Histamina, glicocorticoide, tireoide

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HISTAMINAS
Introdução
A histamina é uma amina biogênica encontrada em numerosos tecidos. Trata-se dum autacóide — isto é, uma molécula secretada localmente para aumentar ou diminuir a atividade das células adjacentes. A histamina é um importante mediador dos processos inflamatórios: desempenha também funções significativas na regulação da secreção de ácido gástrico e na neurotransmissão. O conhecimento das diversas ações da histamina levou ao desenvolvimento de vários agentes farmacológicos importantes, que regulam os efeitos da histamina nos estados patológicos. 
Fisiologia da histamina: síntese, armazenamento e liberação de histamina
A histamina é sintetizada a partir do aminoácido L-histidina. A enzima histidina descarboxilase catalisa a descarboxilação da histidina a 2- (4-imidazolyl) etilamina, comumente conhecida como histamina. A síntese de histamina ocorre nos mastócitos e basófilos do sistema imune, nas células enterocromafins- símiles (ECL) da mucosa gástrica e em certos neurônios no SNC que utilizam a histamina como neurotransmissor. As vias oxidativas no fígado degradam rapidamente a histamina circulante a metabólitos inertes. Um importante metabólito da histamina, o ácido imidazol acético, pode ser medido na urina e o nível desse metabólito é utilizado para estabelecer a quantidade de histamina liberada sistemicamente. A síntese e o armazenamento da histamina podem ser divididos em 2 “reservatórios”: um reservatório de renovação lenta e um reservatório de renovação rápida. O reservatório de renovação lenta localiza-se nos mastócitos e basófilos. Nessas células inflamatórias, a histamina é armazenada em grandes grânulos e a sua liberação envolve a desgranulação completa das células. Esse processo é denominado reservatório de renovação lenta, visto que são necessárias várias semanas para a reposição das reservas de histamina após a ocorrência de desgranulação. O reservatório de renovação rápida localiza-se nas células ECL gástricas e nos neurônios histaminérgicos do SNC. Essas células sintetizam e liberam histamina quando esta se torna necessária para a secreção de ácido gástrico e a neurotransmissão, respectivamente. Ao contrário dos mastócitos e dos basófilos, as células ECL e os neurônios histaminérgicos não armazenam histamina. Na verdade, a síntese e a liberação de histamina nessas células dependem de estímulos fisiológicos. Por exemplo, no intestino, a histidina descarboxilase é ativada após a ingestão de alimento.
Ações de histamina
A histamina possui um amplo espectro de ações, que envolvem numerosos órgãos e sistemas orgânicos. Para compreender as funções da histamina, é conveniente considerar seus efeitos fisiológicos em cada tecido. Esses efeitos incluem ações sobre o m. liso, o endotélio vascular, as terminações nervosas aferentes, o coração, o TGI e o SNC. As ações celulares da histamina sobre o m. liso provocam contração de algumas fibras musculares e relaxamento de outras. A histamina causa contração do m. liso brônquico nos seres humanos. A sensibilidade do m. liso brônquico à histamina também varia entre indivíduos; pacientes com asma podem ser até 1000x + sensíveis à broncoconstrição mediada pela histamina do que indivíduos não- asmáticos. Outras ações da histamina sobre o m. liso envolvem a dilatação ou a constrição de determinados vasos sanguíneos. A histamina dilata todas as arteríolas terminais e vênulas pós-capilares. Todavia, as vv. sofrem constrição com exposição à histamina. O efeito dilatador sobre o leito de vênulas pós-capilares constitui o efeito + proeminente da histamina sobre a vasculatura. Na presença de infecção ou de lesão, a dilatação das vênulas induzida pela histamina faz com que a microvasculatura local seja ingurgitada com sangue, aumentando o acesso das células imunes que iniciam os processos de reparo na A lesada. Esse ingurgitamento explica o rubor observado nos tecidos inflamados. Embora outros mm. lisos — como os do intestino, da bexiga, da íris e do útero — sofrem contração com a exposição à histamina, não se acredita que esses efeitos desempenhem um papel fisiológico ou clínico significativo. A histamina também provoca contração das células endoteliais vasculares. A contração das células endoteliais vasculares induzidas pela histamina provoca a separação dessas células, permitindo o escape de proteínas plasmáticas e líquido das vênulas pós-capilares, com consequente formação de edema. Por conseguinte, a histamina é um mediador- chave das respostas locais nas A de lesão. As terminações nervosas sensitivas periféricas também respondem à histamina. As sensações de prurido e de dor resultam duma ação despolarizante direta da histamina sobre as terminações nervosas aferentes. Esse efeito é responsável pela dor e prurido que ocorrem após uma picada de inseto, por exemplo. As ações combinadas da histamina sobre o m. liso vascular, as células endoteliais vasculares e as terminações nervosas são responsáveis pela resposta de pápula e eritema observada após a liberação de histamina na pele. A contração das células endoteliais provoca a resposta de pápula edematosa, enquanto o eritema doloroso resulta da vasodilatação e estimulação dos nervos sensitivos. Os efeitos cardíacos da histamina consistem em pequenos aumentos na F e f das contrações cardíacas. A histamina aumenta o influxo de Ca²+ nos miócitos cardíacos, resultando em aumento do inotropismo. O aumento da FC é produzido por um aumento na taxa de despolarização de fase 4 nas células do nó SA. O principal papel da histamina na mucosa gástrica consiste em potencializar a secreção ácida induzida pela gastrina. A histamina é uma das 3 moléculas que regulam a secreção de ácido no estômago, sendo as outras 2 a gastrina e a ACh. A ativação dos R de histamina no estômago leva a um aumento do Ca²+ intracelular nas células parietais e resulta em secreção aumentada de HCl pela mucosa gástrica. A histamina também atua como neurotransmissor no SNC. Tanto a histidina descarboxilase quanto os R de histamina estão expressos no hipotálamo e os neurônios histaminérgicos do SNC possuem numerosas projeções difusas pelo cérebro e medula espinal. Embora as funções da histamina no SNC não estejam bem estabelecidas, acredita-se que a histamina seja importante na manutenção do estado de vigília e atua como supressor do apetite.
R de histamina
As ações da histamina são mediadas pela sua ligação a 4 subtipos de R: H1, H2, H3 e H4. Todos os 4 
subtipos consistem em R acoplados à proteína G, que atravessam 7x a membrana. As isoformas do R diferem nas vias de segundos mensageiros e na sua distribuição tecidual. O R H1 ativa a hidrólise do fosfatidilinositol mediada pela proteína G, resultando em aumento do IP3 e DAG. O IP3 desencadeia a liberação de Ca²+ das reservas intracelulares, aumentando a [ ] citosólica de Ca²+ e ativando as vias distais. O DAG ativa a PKC, resultando em fosforilação de numerosas proteínas-alvo citosólicas. Em alguns tecidos, como m. liso brônquico, o aumento do Ca²+ citosólico provoca contração do m. liso em decorrência da fosforilação da cadeia leve de miosina mediada por Ca²+/calmodulina. Em outros tecidos, particularmente nos esfíncteres arteriolares pré-capilares e vênulas pós-capilares, o aumento do Ca²+ citosólico provoca relaxamento do m. liso ao induzir a síntese do NO. A estimulação dos receptores H1 também leva à ativação do NF- kappa B, um F de transcrição importante e ubíquo que promove a expressão de moléculas de adesão e citocinas pró-inflamatórias. Os R H1 são expressos primariamente nas células endoteliais vasculares e nas células musculares lisas. Esses R medeiam reações inflamatórias e alérgicas. As respostas teciduais específicas à estimulação dos R H1 incluem: (1) edema, (2) broncoconstrição e (3) sensibilização das terminações nervosas aferentes primárias. Os R H1 também são expressos em neurônios histaminérgicos pré sinápticos no núcleo túbero-mamilar do hipotálamo, onde atuam como auto-receptores para inibir a liberação adicional de histamina. Esses neurônios podem estar envolvidosno controle dos ritmos circadianos e no estado de vigília. A principal função do R H2 consiste em mediar a secreção de ácido gástrico no estômago. Esse subtipo de R é expresso nas células parietais da mucosa gástrica, onde a histamina atua de modo sinérgico com a gastrina e a ACh, regulando a secreção ácida. Os R H2 também são expressos nas células musculares cardíacas, em algumas células imunológicas e em certos neurônios pré sinápticos. Os R H2 encontrados nas células parietais ativam uma cascata de AMPc dependente da P G, resultando em liberação aumentada de prótons, mediada pela bomba de prótons, no líquido gástrico. Enquanto os subtipos de R H1 e H2 foram bem caracterizados, os subtipos H3 e H4 e suas ações resultantes ainda constituem uma A de investigação ativa. Os R H3 parecem exercer uma inibição por retroalimentação em certos efeitos de histamina. Os R H3 foram localizados em vários tipos celulares, incluindo neurônios histaminérgicos pré- sinápticos no SNC e células ECL no estômago. Nas terminações nervosas pré-sinápticas, os R H3 ativados suprimem a descarga neuronal e a liberação de histamina. Os R H3 também parecem limitar as ações histaminérgicas na mucosa gástrica e no m. liso brônquico. Os efeitos distais da ativação dos R H3 são mediados através duma diminuição no influxo de Ca²+. Os RH4 são encontrados em células de origem hematopoiéticas, principalmente em mastócitos, E e basófilos. Os R H4 compartilham com os R H3 uma homologia de 40% e ligam-se a numerosos agonistas dos R H3, embora com menor afinidade. O acoplamento do R H4 à Gi/o leva a uma diminuição do cAMP e ativação da fosfolipase C e os eventos distais resultam em aumento do Ca²+ intracelular. Os R H4 possuem interesse particular, visto que se acredita que eles desempenham um importante papel na inflamação; foi constatado que a ativação dos R H4 medeia a quimiotaxia dos mastócitos induzida pela histamina, bem como a produção de LB4. Estão sendo desenvolvidos antagonistas dos RH4 para o tratamento de doenças inflamatórias que envolvem mastócitos e E.
Fisiopatologia
A histamina é um mediador essencial das respostas imunes e inflamatórias. A histamina desempenha papel proeminente na reação de hipersensibilidade mediada por IgE, também conhecida como reação alérgica. Numa reação alérgica localizada, um alérgeno penetra inicialmente numa superfície epitelial. O alérgeno também pode ser transportado sistemicamente, como no caso duma resposta alérgica à penicilina. Com a ajuda das células Th, o alérgeno estimula os L B a produzirem ac IgE, que são específicos contra este alérgeno. A seguir, a IgE liga-se a RFc sobre os mastócitos e os basófilos, num processo conhecido como sensibilização. 1x “sensibilizadas” com anticorpos IgE, essas células imunes são capazes de detectar e de responder rapidamente a uma exposição subsequente a um mesmo alérgeno. Caso haja reexposição, o alérgeno liga-se e estabelece uma ligação cruzada dos complexos IgE/R Fc, desencadeando a desgranulação da célula. A histamina liberada pelos mastócitos e basófilos liga-se a R H1 sobre as células musculares lisas vasculares e as células endoteliais vasculares. A ativação desses R aumenta o fluxo sanguíneo local e a permeabilidade vascular. Esse processo completa o estágio inicial da resposta inflamatória. A inflamação prolongada requer a atividade de outras células imunes. A vasodilatação local induzida pela histamina propicia um maior acesso dessas células imunes à A lesada, enquanto o aumento da permeabilidade vascular facilita o movimento das células imunes para o tecido. A desgranulação dos mastócitos também pode ocorrer como resposta à lesão tecidual local, na ausência duma resposta imune humoral. Por exemplo, o traumatismo ou a ocorrência de lesão química podem romper fisicamente a M dos mastócitos, deflagrando, assim, o processo de desgranulação. A liberação de histamina permite um maior acesso dos macrófagos e de outras células imunes, que começam o processo de reparo da A lesada.
Manifestações clínicas da fisiopatologia da histamina
A reação de hipersensibilidade mediada pela IgE é responsável pelo desenvolvimento de certos distúrbios inflamatórios, incluindo RA e urticária aguda. Na RA, um alérgeno ambiental, como pólen, atravessa o epitélio nasal e penetra no tecido subjacente. Nesse local, o alérgeno entra em contato com mastócitos previamente sensibilizados e efetua uma ligação cruzada dos complexos IgE/R Fc na superfície do mastócito. Em consequência, o mastócito sofre degranulação e libera histamina, que se liga a R H1 presentes na mucosa nasal e tecidos locais. A estimulação dos R H1 provoca dilatação dos vasos sangüíneos e aumento da permeabilidade vascular, resultando em edema. Essa tumefação da mucosa nasal é responsável pela congestão nasal que ocorre na RA. O prurido, os espirros, a rinorréia e o lacrimejamento que acompanham o processo resultam da ação combinada da histamina e de outros mediadores inflamatórios, incluindo cininas, PG e L. Essas moléculas desencadeiam a hipersecreção e irritação que caracterizam a RA. Ocorre também ativação dos mastócitos na urticária aguda. Nessa afecção, um alérgeno, como a penicilina, penetra no organismo através de ingestão ou por via parenteral e alcança a pele através da circulação. A liberação de histamina resulta numa resposta de pápula e eritema disseminada, criando placas pruriginosas, eritematosas e edematosas na pele.
Histamina e anafilaxia
A desgranulação de mastócitos sistêmicos pode causar uma condição potencialmente fatal, conhecida como anafilaxia. Tipicamente, o choque anafilático é desencadeado num indivíduo previamente sensibilizado por uma reação de hipersensibilidade a uma picada de inseto, a um ATB, como a penicilina, ou a ingestão de certos alimentos altamente alergênicos. Um alérgeno de distribuição sistêmica, como, por exemplo, através de injeção IV ou absorção da circulação, pode estimular os mastócitos e basófilos a liberar histamina em todo o corpo. A consequente vasodilatação sistêmica provoca uma redução maciça da PA; a hipotensão também resulta do acúmulo sistêmico de líquido, devido ao extravasamento de plasma no interstício. A liberação maciça de histamina também provoca broncoconstrição grave e edema da epiglote. Esse estado de choque anafilático pode ser letal em questão de min se não for rapidamente tratado pela administração de EPI.
Classes e agentes farmacológicos
A farmacologia da histamina emprega 3 abordagens, que levam, cada uma delas, à inibição da ação da histamina. A 1ª abordagem, que é a + frequentemente utilizada, consiste na administração de anti- histamínicos, que tipicamente são agonistas inversos ou antagonistas competitivos seletivos dos R H1, H2, H3 ou H4. Os anti-histamínicos H1: seu mecanismo de ação envolve a estabilização da conformação inativa do R H1, diminuindo os eventos de sinalização que levariam à resposta inflamatória. A 2ª estratégia consiste em impedir a desgranulação dos mastócitos induzida pela ligação dum ag ao complexo IgE/R Fc nos mastócitos. O cromolin e o nedocromil utilizam essa estratégia para evitar as crises de asma. Esses compostos interrompem a corrente de cloreto através das M dos mastócitos, que constitui uma etapa essencial no processo de desgranulação. A 3ª estratégia consiste em administrar um fármaco capaz de neutralizar funcionalmente os efeitos da histamina. O uso da EPI no tratamento da anafilaxia fornece um exemplo dessa abordagem. A EPI, que é um agonista adrenérgico, induz broncodilatação e vasoconstrição; essas ações anulam a broncoconstrição, a vasodilatação e a hipotensão causadas pela histamina no choque anafilático.
Anti-histamínicos H1
Mecanismo de ação
Historicamente, os anti-histamínicos H1 eram designados como antagonistas dos R H1, com b em experimentos realizados no m. liso da traqueia, que mostravam um desvio paralelo na relação de [ ] de histamina-resposta. Entretanto, os avanços recentes na farmacologia da histamina demonstraram que os anti-histamínicos H1 são agonistas inversos, + do que antagonistasdos R. Os R H1 parecem coexistir em 2 estados de conformação — as conformações inativa e ativa — que estão em equilíbrio na ausência de histamina ou de anti-histamínico. No estado basal, o R tende à sua ativação constitutiva. A histamina atua como agonista para a conformação ativa do R H1 e desvia o equilíbrio para o estado ativo do R. Em comparação, os anti-histamínicos são agonistas inversos. Os agonistas inversos ligam-se preferencialmente à conformação inativa do R H1 e desviam o equilíbrio para o estado inativo. Por conseguinte, mesmo na ausência de histamina endógena, os agonistas inversos reduzem a atividade constitutiva do R.
Classificação dos anti-histamínicos H1 de 1ª e de 2ª gerações
O achado de que a histamina constitui um importante mediador da reação de hipersensibilidade alérgica levou à descoberta dos primeiros anti-histamínicos H1 por Bovet e Staub, em 1937. Na década de 1940, começaram a aparecer fármacos clinicamente úteis, capazes de inibir ações da histamina. Na atualidade, os anti-histamínicos H1 são divididos em 2 categorias: os anti-histamínicos H1 de 1ª geração e de 2ª geração. A estrutura básica dos anti-histamínicos H1 de 1ª geração consiste em 2 anéis aromáticos ligados a um arcabouço de etilamina substituído. Esses fármacos são divididos em 6 subgrupos principais, com b nas suas cadeias laterais substituídas — etanolaminas, etilenodiaminas, alquilaminas, piperazinas, fenotiazinas e piperidinas. A difenidramina, a hidroxizina, a clorfeniramina e a prometazina estão entre os anti-histamínicos H1 de 1ª geração + frequentemente utilizados. Os anti-histamínicos H1 de 1ª geração são compostos neutros em pH fisiológico que atravessam rapidamente a BHE. Os anti-histamínicos H1 de 2ª geração podem ser estruturalmente divididos em 4 subclasses — alquilaminas, piperazinas, talazinonas e piperidinas. Os anti-histamínicos H1 de 2ª geração amplamente utilizados incluem a loratadina, a cetirizina e a fexofenadina. Os anti-histamínicos H1 de 2ª geração são ionizados em pH fisiológico e não atravessam apreciavelmente a BHE. As diferenças na lipofilicidade entre os anti- histamínicos H1 de 1ª e de 2ª gerações respondem pelos seus perfis de efeitos adversos diferenciais, notavelmente a tendência a causar depressão do SNC.
Efeitos farmacológicos e usos clínicos
Os anti-histamínicos H1 são + úteis no tratamento de distúrbios alérgicos para aliviar os sintomas de RA, conjuntivite, urticária e prurido. Os anti-histamínicos H1 bloqueiam fortemente o aumento da permeabilidade capilar necessário para formação de edemas e pápulas. As propriedades AI dos anti-histamínicos H1 são atribuíveis à supressão da via do NF- kappa B. Os anti-histamínicos H1 de 1ª e de 2ª gerações são igualmente eficazes no tratamento da urticária crônica; entretanto, não são efetivos contra a vasculite urticariforme ou o angioedema hereditário. A hidroxizina e o doxepin são potentes agentes antipruriginosos e a sua eficiência clínica provavelmente está relacionada com seus efeitos pronunciados sobre o SNC. O doxepin, um antidepressivo tricíclico, é + bem utilizado em pacientes com depressão, visto que até mesmo a administração de pequenas doses pode causar confusão e desorientação em pacientes não-deprimidos. Em comparação com os anti-histamínicos H1 orais, os anti-histamínicos H1 tópicos apresentam início + rápido de ação; entretanto, necessitam de múltiplas doses/d. As preparações cutâneas de anti-histamínicos, administradas no tratamento de dermatoses pruriginosas, podem causar paradoxalmente dermatite alérgica. Os anti-histamínicos H1 administrados como única medicação são frequentemente ineficazes para a anafilaxia sistêmica ou o angioedema grave com edema da laringe. Nessas condições, as contribuições de outros mediadores locais não são afetadas pelo tratamento com anti-histamínicos H1 e a EPI continua sendo o tratamento de escolha. Os anti-histamínicos H1 possuem eficácia limitada na asma brônquica e não devem ser utilizados como única terapia para a asma. Enquanto os anti-histamínicos H1 parecem inibir a constrição do m. liso brônquico de cobaias, esse efeito terapêutico é muito menos pronunciado nos seres humanos, devido à contribuição de outros mediadores, como L e serotonina. Os anti-histamínicos H1 também podem ser utilizados no tratamento da cinetose, náusea e vômitos associados à quimioterapia e insônia. Ao inibir os sinais histaminérgicos do núcleo vestibular para o centro do vômito na medula oblonga, os anti histamínicos H1 como o dimenidrinato, a difenidramina, a meclizina e a prometazina mostram-se úteis como agentes antieméticos. Em virtude de seus efeitos depressores proeminentes no SNC, os anti-histamínicos H1 de 1ª geração, como a difenidramina, a doxilamina e a pirilamina, também são utilizados no tratamento da insônia.
Farmacocinética
Os anti-histamínicos H1 por via oral são bem absorvidos pelo TGI e alcançam [ ] plasmáticas máximas em 2 a 3 h. A duração do efeito varia, dependendo do anti-histamínico H1 específico utilizado. Enquanto os anti-histamínicos H1 de 1ª geração distribuem-se amplamente por todos os tecidos periféricos, bem como no SNC, os anti-histamínicos H1 de 2ª geração exigem menos penetração no SNC. Os anti-histamínicos H1 são metabolizados, em sua maioria, pelo fígado e deve-se considerar um ajuste da dose em pacientes com doença hepática grave. Como indutores das enzimas hepáticas do citocromo P450, os anti-histamínicos H1 podem facilitar o seu próprio metabolismo. A loratadina, um histamínico H1 de 2ª geração, é metabolizada por enzimas do citocromo P450 a um metabólito ativo. Os fármacos que são substratos ou inibidores das enzimas do citocromo P450 podem afetar o metabolismo da loratadina e os anti histamínicos também podem afetar o metabolismo de outros fármacos que são substratos das mesmas enzimas P450.
Efeitos adversos
Os principais efeitos adversos dos anti-histamínicos H1 consistem em toxicidade do SNC, toxicidade cardíaca e efeitos anticolinérgicos. Enquanto o perfil de efeitos adversos dos anti histamínicos H1 de 2ª geração foi extensamente investigado, não foram conduzidos estudos de segurança a longo prazo dos anti-histamínicos H1 de 1ª geração, a despeito de seu uso por + de 6 décadas. Em virtude de sua alta lipofilicidade, os anti-histamínicos H1 de 1ª geração penetram rapidamente na BHE. Esses fármacos antagonizam os efeitos neurotransmissores da histamina sobre os R H1 no SNC e na periferia. Conforme assinalado anteriormente, a alta penetração desses fármacos no SNC é responsável pela sua ação sedativa. Os F que aumentam o R de desenvolvimento de toxicidade do SNC incluem baixa m corporal, disfunção hepática ou renal grave e uso concomitante de drogas, como o álcool, que comprometem a função do SNC. A baixa penetração dos anti-histamínicos H1 de 2ª geração no SNC é atribuível a 2 características dessas moléculas. Em 1º lugar, esses compostos são ionizados em pH fisiológico, razão pela qual não sofrem rápida difusão através das M. Em 2º lugar, ligam-se altamente à albumina e portanto, estão menos livres para difundir-se no SNC. Os anti-histamínicos H1 de 2ª geração são frequentemente preferidos para uso extenso, devido a seus efeitos sedativos limitados. Por exemplo, os anti-histamínicos H1 de 2ª geração loratadina, desloratadina e fexofenadina são os únicos anti-histamínicos H1 orais permitidos para uso por pilotos de aeronaves. Os anti-histamínicos H1 que prolongam o intervalo QT podem causar cardiotoxicidade, particularmente em pacientes com disfunção cardíaca preexistente. Alguns anti-histamínicos H1 de 2ª geração + antigos apresentam graves efeitos cardiotóxicos em [ ] plasmáticas elevadas. 2 desses fármacos, a terfenadina e o astemizol, foram retirados do mercado pela U. S. FDA, visto que causavam prolongamento do intervalo QT, que algumas vezes resultava em arritmias V. Acredita-se que o mecanismo pelo qual os anti-histamínicos H1 prolongam o intervalo QT envolva a inibição da corrente IKr. O gene humano relacionado com ether-a-go-go (HERG) codifica a subunidadedo canal de K que medeia a corrente IKr e na atualidade, dispõe-se dum teste in vitro que utiliza variantes do HERG para avaliar se uma determinada medicação tem o potencial de inibir a corrente IKr. Os efeitos adversos anticolinérgicos, que são + proeminentes com os anti-histamínicos H1 de 1ª geração do que com os de 2ª geração, consistem em dilatação da pupila, ressecamento dos olhos, boca seca e retenção e hesitação urinárias. A overdose fatal dos anti-histamínicos H1 de 1ª geração deve-se, + provavelmente, aos efeitos adversos profundos sobre o SNC do que aos efeitos cardíacos adversos.
Outros anti-histamínicos
Foram também desenvolvidos antagonistas competitivos e agonistas inversos contra os R H2, H3 e H4. O desenvolvimento de antagonistas dos R H2 seletivos, que inibem a secreção de ácido gástrico induzida pela histamina, despertou considerável interesse. Os antagonistas dos R H2 diferem dos anti-histamínicos H1 quanto à sua estrutura, visto que contêm um anel imidazol intacto e uma cadeia lateral sem carga. Esses agentes atuam como antagonistas competitivos e reversíveis da ligação da histamina aos R H2 nas células parietais gástricas e portanto, reduzem a secreção de ácido gástrico. As indicações clínicas incluem a doença de refluxo ácido e a doença ulcerosa péptica. Muitos desses agentes também estão disponíveis como medicamentos de venda livre para tratamento sintomático da pirose. A cimetidina e a ranitidina são 2 dos antagonistas dos R H2 + comumente utilizados. Um efeito adverso significativo da cimetidina envolve a inibição do metabolismo de fármacos mediado pelo citocromo P450, podendo resultar em elevações indesejáveis dos níveis plasmáticos de certos fármacos administrados concomitantemente. Os R H2 também são expressos no SNC e no m. cardíaco; entretanto, as doses terapêuticas dos antagonistas dos R H2 são suficientemente baixas, de modo que os efeitos adversos cardiovasculares e do SNC são insignificantes. A farmacologia dos R H3 e H4 constitui uma A de investigação ativa. Até o momento, nenhum fármaco seletivamente dirigido contra os R H3 e H4 foi aprovado para uso clínico. Acredita-se que os R H3 fornecem uma inibição por retroalimentação de certos efeitos da histamina no SNC e nas células ECL. Em estudos de animais, os antagonistas dos R H3 induzem um estado de vigília e melhoram a atenção e acredita-se que esses efeitos sejam mediados pela hiperestimulação de R H1 corticais. Foram desenvolvidos antagonistas dos R H3 para uso experimental, incluindo tioperamida, clobenpropit, ciproxifan e proxifan. À semelhança dos RH3, os RH4 acoplam-se à Gi/o, diminuindo as [ ] intracelulares de cAMP. Como os RH4 são seletivamente expressos em células de origem hematopoiética, particularmente mastócitos, basófilos e E, existe considerável interesse em elucidar o papel dos RH4 no processo inflamatório. Os antagonistas dos R H4 representam uma A promissora de desenvolvimento de fármacos para o tratamento de condições inflamatórias que envolvem os mastócitos e os E.
GLICOCORTICÓIDES
Fisiologia
CRH sai do hipotálamo, vai estimular a hipófise. Adeno hipófise por sua vez vai liberar ACTH. O ACTH vai estimular a glândula adrenal, especificamente o córtex da adrenal e vai estimular a enzima que quebra o colesterol presente no sangue. O colesterol vai ser convertido em pregnenolona, essa é a etapa limitante para esses hormônios. A entrada do colesterol e a transformação/quebra desse colesterol em pregnenolona é a etapa limitadora e o ACTH vai ser importante para estimular essa etapa.
Zonas do córtex da adrenal
De fora para dentro temos:
Zona glomerulosa
Produz aldosterona, que é um mineralocorticóide, sendo que o principal responsável por essa liberação é a angiotensina II e pela [ ] de K, então para os mineralocorticóides o sistema angiotensina-aldosterona vai fazer parte desse controle.
Zona fasciculada
Local onde é produzido o cortisol ou o glicocorticoide, vamos ter um papel bastante importante do ACTH.
Zona reticular 
Local onde o ACTH também possui o papel que é a zona que produz os andrógenos.
Bom o eixo está funcionando direitinho, o ACTH se liga a R da adrenal estimulando entrada de colesterol, quebra de colesterol, cascata aconteceu, formei cortisol. Este cortisol vai ser liberado na corrente sanguínea, este pode circular livre ou ligado a P. A maioria do cortisol vai ser transportado no sangue ligados a P de transporte, ou uma P específica ou a albumina transporta ele, o restante que está livre que vai ser a fração ativa fisiologicamente, a fração disponível. Esses 10% de cortisol livre que vão gerar o efeito de cortisol no organismo. O cortisol por sua vez ele entra na célula de forma fácil, porque ele é lipossolúvel, então ele consegue passar pela M sem grandes impedimentos por conta dessa característica. Dentro da célula existem R de cortisol no citosol/citoplasma da célula, esses R ficam inativos, quando eles são inativos eles são ligados a P que chamamos de chaperonas. Essas chaperonas são P que ficam ligadas a R de cortisol no citoplasma, mantendo esses R na sua forma inativa, quando o cortisol ele entra na célula, essa P se desliga e o cortisol se liga no seu receptor GR formando um complexo. Ao se conectar ao R, ele vai sofrer dimerização, tem mudança conformacional e esse complexo, ele vai migrar/translocar para o núcleo. Então existem P que vão levar esse complexo até o núcleo, chegou no núcleo, ele se liga no material genético, ao DNA e ele altera o processo de transcrição gênica, então ele pode induzir a transcrição gênica ou inibir essa transcrição. A consequência disso são os efeitos que o cortisol pode causar.
Efeitos que o cortisol pode causar
Efeitos metabólicos, AI, cardiovasculares, endócrinos e no tecido ósseo.
Processo de resposta inflamatória
Normalmente indicamos um glicocorticóide com objetivo de ser um AI ou imunossupressor. Então pensando nesse efeito ele causa:
Inibição da cascata do ácido aracdônico
Ele inibe a cascata do ácido aracdônico a nível de FLA2 e de COX-2. Para inibir FLA2 o cortisol quando se liga ao DNA, ele estimula a síntese de genes que vai resultar na produção de lipocortina. Lipocortina é que inibe a FLA2, esta é sintetizada pela célula. O cortisol se liga ao DNA, que vai sofrer transcrição que vai se ligar ao RNA m, que vai levar a produção de lipocortina. Essa lipocortina inibe a ação da FLA2. Ao inibir essa ação a gente inibe a cascata do ácido araquidônico no começo. Além disso o cortisol vai inibir a expressão de COX-2. COX-2 é uma enzima que aparece apenas quando eu tenho um estímulo inflamatório. A maioria dos artigos científicos diz que essa etapa do cortisol na cascata do ácido aracdônico é bastante importante para gerar os efeitos imunossupressores e AI, porque se você inibe a cascata, não temos PG, prostaciclinas, nem L, que são bastante importantes para desencadear uma série de sintomas nesse sistema também.
Diminui a produção de citocinas pró-inflamatórias
Inibe citocinas, IL e produção de P que participam do complemento.
Estimula a produção de citocinas AI
Como por exemplo estimula a produção de IL-10.
Diminui nº de L
Temos diminuição de L B, L T e das NK. Isso acontece porque o cortisol inibe a proliferação de L e a ativação desses L. Eles podem sair do sangue para o tecido linfoide. Eles não vão conseguir ser ativados e nem proliferados. Se a gente inibe a produção de L T e B, estamos impedindo resposta imune tanto humoral quanto celular, ou seja, eu vou ter uma produção alterada de Ig também. Isso tudo é uma sequência de eventos, então se eu não tenho produção de citocinas, IL, eu não tenho resposta, então o cortisol inibe a produção de IL inflamatórias e a cascata do ácido aracdônico. Com isso eu não tenho estímulo para que minha célula se ative, isso vale para L, para todas as outras células, inclusive monócito e macrófago.
C menor de fagocitose
O macrófago também não vai conseguir ser estimulado, ou chegar no tecido. A principal função do macrófago é a fagocitose. Então teremos também uma C menor de fagocitose. O corticoideinibe a ação de fagocitose dos macrófagos.
Neutrofilia
Diminui adesão dos neutrófilos. Contagem aumentada de neutrófilos no sangue, por: os neutrófilos que estão no sangue periférico eles não vão conseguir sair do sangue e ir para os tecidos, então o processo de migração celular vai estar inibido. Temos neutrofilia também, porque vamos ter um aumento de neutrófilos pela medula. Temos que pensar que existem células que ficam no centro do vaso ou na extremidade do vaso, ou seja, pull circulante ou pull marginal. No marginal temos uma alta quantidade de neutrófilos que ficam perto do endotélio, ficam aderidos nesse endotélio por conta dessas moléculas de adesão. O corticoide inibe essas moléculas de adesão, desta forma esses macrofagos saem da periferia e vão para o centro. Então porque tem neutrofilia? Porque tem aumento da liberação de neutrófilos da medula, porque o neutrófilo não consegue sair do sangue e ir pro tecido e porque os neutrófilos que estavam na periferia do vaso migraram para região central. Então essas 3 situações que levam para neutrofilia.
Diminuição de E, mastócitos e basófilos
E, mastócitos e basófilos também diminuem em quantidade no tecido. O cortisol induz a apoptose. O cortisol inibe também a desgranulação destas células, que é a grande função dessas células. Então além de induzir a apoptose, temos indução de liberação de grânulos também, então é um efeito pró-inflamatório. Então o cortisol ele age em todas as frentes possíveis e por isso ele tem esse efeito metabólico e imunossupressor. Tudo isso que falamos, precisamos pensar no cortisol que entrou na célula, no núcleo e agiu com o DNA, então quando ele agiu com o DNA ele inibiu citocina, através de expressão de genes. Então esse paciente é + suscetível a infecções: candidíase e herpes são comuns.
Efeitos metabólicos
Evolução para DM
Paciente pode ter uma hiperglicemia e evoluir para um DM. O cortisol antagoniza a insulina, altera sensibilidade da célula à insulina, assim a glicose não entra no tecido. Cortisol estimula a gliconeogênese, moléculas que não são CHO no fígado. Para eu produzir glicose por meio de elementos que não são CHO, eu preciso que em outros locais esteja acontecendo lipólise e proteólise. Então o cortisol estimula lipólise e proteólise nos tecidos periféricos e no fígado gliconeogênese, paralelamente a isso altera a R de insulina, a célula e os tecidos periféricos não conseguem usar a glicose, esse paciente entra num quadro de hiperglicemia, podendo evoluir para uma DM. Uma das explicações é que precisamos preservar os órgãos vitais, porque se fomos pensar o momento em que o organismo tem maior produção de cortisol seria no momento de estresse, então eu preciso preservar meus órgãos principais, porque meu cérebro por ex. não precisa de insulina para usar a glicose então o cortisol inibe a insulina, a glicose deixa de ser usada por outros órgãos e passa a ser usada pelos meus órgãos principais que mantém meus sinais vitais inalterados.
Lipogênese
Aumento da produção de ácidos graxos. Ocorre uma redistribuição desses ácidos graxos, ou seja, um acúmulo de gordura em outros locais como supraclavicular, dorso do pescoço, face e abdômen. Nessas regiões que ele acumula gordura.
Lipólise
Nas regiões periféricas está acontecendo lipólise. Então os MM do paciente são finos. Quando você olha o tronco, o tronco está com esse acúmulo de gordura. Foram feitos alguns estudos para explicar isso e chegaram a conclusão, que os adipócitos respondem de forma diferente à insulina. Eles tem sensibilidade diferente à insulina quando a gente compara os adipócitos dos tecidos periféricos com o tronco, por isso que em algumas regiões nós temos lipólise e em outras temos armazenamento dessa gordura.
Efeito cardiovascular
Aumento dos R adrenérgicos
Temos também aumento dos R adrenérgicos. Se eu tenho um aumento desses R, vai ocorrer taquicardia e aumento da PA. E a nível de vaso, vasoconstrição. Então se eu estou num processo de vasoconstrição, fazendo um link com as células brancas, elas não vão conseguir sair do vaso e ir pro tecido.
Aumento de Na e água, diminuição de K e H
A nível de eletrólito ocorre aumento de Na, água, filtração maior pelo rim. Diminuem K e H, excreção maior pelo rim. Isso pode acabar gerando uma alcalose metabólica. Se esse paciente está retendo + Na e + água, ocorre hipernatremia e aumento da PA. Pode ser um paciente também que possui grande quantidade de edema em decorrência dessa alteração. Paciente acaba inchando um pouco. Isso ocorre porque o cortisol ele pode se ligar aos R mineralocorticóides induzindo essa resposta, essa é uma das teorias, ainda existe uma certa discussão, mas sabe-se que ele pode sim ligar a esses R causando esse efeito. Com o aumento da [ ] de Na, o paciente pode apresentar também arritmias, por maior despolarização.
Osteoporose
Diminui a ação dos osteoblastos e aumenta ação dos osteoclastos. Diminui absorção de Ca no intestino. Aumenta a perda de Ca e P renal. Então altera metabolismo ósseo, osteoblasto e osteoclasto e além disso, altera [ ] de Ca. Então em paciente que faz uso de corticóide por um t, temos que avaliar a m óssea também.
TGI
Existem vários estudos que mostram que o cortisol sozinho não tem tanta C de gerar uma úlcera péptica. Agora quando paciente faz uso do corticoide junto com um AI já potencializa bastante as chances. Tem a questão da COX, alteração das enzimas, do muco. Mas ele sozinho, não possui tanta C disso.
Pele
Ocorre atrofia da pele. Isso ocorre por conta da inibição de fibroblasto, temos proteólise e temos também perda de colágeno. Então essa pele têm atrofia SC. Atrofia de MEC. Essa pele fica fina, esse paciente pode ter acne. Bastante comuns estrias vermelhas na região do abdômen.
Mm.
Proteólise. M. entra em fadiga de forma + fácil.
Fragilidade do vaso
Na parede do vaso tem P, que com a proteólise acaba sendo afetada também. Então esse paciente também pode ter púrpuras por essa fragilidade capilar. Vamos alterar espessura e estrutura da parede do vaso, fica + frágil.
Psicose e distúrbio de humor
Ninguém sabe responder muito bem. Temos também alteração do sono, o controle da liberação do cortisol endógeno leva em conta ciclo circadiano. Então se você leva em conta um paciente que tem dificuldade para dormir, ou que tem horários diferentes, você pode levar à alteração do cortisol. E quando você tem alteração do cortisol, você pode levar a alterações a nível de SN que acabam alterando o sono também.
Manchas hiperpigmentadas da pele
Alteração da cor da pele. Temos um H que estimula a produção de melanina, chamado de MSH, este é produzido pela POMC, na hipófise. A POMC está presente na hipófise. Então vamos pensar o seguinte: paciente com tumor na hipófise tem um aumento na produção de ACTH, quando você tem um aumento de ACTH você possui + POMC, porque a POMC participa da formação do ACTH, mas a POMC também participa da produção de MSH. Então se eu tenho um aumento da produção de ACTH eu também tenho aumento da produção de MSH, que é o H que estimula os melanócitos a produzirem melanina. Então quando o paciente possui uma situação dessa ele vai ter mancha. Além disso como o ACTH e o MSH são bem parecidos por serem produzidos pela POMC, o ACTH pode agir nos R dos melanócitos e acabar fazendo o papel também do MSH, isso apenas quando temos grande quantidade. Agora se temos uma situação em que ele está tomando cortisol em excesso, ele não vai ter mancha, porque não altera a produção de MSH. Então quando você tem uma alteração endógena nesse eixo, normalmente como uma neoplasia, além de você ter todos os efeitos, você pode ter a mancha, porque você altera MSH, agora se você tem uma alteração de cortisol por aumento da ingesta, não alteramos a produção de MSH, entao ele vai ter todos os efeitos já falados menos macha.
Exame
O cortisol possui picos de produção, teoricamente pela manhã e um pico à tarde. Esses são os picos + importantes. Então quando o paciente vai no laboratório fazer coleta de cortisol é estabelecido o horário do pico. Sendo que temos quelevar em consideração o ciclo do meu paciente, então se é um paciente que trabalha à noite, de noite é o pico dele, então vamos ter que manejar essa coleta.
Síndrome de Cushing
O cortisol tem esse efeito fisiológico, sendo que podem ser controlados. O grande problema é quando ele está em excesso. Quando ele está em excesso temos uma síndrome chamada síndrome de Cushing. Então a síndrome de Cushing é quando temos um excesso de cortisol. Ele pode ter excesso de cortisol por conta duma neoplasia ou por que ele está ingerindo muito remédio glicocorticoide. Epidemiologicamente a síndrome de Cushing ocorre na maior parte das vezes por excesso de medicamento, causa iatrogênica, que é algo que temos que ter muita atenção. Então se o paciente está tomando muito medicamento, ele vai acabar gerando feedback negativo no eixo. O hipotálamo e a hipófise não vão produzir CRH nem ACTH, a adrenal não vai produzir mineralocorticoide e nem glicocorticoide, fazendo com que ocorra uma atrofia da adrenal. Quando temos uma neoplasia ou uma alteração congênita endógena ela pode sofrer hiperplasia, a adrenal está com hiperplasia, temos alteração das células e não conseguimos produzir H. Então quando pensarmos na adrenal em como ela está quando o paciente ingere muito corticoide, ela vai estar atrofiada. Quando tem uma neoplasia ou alteração genética, ela normalmente vai estar com hiperplasia. Normalmente esta atrofia é reversível, então a adrenal ela vai voltando a ativa conforme você for retirando o medicamento por isso que você não pode simplesmente tirar o medicamento duma h para outra. Então quando falamos de Cushing significa que é excesso de cortisol, temos que pensar que paciente vai chegar com região de abdômen com acúmulo de gordura, pode ter estrias vermelhas, rosto com face em lua cheia com acne, região do pescoço com acúmulo de gordura, MM finos, alteração laboratorial, triglicérides e colesterol geralmente acima, alteração de eletrólitos. Assim você vai fazer o desmame desse paciente, a adrenal ela tende a voltar a seu funcionamento, isso depende do paciente, então existem pacientes que fazem o desmame de 6 meses a 1 ano e pacientes que demoram + de 1 ano a 2 anos.
Síndrome de Addison
Se o paciente parar de tomar o medicamento do nada ele sai duma síndrome de Cushing e vai para uma síndrome de Addison. Então quando a gente fala de Addison estamos falando duma insuficiência da adrenal. Esse paciente pode entrar numa hipotensão, letargia, hipoglicemia, diminui Na. Aí temos que pensar nos efeitos que falamos de forma oposta. Doença de Addison pode ocorrer em outras situações como: linfomas, doença AI, doenças genéticas, metástase.
Conclusão
Então por exemplo paciente nasceu com hiperplasia adrenal congênita, não consegue produzir os H, para tratar esse paciente temos que dar corticoide, porque ele não consegue produzir, então temos que controlar as doses para que ele não tenha alteração de tudo. Então temos que pensar em doença de Cushing e em Addison por 2 aspectos, temos alteração por doenças endógenas ou genéticas ou tumores, doenças AI, ou por outro lado, Cushing por causa iatrogênica e Addison porque retiramos abruptamente o medicamento desse paciente. Normalmente quando temos um aumento de cortisol exógeno a glândula sofre atrofia e alteração genética, hiperplasia.
GLICOCORTICÓIDES - MEDICAMENTOS
Introdução
Podemos dividir os glicocorticóides de acordo com o efeito AI, que geralmente é aquele que a gente usa e o efeito retentor de sal, que em geral, seria utilizado para os tratamentos de efeitos adversos, que não é aquilo que a gente deseja, mas que precisa ser considerado. Também podemos dividir esses medicamentos de acordo com seu t de ação, então se eles vão ter ação curta, intermediária ou ação longa. Então nosso medicamento de referência seria a cortisona, que como medicamento é semelhante ao cortisol.
Ação curta
Cortisona
Ela tem efeito AI baixo, vamos ver que ela é usada geralmente na reposição, quando o paciente tem defeito na produção de cortisol e o efeito retentor de sal, que apesar de ser baixo não podemos desconsiderar. Então 20 mg de cortisona, vai ter uma P AI e uma retenção de Na.
Ação intermediária
Depois temos também alguns fármacos que possuem ação intermediária, ou seja, que sua ação vai durar de 12 a 36 horas, que são muito utilizados, que seriam a prednisona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona. Vamos pensar que os corticoides são derivados do colesterol. Então eles são muito lipossolúveis e eles conseguem ser absorvidos por qualquer V e isso é bastante importante.
Prednisona
Esta possui efeito AI de P 4, maior que a hidrocortisona. Mas ainda tem um pouco de efeito retentor de sal.
Ação longa
Depois temos também a de longa ação, que é a betametasona e dexametasona.
Betametasona e dexametasona
As 2 possuem algo interessante que seria a “não retenção de sal”. Sua P AI, inclusive, é grande, é alta. Também podemos olhar nesses fármacos os mineralocorticóides onde a fludrocortisona, é ao contrário, onde possui uma P mineralocorticoide bem alta e uma P AI + baixa. Então se o paciente precisar duma reposição de mineralocorticoide a +, ela já usa esse
Usos terapêuticos desses medicamentos: glicocorticóides especificamente
Doença de Addison
Tratamento de reposição para insuficiência renal primária: que é o caso da doença de Addison, então se o paciente não tem cortisol, não produz cortisol por razão de insuficiência da supra renal, nós vamos repor com hidrocortisona, porque ela é bem idêntica ao cortisol natural. Pode ser que haja também uma insuficiência da suprarrenal secundária ou terciária, de acordo com a origem, ou da produção com CRH pelo hipotálamo, ou do ACTH pela hipófise, que aí não vai estimular e não vai ter produção de cortisol, a gente também vai fazer terapia de reposição com a hidrocortisona.
Síndrome de Cushing
Vamos tratar a doença de Cushing com os corticoides? Não, pois Cushing é o excesso de cortisol, então não vou tratar, o paciente muitas vezes desenvolve a síndrome de Cushing por uso contínuo ou por excesso de corticoide, então nós não vamos administrar corticoide para tratar esse paciente, porém o diagnóstico da síndrome de Cushing pode ser feito com administração de glicocorticóide. Então a dexametasona é o medicamento que pode ser utilizado para diagnóstico, porque ela vai suprimir a liberação de corticoide produzido normal. Você está lá com o paciente e você está em dúvida se ele possui Cushing ou não, então para você confirmar o diagnóstico, você pode administrar dexametasona. Se o indivíduo não tiver Cushing essa dose que é administrada vai suprimir essa ligação e se não tiver Cushing isso não vai alterar. Então você faz uma dosagem antes, uma depois e você vai observando. Conclusão: não se usa corticoide na síndrome de Cushing, salvo em casos que é apenas usado quando essa doença necessita ser diagnosticada
Resumo
Quando você administrar dexametasona se o indivíduo for normal, vai suprimir a liberação do cortisol e aí você não vai encontrar o cortisol no sangue.
Tratamento de reposição de hiperplasia suprarrenal congênita
Então outra indicação do corticoide, porque no fim vai alterar a produção de andrógino, essa hiperplasia, de acordo com a origem e então podemos fazer um corticosteróide para normalizar essas funções.
Alívio dos sintomas inflamatórios
Essa é a finalidade + comum em que usamos os glicocorticóides.
AR
Ele é bastante utilizado para as doenças reumatológicas como por exemplo, AR, os corticoides não tratam a evolução da doença, não modifica o curso da doença, ele apenas melhora o sintomas. Então aquele paciente com AR que está num processo de muita dor e tal, o AI pode ser administrado para melhorar os sintomas da dor, mas ele não vai aumentar ou diminuir o curso da AR.
Condições inflamatórias da pele
Usamos muito os corticoides. Então, vermelhidão, inchaço, calor e sensibilidade e pode estar presente no local da inflamação. Existem formas de apresentação então pomada, creme que também pode ser utilizado em muitas situações.
Controledos sintomas das asmas persistentes ou das crises de asma
Então os corticoides que chamamos de uso tópico, como as bombinhas são bastante utilizadas. Então em geral possui um corticóide associado a broncodilatador. Desta forma o paciente melhora.
Distúrbios não inflamatórios
Osteoartrite
Pode ser administrado intra-articular. Muitas senhorinhas sofrem com isso e em processo que a doença está reativada, a administração intra-articular funciona muito bem. Hoje em d, temos moléculas grandes e você administra intra-articularmente, ela possui dificuldade para sair, então o efeito é prolongado, e costuma dar bons resultados e você administra intra-articularmente para evitar o efeito sistêmico e já vai no local. Nessas doenças os corticóides não são ativos
Tratamento de alergias por fármacos, transfusões, etc
Se for num processo alérgico, numa picada de inseto por exemplo, se teve um choque anafilático se usa EPI. Mas se for uma reação alérgica + branda podemos usar um anti-histamínico, que temos o de 1ª e 2ª gerações. E se for uma reação alérgica + importante, aí podemos usar os corticoides, mas precisamos tomar cuidado.
RA
Budesonida por exemplo, com uso tópico. São os de 1ª linha para as RA, pois eles tem menos efeitos sistêmicos. 
Nota
No tratamento da RA e da asma, a fluticasona e outros são aplicados topicamente, no caso dos respiratórios por inalação a partir da bombinha. Então, ele minimiza o efeito sistêmico e permite ao paciente diminuir ou eliminar o corticoide oral para efeito sistêmico. Então essas bombinhas são ótimas, pois você consegue dosar o quanto esse paciente precisa e ele já vai direto na região profunda dos brônquios, tem efeito ótimo.
Bebê prematuro
Outra utilização, seria a aceleração da maturação pulmonar, o bebê RN prematuro ele ainda não está com o pulmão pronto, não tem surfactante. Ele ainda não tem essa função estabelecida, então o cortisol é responsável por essa maturação. Então você está acompanhando a mãe que não vai segurar a gravidez até o fim, aí quando você percebe que vai precisar fazer o parto, 48h antes você administra o cortisol e melhora a maturação do pulmão do bebê, para que ele não acabe nascendo com a angústia respiratória.
Farmacocinética
Local de ação
Ele é uma substância lipossolúvel, não podemos esquecer que ele é derivado do colesterol. Então ele é muito lipossolúvel, tanto que ele vai agir no núcleo. Ele vai para o citoplasma e depois vai para o núcleo.
Absorção
Se ele é bastante lipossolúvel sua absorção é ótima, ele é bem absorvido VO e pode ser absorvido de diversas formas: IV, IM, intra-articular, tópico e se ele é bem absorvido e você perder a mão na dose, tem potencial de causar supressão do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal. Só que tudo depende da dose e do t de uso.
Distribuição
Com relação a distribuição, ele é lipossolúvel, então ele vai passear pelo plasma ligado às P, as globulina carreadoras de cortisol ou a albumina. + de 90% está ligado às P e assim ele se distribui.
Metabolismo
Já que ele é lipossolúvel, ele não vai ser liberado facilmente pelos rins. Ele precisa de muita metabolização para que ele consiga ficar hidrofílico e sair pelos rins, pela urina. Ele é especificamente metabolizado pelas CYP que são enzimas oxidantes lisossomais, então temos a CYP e P450 e depois de oxidar, ele se liga, se conjuga ao ácido glicurônico ou ao sulfato e aí sim ele fica hidrofílico e consegue ser eliminado via renal. Uma parte também pode ser eliminado pela bile, mas numa porção menor.
Prednisona e prednisolona
A prednisona é a precursora e a prednisolona é a fase ativa. Temos que lembrar que a prednisona é metabolizada em prednisolona pelo fígado.
Nota
A prednisona é preferida nas gestantes, porque ela tem menos efeito no feto, é um fármaco que não é convertido em composto ativo no fígado fetal e também toda prednisolona, a que for metabolizada, pela mãe, é biotransformada pelas enzimas da placenta. Então lá na mãe você administrou prednisona, o fígado da mãe transformou em prednisolona, mas quando vai passar para o feto e passa pela placenta, as enzimas da placenta revertem e o fígado do bebê não consegue, então para ele não vai trazer problema e se der prednisolona age na mãe e no bebê, por excesso, pois alguma coisa passa.
Prescrição do corticoide e efeitos adversos
Paciente diabético
Corticoide é ótimo, porém seus efeitos adversos são muitos. Então na h de prescrever temos que pensar se é realmente necessário, pensar na dose mínima efetiva que eu vou dar para o paciente, vejo se posso substituir por outra droga, qual das drogas é melhor para ele. Então se meu paciente tem DM por exemplo, é complicado, 1x que, ele tem problema de glicemia e o corticoide pode aumentar ainda + seus níveis glicêmicos, então temos que ir acompanhando se ele realmente deve fazer o uso de corticoide. Fazemos o teste todos os d para ver como está a glicemia do paciente e talvez temos que alterar a dose. Não esquecer que ele aumenta a gliconeogênese, consequentemente o aumento da liberação de glicose e R à insulina, então tenho que pensar nisso no meu paciente diabético.
Crianças
Criança desde pequena é asmática, aquele complicado alérgico, que desde pequeno tem que entrar com corticoide. Preciso pensar em restrição de crescimento, sendo que os corticóides acabam influenciando nos ossos e também no GH. Nos ossos, ele ativa osteoclastos e inibe osteoblastos, além disso altera a absorção de Ca, promovendo osteoporose, nesse caso eu posso repor o Ca e dar vitamina D. Preciso testar a dosagem.
Glicocorticoide x mineralocorticoide
Também temos que dosar isso e comparar os 2. Se for um uso agudo, eu vou usar um bastante potente, usando a dexametasona e sua retenção de Na também é tranquila, porque ele tem pouco efeito de mineralocorticoide. Mesmo que for uma prednisona, o uso agudo numa dose alta, não acontece nada, o eixo só vai ser alterado quando há um período prolongado com uma dose maior.
Pulsoterapia
São doses bem altas, mas você faz em período curto. Não tem supressão do eixo. As vezes é difícil, em LES, uma crise, às vezes precisa, não tem o que fazer, mas o que tem realmente supressão do eixo e todos os maiores sintomas, seria o uso prolongado, por quê? O controle do cortisol acontece por feedback no corpo normal, então se eu estou administrando, o feedback já diz que tem muito corticoide e a adrenal não vai ser estimulada a produzir e se ela fica muito t sem ser estimulada a produzir, ela acaba atrofiando. Esse que é o problema.
O medicamento
Dosagem
Temos que considerar a atividade do glicocorticoide. A duração de ação, se é curta, intermediária ou longa. O tipo de preparação.
Administração
Deve ser administrada de manhã, porque é o momento do pico de liberação, então para se aproximar à fisiologia. Quando são necessárias grandes doses, por + de 2 semanas, pode ocorrer supressão do eixo, esse t dose-dependente é importante. Se eu administrar em d alternados pode prevenir essa supressão do eixo. 
Efeito adverso
O efeito de todos os glicocorticoides ocorrem a longo prazo. O máximo que ele teria seria náuseas, vômitos, esses eventos de sempre. São decorrentes dos tratamentos de longa duração e em geral, são osteo dependentes. Osteoporose. Aumenta o R de infecções. Aumento do R de DM. O glicocorticoide produz sintomas que são parecidos com a síndrome metabólica que seriam a R à insulina, aumento da glicemia, aumento da gliconeogênese, aumento da lipólise. Aumento do apetite que faz ganhar P. HAS e hipopotassemia estão relacionadas ao efeito mineralocorticoide, edema periférico. Então se o paciente tiver uma IC não dá para dar glicocorticoide. Estrias.
Distribuição C da gordura
Parece que as células adiposas são diferentes e expressam determinadas enzimas, então vão acabar se concentrando em alguns lugares e vão diminuir nas extremidades.
Cicatrização prejudicada 
Quebra colágeno, fibrina.
Desmame do medicamento
Pensando em tudo isso, a retirada do medicamento não pode ser súbita, porque daria essa insuficiência suprarrenal aguda que pode inclusive ser fatal. Entãotemos que reduzir lentamente, de acordo com a tolerância individual. Tem protocolos para fazer essa retirada e vai depender do quanto esse paciente está tomando, para que você possa ir diminuindo a dose e deixar a dose menor por alguns d. Então vamos supor, estava tomando 30 mg, passa para 20 mg, deixa 15 d, depois passa para 15 mg, deixa + d, passa para 10 mg, deixa por + d, passa para 5 mg e depois 2,5 mg até você conseguir tirar totalmente. Quando estivermos na UBS, temos que lembrar também que as pessoas fazem automedicação, então temos que ficar atento a esses sinais, porque podemos pegar um paciente com Cushing ou tendendo a isso. Temos que então orientar a retirada.
Síndrome de Cushing
As bochechas ficam vermelhas, a face fica em forma de lua, o abdômen em pêndulo, extremidade finas, isso ocorre por conta da proteólise e gliconeogênese.
Ex.
Corticóides sistêmicos
Prednisona
Dose AI: 0,5 mg/kg/d - então se eu peso 70 kg, vou tomar 35 mg. Usamos uma tabela de referência, em que 5 mg de prednisona equivalem a 4 mg de metilprednisolona. Antigamente os médicos tinham uma tabelinha, agora temos app com calculadora. Então temos que administrar de preferência em dose única no período da manhã, diminuir ingesta de sal, alimentos gordurosos. Se for criança avaliar curva de crescimento. Pensar que antiácidos e tratamento de úlceras concomitantes vão diminuir a absorção mas vão proteger também, porque ele tende a piorar esse processo. Se eu associar um AINE com corticoide aí então a chance de desenvolver úlcera é maior. Se o paciente tem estrongiloidíase, o corticoide faz com que se multiplique, então ficar atento. Temos que verificar a glicemia, PAl e se possível até a P intra-ocular.
Corticoides tópicos
Usamos para muitas coisas. Dermatose. Ação rápida. Pomada que sara tudo.
Obs:
Aqueles que tem F na molécula são os + potentes, então tem vários que tem F na molécula, dexametasona, fluticasona, mas também + efeito colateral: atrofia cutânea, púrpuras, estrias, etc. Facilita ações antifúngicas, não é à toa que quadriderm tem ação anti-fúngica, mas hoje em d precisa de prescrição médica, então está com menos problema hoje em d.
Usos terapêuticos
Tratamento de reposição para a insuficiência suprarrenal primária 
A hidrocortisona, que é idêntica ao cortisol natural, é administrada para corrigir a deficiência.
Tratamento de reposição para a insuficiência suprarrenal secundária ou terciária
Defeito na produção de CRH pelo hipotálamo ou na produção de ACTH pela hipófise.
Diagnóstico da síndrome de Cushing
Dexametasona suprime a liberação de cortisol em indivíduos normais, mas não naqueles com síndrome de Cushing. O tratamento crônico com doses altas de glicocorticoide é uma causa iatrogênica frequente da síndrome de Cushing.
Tratamento de reposição para a hiperplasia suprarrenal congênita
A HAC é um grupo de doenças resultante dum defeito enzimático na síntese de um ou + H esteróides. A HAC pode levar à virilização de mulheres devida à superprodução de androgênios suprarrenais. O tratamento da HAC exige a administração de corticosteróides suficientes para normalizar os níveis hormonais, suprimindo a liberação de CRH e ACTH. Isso diminui a produção de androgênios suprarrenais. A escolha do H de substituição depende do defeito enzimático específico.
Alívio dos sintomas inflamatórios
Os corticosteróides diminuem significativamente as manifestações da inflamação associadas com AR; condições inflamatórias da pele, vermelhidão, inchaço, calor e sensibilidade que podem estar presentes no local da inflamação; controle dos sintomas de asma persistente, bem como para tratar exacerbações asmáticas; doença intestinal inflamatória ativa. Em distúrbios não inflamatórios como a OA, pode ser usado corticosteróide intra-articular para combater o flare da doença. Nessas doenças, os corticosteróides não são curativos.
Tratamento de alergias
RA. Reações alérgicas por fármacos, soro e transfusões.
Nota
No tratamento da RA e da asma, a fluticasona e outros são aplicados topicamente no trato respiratório por inalação a partir dum dispensador de doses mensuradas. Isso minimiza os efeitos sistêmicos e permite ao paciente diminuir ou eliminar o uso de corticosteroides orais.
Aceleração da maturação pulmonar
A síndrome da angústia respiratória é um problema em RN prematuros. O cortisol fetal é um regulador da maturação pulmonar, regime de betametasona ou dexametasona administrado V IM à mãe, 48h antes de realizar o parto prematuro, pode acelerar a maturação pulmonar do feto.
Farmacocinética
Absorção
Bem absorvido VO. Também pode ser administrado IV, IM, Intra-articular, topicamente, por inalação ou aplicação intranasal. Todos os GC tópicos ou inalados são absorvidos em alguma extensão, têm potencial de causar supressão do eixo HHS.
Distribuição
+ de 90% se liga às P plasmáticas, a maior parte à globulina ligadora de corticosteróide ou à albumina.
Metabolismo
Enzimas oxidantes microssomais hepáticas.
Excreção
Os metabólitos são conjugados com ácido glicurônico ou sulfato e os produtos são excretados pelos rins.
Nota
A prednisona é preferida nas gestantes porque tem menos efeitos no feto. Ela é um pró-fármaco que não é convertido ao composto ativo, prednisolona, no fígado fetal. Toda a prednisolona formada na mãe é biotransformada à prednisona pelas enzimas da placenta.
Dosagem
Considerar atividade GC x a mineralocorticoide; duração de ação; tipo de preparação; h do d em que o fármaco é administrado. Quando são necessárias grandes doses do H por + de 2 semanas, ocorre supressão do eixo HHS. A administração em d alternados pode prevenir supressão do eixo HHS. Permitir que o eixo HHS se recupere e funcione nos d em que o H não é tomado.
Efeitos adversos
Tratamento de longa duração 
Em geral são dose-dependentes. Osteoporose é o + comum, devido GC suprimir a absorção intestinal de Ca²+, inibir a formação do osso e diminuir a síntese de H sexuais. Orientar a tomar suplementos de Ca e vitamina D, bisfosfonatosRetirada
A retirada súbita destes fármacos pode ser um grave problema se o paciente tem supressão do eixo HHS, com insuficiência suprarrenal aguda, que pode ser fatal. Reduzir lentamente de acordo com a tolerância individual. O paciente deve ser cuidadosamente monitorado.
Corticosteróides
Sistêmicos
Dose
São extremamente variáveis, mas em geral utiliza-se como b prednisona 0,5mg/kg/d que é a dose AI ou 1- 2mg/kg/d, que é a dose imunossupressora. É utilizada uma tabela de equivalência em que 5mg de prednisona ou prednisolona equivalem a 4 mg de triancinolona e ou metilprednisolona, 0,6 mg de betametasona, 0,75 mg de dexametasona.
Apresentações
Prednisona
Cp de 5 e 20mg.
Prednisolona
Cp de 5 e 20mg e solução oral de 5 mg de prednisolona em cada 5ml.
Obs
Administrar de preferência em dose única no período da manhã. Diminuir a ingesta de sal e alimentos gordurosos. Avaliar a curva de crescimento. Antiácidos e tratamento de úlceras concomitante. Verificar pré tratamento de TB pulmonar, estrongiloidíase, glicemia e triglicerídeos, PA e se possível, P intraocular.
Tópicos
São efetivos em ampla gama de dermatoses, tem ação rápida, são bem tolerados, pouco sensibilizantes e provocam poucos efeitos colaterais sistêmicos quando utilizados corretamente. São classificados pelo nível de P AI, sendo os fluorados os + potentes e também os que têm + efeitos colaterais, dentre eles, atrofia cutânea epidérmica e dérmica; telangiectasias; púrpuras e equimoses; estrías, erupções acneiformes e hipertricose; facilitam infecções fúngicas, bacterianas e virais. O uso prolongado e aplicações em grandes A, principalmente em crianças, pode ter absorção sistêmica, levando a supressão do eixo HHS, retardo no crescimento e manifestações cushingóides. O uso de corticosteróides tópicos em dermatoses crônicas, por t prolongado pode apresentar o fenômeno da “taquifilaxia” em que há uma diminuição da ação terapêutica com o passar do t. Os efeitos adversos locais têm início + rápido nas A de pele fina como: face, dobras cutâneas e regiões genitais. Nas D agudas e subagudas,preferir o uso de cremes e nas crônicas, pomadas ou unguentos.
Indicações do uso de corticosteróides sistêmicos em dermatologia:
Pênfigo vulgar; pênfigo foliáceo; penfigóide bolhoso; penfigóide cicatricial; herpes gestacional; epidermólise bolhosa adquirida; síndrome Stevens Johnson; necrólise epidérmica tóxica; eritema multiforme minor; LES; dermatomiosite; vasculites; pioderma gangrenoso; D de contato; DA; eritrodermia esfoliativa; urticária severa; sarcoidose; líquen plano.
TIREOIDE
Fisiologia da T
Absorção
Ingerimos no alimento, iodo, porém para que possamos absorver esse iodo ele precisa ser convertido em sua forma de iodeto. Esse iodo então precisa ser reduzido a iodeto, se ele não for reduzido em iodeto no intestino delgado a célula não consegue absorver. O iodeto vai ser absorvido e vai para o sangue circulante, esse processo é conhecido como a “captação do iodo”. Chegando no sangue, ele pode caminhar para 2 locais: 1º pode ser excretado pelos rins, eliminado via renal. 2º, menor parte caminha para as células foliculares da T.
Processo de captação do iodo e formação de T3 e T4
Entrada do iodeto na célula folicular
O iodeto vai estar fora da célula e na MB desta vamos encontrar o transportador de iodo que vai funcionar como um simporte, colocando 2 Na e 1 iodeto para dentro da célula. Porém esse R para colocar tanto o Na quanto o iodeto para dentro da célula necessita de E para que todo esse processo ocorra com sucesso, assim existe uma bomba de Na e K nessa mesma MB que fornece a E necessária para que o processo ocorra. Depois disso vai ocorrer o processo de oxidação, sendo que a tireoperoxidase vai oxidar o iodeto em iodo. Precisamos voltar com o iodo propriamente dito para que consigamos formar os H, o processo de oxidação. Depois disso vai acontecer o processo de organificação, esse é o processo que marca a ligação do iodo com tirosina, esta tirosina foi formada dentro da célula pela tireoglobulina. A célula folicular ao mesmo t em que ela faz captação e oxidação de iodeto em iodo, ela está produzindo tireoglobulina que é formada por tirosina. Tireoglobulina é produzida pela própria célula folicular e ela se liga ao iodo no processo de organificação e os 2 juntos saem para o colóide. Enquanto ocorre o processo de organificação, temos a formação de DIT ou MIT. Vai começar a formar esses complexos ou DIt ou MIT. Então começamos na M da célula folicular no processo de entrada do iodeto nessa célula. Dentro dessa célula aconteceu oxidação, formação de tireoglobulina. Saindo dessa célula e indo em direção ao folículo vai acontecer o processo de organificação, formamos MIT e DIT e isso tudo vai para o colóide. Essas moléculas de MIT e de DIT elas vão se reorganizar, sendo que elas passam a se unir entre elas. Se tivermos uma união duma MIT+DIT temos formação de T3 e se unirmos DIT+DIT temos formação de T4, sendo que temos uma formação maior de T4. A tireoperoxidase vai ser crucial para o processo de oxidação, ela vai participar do processo de organificação, então ela é crucial para esse processo de síntese e para formação de T3 e T4. No colóide temos armazenamento desses H, sendo que estes ficam armazenados de 2 a 3 meses em média.
Liberação de T3 e T4 para o sangue periférico
As células foliculares emitem pseudópodes, englobando uma parte de colóide contendo T3, T4, MIT e DIT. Essa englobação se deve a ligação do pseudópode à megalina para permitir a entrada dessa porção do colóide para dentro da célula. A megalina é uma enzima que vai fazer a entrada do complexo MIT-DIT-T3-T4 dentro da vesícula R formada pelo pseudópode, para que o lisossomo consiga fazer a degradação e liberação de T3 e T4. Nesse momento temos os lisossomos e as proteases que vão se unir com a bolsa formada pelos
pseudópodes, que vão degradar o que está nesse colóide liberando apenas a T3 e a T4. Essas T3 e T4 vão para a b da célula novamente, para se difundir com os capilares sanguíneos. As MIT e DIT que não formaram T3 e T4 vão ser reutilizadas, então temos a reciclagem da T e desse iodo, sendo que quem vai fazer esse processo da reutilização é uma enzima que é chamada de deiodinase. Existem 3 tipos de deiodinase. Vai atuar nesse processo de reciclagem do iodo e da T. Ela também vai acelerar esse processo de organificação. Quando a T3 e a T4 estão na circulação periférica, vamos ter maior quantidade de T4; a T4 é uma substância inativa, sendo que quem vai possuir a ação fisiológica é a T3, sendo que os tecidos periféricos que fazem essa conversão T4 - T3, com a ação duma enzima que por acaso é a deiodinase. Então a deiodinase possui 3 tipos e age nesses 3 momentos que são importantes: acelera o processo de organificação, participa do processo de reciclagem de MIT e DIT e por fim, converte nos tecidos periféricos, T4 em T3. Quando esses H vão para a circulação, eles vão acabar se ligando as P transportadoras, sendo que a principal P é a “globulina ligadora de T4”, a albumina também pode transportar, porém em menor proporção.
Eixo
Hipotálamo vai liberar TRH que vai agir na adeno-hipófise para que seja liberado TSH. O TSH vai agir na T, ao se ligar no R de TSH presentes na M da células foliculares. Esse TSH vai estimular todo esse processo: captação de + iodeto, acelera processo de organificação, produção maior de tireoglobulina, liberação de + H para o sangue periférico. A T4 faz feedback negativo para que possamos ter o controle do eixo
PS
Este R de TSH na M das células foliculares é um R ligado a P G, que vai ativar a adenilato ciclase, aumentando a quantidade de AMPc dentro da célula fazendo todas as funções ditas acima.
Avaliação laboratorial do perfil tireoidiano
Podemos solicitar dosagem de H: TSH, T4L, T3L, T3 e T4 totais, sendo que o + seguro é pedir para dosar a T4L, porque você dosa aquele que possui ação fisiológica, então quando a gente fala de T4L, a gente está falando do H que de fato vai ser convertido em T3 e vai ter ação fisiológica. Quando a gente fala da dosagem de T4 ou T3 totais, a gente dosa tanto o que está livre, quanto o que está ligado às P transportadoras. Essas P transportadoras podem ser produzidas em maior ou menor quantidade, tem uma série de F hormonais em situações fisiológicas que podem levar a alteração dessas P transportadoras. Então a dosagem desses H totais não é tão digna quanto a dosagem de T3L. Algumas vezes temos T4 total abaixo do valor de referência e T4L normal, sendo que a T4 total baixa não significa que o paciente esteja com hipotireoidismo, nesse caso temos que pensar nas P transportadoras de autoanticorpo que podemos solicitar. Quando se pensa em Graves ou Hashimoto, esses são os que + se usa na rotina clínica, esses para avaliação de função tireoidiana: antitireoglobulina, anti-TPO (anti-tireoperoxidase), TRAb (anticorpo-anti-receptor de TSH). Esses exames vão ser solicitados para diagnóstico e para acompanhamento do paciente durante o tratamento.
Doença de Graves
Resultado do auto-anticorpo
O principal auto-anticorpo é o TRAb, sendo que quando falamos do TRAb podemos encontrar nas referências o TRAb como TSI ou TRAb-bloqueador. Quando a gente fala de Graves, a gente está falando do TRAb ou do TSI, sendo que o TSI seria o subtipo de TRAb. Nos livros você pode encontrar so TRAb, ou como TSI ou como TRAb-bloqueador
TRAb
O que temos que ter em mente é que no paciente com Graves, esse auto-anticorpo vai estimular os R de TSH. Ele se liga nos R de TSH nas células foliculares estimulando esses R e todo o processo de formação e liberação do H. Podemos usar no nome TRAb e explicar que no caso de Graves estamos falando do TRAb que é estimulante - que estimula os R e se falarmos de TSI estamos falando exatamente da mesma coisa. Então de 90 a 100% dos casos de Graves vão ter TRAb acima do valor de referência, sendo que ele é o principal auto-anticorpo nesses casos.
Anti-TPO
Depois dele, temos também o anti-TPO sendo que este pode estar alterado, acima do valor de referência.
Anti-tireoglobulina
E nesse caso a anti-tireoglobulina não tem tanta importância.
Conclusão
Então estou suspeitandoque esse paciente possui Graves, o que eu peço de auto-anticorpo? TRAb que é o principal e o anti-TPO. Sempre quando falarmos dos auto-anticorpos, se eles estão presentes, eles automaticamente estão acima do valor de referência.
Resultado dos H
Então sempre que pensarmos num caso de hiper ou hipotireoidismo clínico, a gente tem alteração tanto de TSH como de T4L. Se for um caso subclínico apenas a T4L vai estar normal e o TSH vai estar alterado. No subclínico não temos alteração de T4 nem de T3 ainda. Então p. ex. numa doença de Graves, a T4L numa situação subclínica vai estar próxima do valor de referência máximo, porém ela ainda está dentro do valor de referência e como ela esta próxima do valor de referência máximo, já vamos ter uma leve alteração de TSH. No subclínico, o que está alterado é o TSH e a T4L ainda está dentro do valor de referência.
TSH
Paciente com Graves clínico vai apresentar TSH baixo.
T4L
Paciente com Graves clínico vai apresentar T4L aumentada. 
T3L
É importante dosar a T3L em paciente com Graves? Sim, pois existem alguns pacientes que quando desenvolvem Graves eles tem o aumento especificamente de T3. Então o outro quadro clínico seria a T3 aumentada, T4 livre normal e TSH baixo. Então quando pensar em Graves é importante TSH, T4L e T3L. Como que eu sei então se é clínico ou subclínico? No clínico eu tenho alteração de T4, T3 e TSH. Já no subclínico eu só tenho alteração de TSH. Quais são as possibilidades de Graves clínico? Eu posso ter TSH baixo, T4L alta ou eu posso ter TSH baixo e T3L alta. Por isso que é importante no caso de Graves, pedir tanto a T4L quanto a T3L. Diferente de Hashimoto que é o hipotireoidismo, a T3 já não vai ter tanta importância olharmos e falarmos. Para não esquecer é bom pensarmos que no quadro clínico temos sintomas e para termos sintomas tem que ter alteração dos exames.
Doença de Hashimoto
Resultado do auto-anticorpo
O principal auto-anticorpo é o anti-TPO.
Anti-TPO
Quando a gente pensa em Hashimoto, o principal anticorpo está positivo acima do valor de referência. 95 a 100% dos casos é o anti-TPO.
Anti-tireoglobulina
No caso do Hashimoto o anti-tireoglobulina vai ter importância também, sendo que ele pode estar aumentado na maior parte dos casos também.
TRAb
E o que vai ter menos importância será o TRAb. O TRAb no caso de Hashimoto vai bloquear, ele vai inibir o R de TSH. Então o TRAb pode estar presente acima do valor de referência no Hashimoto? Pode, em 10% dos pacientes e algumas referências falam que até 20%, ele é o de menor importância, se ele estiver presente nós estamos falando que esse auto-anticorpo se liga no R TSH e inibe a ação desse R. Então, se o TRAb pode estimular ou inibir, no exame vai estar escrito no laudo se ele está estimulando ou inibindo? Não, dosamos o TRAb, o auto-anticorpo que se liga ao R de TSH, mas não temos como especificar a ação dele. Aí temos que associar com a clínica e com as outras dosagens hormonais.
Resultado dos H
TSH
No Hashimoto o TSH vai estar alto.
T4L
Se encontra acima do valor de referência.
T3L
No caso de Hashimoto não é importante dosar T3, porque a T4L vai estar baixa. Eu posso estar, p. ex., numa fase de Hashimoto em que T4L está baixo, mas ainda está sendo convertida em T3L. Então existem momentos da doença de Hashimoto que T4L está baixa e T3 ainda está normal, porque ainda tem que ser convertida. Então não tem importância dosar T3 nesse caso, o importante é dosar T4, porque se acabou T4 eu não vou ter T3 e então geram todos os sintomas. Então para Hashimoto, TSH e T4L será o suficiente além da dosagem dos auto-anticorpos.
Subclínico do Hashimoto
A T4L está normal e o TSH alto. Por que o TSH em Hashimoto está alto e por que TSH em Graves está baixo no subclínico mesmo que as T4 e T3 estejam dentro do valor de referência? Temos que imaginar que o paciente, todos nós, temos um valor B de T4 e T3 na circulação sanguínea que normalmente fica no ½ do valor de referência então se hipoteticamente o valor de referência da T4L é de 1 a 10, gira em torno de 4 a 6, ele fica nessa quantidade mediana. Conforme a gente tem um paciente que evolui para o Hashimoto ou para o Graves, o que vai acontecer com essa T4L? Ou ela cai para o valor mínimo de referência, ela fica perto de 1 ou ela sobe e fica perto de 10, ela ainda está dentro do valor de referência, mas saiu do B, isso já leva à alteração de TSH.
Medicação
Agora temos que pensar em cada situação no hipotireoidismo e no hipertireoidismo.
Hipotireoidismo
Levotiroxina
Pessoa comum
O hipotireoidismo é tranquilo, fazemos reposição hormonal com T4 sintética que é a levotiroxina. Se formos olhar, vamos ver que tem diversas dosagens, [ ] do H, que vai se adaptar rapidamente, então o tratamento do hipotireoidismo restringe-se a isso. Reposição da T4 sintética, sendo que essa medicação vai ser administrada preferencialmente de manhã em jejum, porque na farmacocinética o alimento diminui a absorção, então a gente vai preferir administrar de manhã em jejum e em geral 1x/d é o suficiente. Temos que pensar que estamos administrando a T4 e esta vai se transformar em T3, que é quem vai realizar a função. Vamos tratar os sintomáticos, portanto os clínicos e talvez considerar os subclínicos.
Idoso 
Uma pessoa idosa vamos pensar em tratar. O idoso porque a falta desse H traz o cansaço, a fadiga, o desânimo. Então às vezes ele está subclínico, mas ele tem essa pequena alteração, então temos que considerar a possibilidade de tratar, tem algumas pessoas que aconselham a tratar o idoso porque dá uma melhorada na disposição do idoso que está com esse H levemente rebaixado. Então vale a pena pensarmos em tratar.
Gravidez
Na grávida que fizemos o diagnóstico de hipotireoidismo, também temos que tratar, porque o H tireoidiano é extremamente importante na formação do feto, desenvolvimento neuronal e depois intelectual, então precisamos fazer, por isso vamos administrar. Há um consenso que mulheres grávidas positivas para anti- TPO vai fazer sim a reposição e claro tratar o hipotireoidismo evidente e é importante lembrar que para a grávida, administramos o mesmo medicamento, sempre T4 e vamos ver de acordo com o resultado laboratorial quanto que vamos precisar administrar para que fique normal.
Crianças
Nas crianças também temos que tratar o clínico e o subclínico temos que considerar. 
Obs.
É importante pensar que não está indicado usar T4 naquelas fórmulas que usa para emagrecer, então quem tem obesidade não tem indicação de adicionar T4 nas fórmulas de emagrecimento que vemos por aí. Para sintomas sugestivos de hipotireoidismo precisa realizar as dosagens para ver se realmente é problema na T. Então para hipotireoidismo, vamos realizar monoterapia com esse H.
Acompanhamento do uso do medicamento
Geralmente você inicia com uma pequena dose e depois vai fazendo os ajustes. Esses ajustes são feitos através dos exames laboratoriais, para que consigamos ver a nossa meta, sendo que é o nível normal do H, assim que vamos ajustar. Então vamos administrar o medicamento, ele demora um pouco para obter a normalidade, sendo que depois de 1-1,5 mês que eu administrei a levotiroxina que eu demoro para ver mudanças no resultado do exame. Você dá o medicamento, espera + ou menos de 4 a 6 semanas e faz a dosagem do TSH e depois você pode medir em 6 meses, se este vier normal daí de 12 em 12 meses. Se eu precisar fazer ajuste de dose por algum motivo eu sempre espero 1 - 1,5 mês para dosar novamente no nível e assim ir fazendo o controle. Portanto, você administra o medicamento, ele demora um t para organizar os níveis e fazer o feedback. A 1ªx que você dosar o H vai ser + ou menos com 1-1,5 mês e para ver se você chegou no nível que você precisa, fazer a dosagem de T4L, as primeiras coisas que vão normalizar no exame é a T4L e TSH. Normalizou T4L nessas 4 a 6 semanas continua acompanhando o paciente. Depois de 1 mês de novo faz outra dosagem de TSH. O TSH demora + t para voltar aos níveis normais, pode ser que nesse momento ele já esteja no valor de referência ou próximo depende do quanto