Farmacodinâmica 1

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Farmacodinâmica
A farmacodinâmica busca entender o que o fármaco causa no organismo.
O fármaco tem como alvo uma molécula no sistema biológico que é responsável pela transformação da “mensagem” do fármaco em uma resposta celular / tecidual mediando assim o efeito farmacológico.
ALVOS DOS FÁRMACOS
Esses alvos são principalmente proteínas (Receptores, Enzimas, Transportadoras, Canais iônicos) e também outras biomoléculas (Proteínas estruturais intracelulares, Proteínas de sinalização intracelular, Citosinas, DNA, Proteínas da parede celular). O receptor é o principal alvo.
· Canais iônicos
São proteínas que em geral estão na membrana celular ou na membrana de organelas que vão funcionar como um mecanismo de transporte para íons. São seletivos.
- Bloqueadores: fármaco se liga ao sítio de passagem do íon e bloqueia seu caminho.
- Moduladores: fármacos que se ligam a outros sítios e regulam o estado de abertura do canal iônico.
· Proteínas com atividade enzimática
- Inibidor: fármaco se liga a enzima e inibe sua atividade.
- Falso substrato: fármaco se liga a enzima e a ativa.
· Proteínas Transportadoras:
- Inibidor: fármaco bloqueia o caminho
- Falso substrato: fármaco imita a molécula que seria transportada e causa alguma consequência no meio intracelular. Ex. quimioterápicos
· Receptores
São estruturas proteicas que podem ter outros grupamentos adicionados a sua estrutura (EX. glicoproteínas, lipoproteínas). E são sensores biológicos que vão permitir a comunicação entre células diferentes ou entre uma célula e o meio externo para coordenar a função orgânica.
 Direta = Abertura ou fechamento de canais iônicos
				 Mecanismo de transdução = Modulação da atividade de uma enzima, 			 mudança da transcrição do DNA, modulação do estado de abertura de um canal iônico
Passo a passo da atividade de um receptor: Há um sinal que o corpo precisa comunicar então ele contata o receptor. O receptor pode gerar um efeito sozinho ou precisar recrutar um efetor para gerar uma resposta celular (acoplamento receptor-efetor).
· FÁRMACOS agonistas e antagonistas
- Agonistas são fármacos que ativam um receptor. Eles se ligam ao receptor mimetizando a atividade que uma molécula fisiológica faria.
- Agonista inverso se liga ao sítio de ação do receptor e o coloca em uma conformação ainda mais inativa.
- Antagonistas são fármacos que se ligam ao receptor e não produzem nenhum efeito biológico. (P.S. são antagonistas porque impedem que a molécula fisiológica desse receptor se ligue nele. Exemplo: cafeína).
· Como o receptor se comunica com os mecanismos de sinalização intracelular (transdução
do sinal) para dizer para a célula quem foi ativado?
Através da mudança conformacional para uma conformação ativa que é capaz de sinalizar esses mecanismos de sinalização intracelular que ocorre quando o agonista se liga ao receptor.
· Diferenças entre os receptores:
- Alguns não estão ligados a sistema efetor; possuem localizações diferentes (membrana extracelular ou núcleo); podem recrutar diferentes tipos de efetores; e variam quanto ao tipo de resposta que promoverão.
· Classificação dos receptores quanto à localização
- Receptores de membrana
Estão localizados na membrana celular e exercem seu efeito nela.
- Receptores nucleares
Podem estar localizados no citoplasma ou no núcleo e exercem sua atividade biológica dentro do núcleo.
· Receptores de membrana:
Receptores acoplados à proteína G Receptores que recrutam efetores
Receptores de citocinas
Canais iônicos regulados por ligantes Receptores e efetores 
Receptores tirosina-quinase (canais iônicos ou atividade enzimática)
Receptores serina/treonina-quinase São regulados por ligantes
Receptores guanilato-ciclase
· Receptores tirosina-quinase
• Características gerais
Formados por uma normalmente única proteína que pode ser dividida em domínios funcionais:
– Domínio extracelular (ligação ao ligante)
Voltado para o expaço extracelular
– Domínio transmembrana único
Que atravessa a membrana
– Domínio intracelular (atividade enzimática)
Sistema efetor desse receptor
• 16 subfamílias (que variam principalmente o dominío extracelular)
• Moléculas endógenas que sinalizam por receptores tirosina-quinase: Insulina ( 4 subunidades proteicas), IGF-1 e outros fatores de crescimento
- Como esse receptor sinaliza (transforma a mensagem do ligante em um sinal)?
• Estruturas possíveis
– Monômeros (única unidade proteica) (formas não ligadas)
Para gerar uma resposta celular necessitam de se ligar (de maneira não covalente) em um outro receptor = processo de dimerização
– Dímeros (formas ativas ligadas): homodímeros (se liga a um receptor igual a ele) x heterodímeros (se liga a um receptor diferente dele)
 Exceção: Insulina que mesmo na forma não ligada é um tetrâmero
1. Ligação do agonista
2. Processo de dimerização
O que desencadeia a dimerização é a ligação a um ligante. 
– Ligante dimérico (o ligante é um dímero)
– Ligante monomérico (o ligante tem dois sítios de ligação com 2 receptores monoméricos)
Exceção: Insulina
3. Alterações conformacionais no domínio quinase
Receptor não ligado: sítio ativo “bloqueado” – não acomoda substratos ou cofatores
Receptor ligado: alterações conformacionais resultam em desbloqueio do sítio ativo
– Autofosforilação de alguns resíduos de tirosina
– Mudança conformacional – ativação do receptor
4. Fosforilação de proteínas intracelulares
Cascata de fosforilação nas outras proteínas
 
· Receptores serina-quinase
Fosforila resíduos de serina	
• Características gerais
– Estrutura semelhante aos receptores tirosina-quinase (domínio EC, domínio TM, domínio IC)
– Atividade serina-quinase: fosforilação de serinas
– Tipos I e II
• Agonistas: família do TGF-β
– Classe ativina/TGF-β
– Classe substância inibidora Mulleriana/proteína morfogenética óssea
Como funciona seu mecanismo?
1. Ligação do hormônio ao receptor tipo II (monômero ou dímero)
2. Interação receptor tipo II com receptor tipo I
3. Fosforilação do receptor tipo I
4. Fosforilação de substratos intracelulares
· Receptores associados a tirosina-quinases
Não apresentam atividade intrínseca de tirosinaquinase, porém associam-se a tirosina-quinases intracelulares.
• Família de receptores de citocinas
– Hormônio do crescimento
– Prolactina
– Leptina
– Outros (eritropoietina, interleucinas…)
Estrutura: subunidades proteicas
– Iguais ou diferentes
– GH, PRL e leptina: homodímeros
Como ocorre?
• Ligação do agonista
• Oligomerização das JAKs
• Transfosforilação das JAKs
• Ativação das JAKs
• Cascata de fosforilações intracelulares
· Receptores acoplados a proteína G
• Altamente conservados em eucariotos e assim como tirosina-quinase possuem sistema efetor
• Transdução de variedade de sinais
– Fótons de luz
– Cátions divalentes
– Neurotransmissores
– Lipídeos
– Hormônios peptídicos / proteicos
Estrutura: uma única proteína que vai atravessar 7 vezes a membrana
Tipos de proteína G
• Gαs: ativação da AC e produção de AMPc
• Gαi: inibição da AC
• Gαq: ativação da fosfolipase C (clivagem
do IP2 em IP3 e DAG)
– Ligação do agonista – substituição de GDP por GTP –dissociação da subunidade alfa / beta-gama – efetores
	
· Receptores nucleares
Superfamília de receptores nucleares
– Receptores de hormônios que atuam “dentro das células” e regulam transcrição gênica através da ligação de um ligante.
• Que hormônios são esses?
– Hormônios tireoidianos
– Hormônios esteroidais
– Moléculas lipofílicas (vitaminas A e D, oxiesterois, ácidos biliares)
• Ligantes de receptores nucleares
– Pequenos (<1000 Da)
– Lipofílicos (porque eles tem de atravessar a membrana intracelular)
– Potencial de absorção gastrointestinal (podem ser administrados por via oral)
– Potencial de entrada nas células por difusão passiva
– Derivados de precursores dietéticos, ambientais e metabólicos – integração entre sinais do ambiente externo e internoe expressão gênica. (sensores de sinais ambientais)
• Mecanismo de ação geral
• Estrutura
AF-1 regulação da transcrição independente do ligante
DBD interação com o dna
D confere flexibilidade
LBD dominio de interação com o ligante
F
Ligação ao DNA (região promotora) : elementos de resposta ao hormônio
RESUMO