milhares, dependendo do tipo de patologia, para se avaliar novamente a eficácia e
a segurança do produto. A avaliação é sempre feita de maneira comparativa,
utilizando-se placebo ou outro tratamento de referência, e realizada em condições
praticamente normais às de emprego.
Análise de risco/benefício do princípio ativo também em curto prazo, cuidados na
utilização, estudo dos eventos adversos, interações medicamentosas, fatores
modificadores do efeito tais como sexo, idade e raça são analisados nessa fase.
Fases IV (Pós - comercialização)
Também denominada Farmacovigilância ou Pesquisa Pós-Comercialização,
essa fase é posterior ao registro e ao lançamento do novo medicamento.
Assume-se aqui, portanto, que os Estudos de Fase IV, são sinônimos
referentes ao mesmo processo de detecção, acompanhamento e controle
de problemas decorrentes do uso já legalmente autorizado e generalizado
de medicamentos. Estes estudos são vistos como essenciais em relação aos
medicamentos novos, pois proporcionam a avaliação do seu uso em
grandes populações.
Fases do desenvolvimento de fármacos (Resumo)
Avaliação clínica (Fases)
Substâncias estudadas até achar a molécula
Patentes
Permite a quem fabricou e/ou descobriu o medicamento a
comercialização exclusiva durante cerca de 20 anos. 6-10 anos
da patente são perdidos nos testes pré-clínicos, testes clínicos e
burocracia envolvida na sua aprovação.
-Cobrem o produto final, uso clínico e/ou sua síntese.
-Leis brasileiras dificultam criação de patentes nacionais.